腫瘤標(biāo)志物1課件

1、人體癌癥地圖在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞合 成、釋放、或者是宿主對(duì)腫瘤反應(yīng)產(chǎn)生的 一類生化物質(zhì)在血液、體液及組織中腫瘤標(biāo)志物的定量 或定性檢測(cè)可以作為腫瘤篩查（僅AFP與 PSA用于高危人群）、鑒別診斷、治療后 病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷的標(biāo)志與依據(jù)腫瘤標(biāo)志物 【tumor markers TM】腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用的一般準(zhǔn)則是大分子物質(zhì)(多為糖蛋白或脂蛋白成分),其在外周血 和/或其他體液中的表達(dá)和濃度變化與惡 性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切在腫瘤細(xì)胞表面或腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成，或通過其它細(xì)胞誘 導(dǎo)而成用于診斷的“理想標(biāo)志物”應(yīng)具備：僅在細(xì)胞 惡變后才產(chǎn)生、分泌到血中，濃度可達(dá)被檢測(cè) 到；一經(jīng)檢測(cè)即可知腫瘤發(fā)

2、生的部位目前臨床應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物現(xiàn)狀理想形式特異性100%真陰性100%假陽(yáng)性 0%健康人臨界值敏感性100%真陽(yáng)性100%假陰性 0%腫瘤患者實(shí)際狀況假陰性假陽(yáng)性臨界值敏感性100%特異性- 60%健康人腫瘤患者特異性100%敏感性- 50%敏感性上升特異性上升腫瘤標(biāo)志物參數(shù)在健康人和腫瘤患者兩組人群間的區(qū)別實(shí)際狀態(tài)：假陰性和假陽(yáng)性在選擇臨界值中的作用：特異性越高，敏感性越低，反之亦然腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) TM的診斷數(shù)值取決于其敏感性和特異性 TM的特異性是：在健康人或良性疾病患者 所檢測(cè)到的真陰性結(jié)果發(fā)生率，即假陽(yáng)性 結(jié)果百分率越低，特異性越好 TM的敏感率是腫瘤患者檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果的百分率4

3、TM的臨界值設(shè)定原則臨界值是指某一TM在正常人或良性疾病患者中 的假定上限值臨界值無(wú)固定數(shù)值，可隨試驗(yàn)的目的而改變；鑒 定盡可能多的腫瘤患者，降低臨界值以增加其敏 感性（假陽(yáng)性，特異性）最大可能地指示出腫瘤發(fā)生，臨界值可設(shè)定得高 些，以增加其特異性（假陰性，敏感性）TM的診斷價(jià)值很大程度上取決于臨界值的選擇； 在相對(duì)于健康人和良性疾病患者特異性為95%的 臨界值水平上比較其數(shù)據(jù)，可提高此TM的敏感性特異性、敏感性及陰性和陽(yáng)性預(yù)期值定義特異性=真陰性結(jié)果數(shù)真陰性結(jié)果數(shù)+假陽(yáng)性結(jié)果數(shù)敏感性=真陰性結(jié)果數(shù)真陽(yáng)性結(jié)果數(shù)+假陰性結(jié)果數(shù)陽(yáng)性預(yù)期值=真陽(yáng)性結(jié)果數(shù)真陽(yáng)性結(jié)果數(shù)+假陽(yáng)性結(jié)果數(shù)陰性預(yù)期值=真陰性結(jié)

4、果數(shù)真陰性結(jié)果數(shù)+假陰性結(jié)果數(shù)腫瘤胚胎性抗原 甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）異位激素 絨毛膜促性腺激素（HCG）、促腎上腺皮質(zhì)激素 （ACTH）、降鈣素酶和同工酶 乳酸脫氫酶（LDH） 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE） 前列腺酸性磷酸酶（PAP）血漿蛋白 2巨球蛋白（PsM）細(xì)胞代謝產(chǎn)物 脂質(zhì)相關(guān)涎酸腫瘤抗原 CAl99、CAl25癌基因和抑癌基因蛋白產(chǎn)物 cmyc、ras、p53、Rb微量元素 砷、銅、鐵、硒、鋅腫瘤標(biāo)志物分類生化特性： 糖蛋白，4560%糖，電泳遷移率，6個(gè) 抗原決定基分子量： 180,000發(fā)生部位： 胚胎及胎兒腸黏膜參考值范圍：3ng/ml臨床應(yīng)用： 監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌

5、、胃癌、乳腺癌和支氣管 癌病程及療效影響因素： 5%吸煙者檢測(cè)值可至2.55ng/ml， 1%至1020ng/ml；肝炎疾病可使CEA 水平短暫升高癌胚抗原 【CEA】99mTc(鍀）標(biāo)記抗癌胚抗原單抗C50片段Fab生化特性： 糖蛋白，4%糖，電泳-1-遷移率分子量： 70，000發(fā)生部位： 卵黃囊、胚胎肝參考值范圍：15ng/ml臨床應(yīng)用： 發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝細(xì)胞癌,監(jiān)測(cè)治療效果;用 于診斷生殖細(xì)胞腫瘤影響因素： 肝炎疾病可使AFP水平短暫升高;AFP可通過胎盤,妊娠3236周可達(dá)高峰；羊水中AFP濃度與胎兒身長(zhǎng)與孕周呈負(fù)相關(guān)（其95%參考上限5500200ng/ml，2441孕周），于正常提示

6、胎兒畸形、死胎、無(wú)腦兒和開放性神經(jīng)缺損等甲胎蛋白【AFP】肝癌細(xì)胞AFP+HCC患者外周血AFP mRNA RT-PCR （反轉(zhuǎn)錄）產(chǎn)物電泳圖譜生化特性： 糖蛋白，由兩個(gè)單克隆抗體： 1.115D8抗乳脂膜及2.DF3抗乳腺癌 細(xì)胞系所證實(shí)分子量： 115D8： 400，000；DF 3290，000發(fā)生部位： 乳腺癌細(xì)胞和某些上皮細(xì)胞參考值范圍：28U/ml臨床應(yīng)用： 監(jiān)測(cè)乳腺癌療效影響因素： 與CEA聯(lián)合檢測(cè)癌抗原15-3 【CA15-3】糖與多肽連接的兩種方式 ？是1984年由Kufer和Hilkens發(fā)現(xiàn)，是由鼠抗人乳腺癌肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移株的膜的單克隆抗體DF3制備的生化特性： 糖脂,Lew

7、is()血型決定基半抗原分子量： 抗原:36,000;粘蛋白:106D發(fā)生部位： 各種腫瘤,在胎兒胃腸道上皮細(xì)胞,許多 粘膜細(xì)胞參考值范圍：37U/ml臨床應(yīng)用： 監(jiān)測(cè)胰腺癌療效影響因素： 結(jié)直腸TM的第二選擇糖類抗原19-9 【CA19-9】是1981年由Koprowski從大腸腺癌細(xì)胞系和免疫鼠雜交瘤產(chǎn)物分離而成生化特性： 烯醇化酶二聚體分子量： 87,000發(fā)生部位： 神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,紅細(xì)胞,血小板參考值范圍：12.5ng/ml 臨床應(yīng)用： 神經(jīng)元特異性烯醇化酶是小細(xì)胞肺癌(SCLC)和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物，可用于鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)和復(fù)發(fā)預(yù)報(bào)。用神經(jīng)元特異

8、性烯醇化酶監(jiān)測(cè)小細(xì)胞肺癌的復(fù)發(fā)，比臨床確定復(fù)發(fā)要早412周。神經(jīng)元特異性烯醇化酶還可用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎母細(xì)胞瘤的鑒別診斷，前者神經(jīng)元特異性烯醇化酶異常增高而后者增高不明顯。增高：見于小細(xì)胞肺癌（最敏感最特異的腫瘤標(biāo)志物之一） 、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤（如嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞瘤、黑色素瘤）等影響因素： 不要將血放置太久，否則將出現(xiàn)假高值；一 小時(shí)內(nèi)離心；檢測(cè)SCLC時(shí)，與CEA聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)特異性烯醇化酶 【 NSE】生化特性： 糖蛋白激素，由兩個(gè)非共價(jià)結(jié)合的亞單 位組成，a ，分子量： a：14,000；：24,000發(fā)生部位： 胎盤合體滋養(yǎng)層,滋養(yǎng)層組織中的胚細(xì)胞 腫瘤,合體滋養(yǎng)層

9、巨細(xì)胞(精原細(xì)胞來(lái)源 許多中空器官的上皮細(xì)胞成分)參考值范圍：男性:05mU/ml 臨床應(yīng)用： 非精原細(xì)胞瘤胚芽細(xì)胞瘤(4886%),睪 丸或胎盤絨毛膜腫瘤(100%),胞蟲囊狀 痣(97%),精原細(xì)胞瘤(合并腫瘤)(714%)人絨毛膜促性腺激素【HCG】RNA的甲醛變性膠電泳結(jié)果，可見清晰的18S、28S兩條帶及其距加樣孔的距離 PCR擴(kuò)增后進(jìn)行PAGE電泳及放射自顯影結(jié)果箭頭所示條帶T26只在絨癌中顯示，在正常絨毛中不顯示 生化特性： 增生性抗原,多肽，由B1、B2和C三個(gè)亞基組成，其 活性主要在B1分子量： 17,00043,000發(fā)生部位： 卵黃囊,胚胎肝參考值范圍：80U/L臨床應(yīng)用

10、： 膀胱癌？正常人陽(yáng)性率4.7%。但有相當(dāng)一部分非惡性腫瘤患者血清中有TPA存在，其陽(yáng)性率約為14%35%，以下呼吸道、肝及尿路感染者多見，故TPA亦非腫瘤所特有的標(biāo)志。但在惡性腫瘤者中，TPA的增高往往是持續(xù)性的，因此，若進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，常常有利于惡性腫瘤與非惡性病變的鑒別 影響因素： 測(cè)定值80:膀胱、支氣管、卵巢、胃癌，可能為肝，腎，肺等疾病；特異性低組織多肽抗原【TPA】生化特性： 多肽（32個(gè)氨基酸）分子量： 3,500發(fā)生部位： C細(xì)胞，胸腺也有分泌降鈣素的機(jī)能 參考值范圍： 100pg/ml臨床應(yīng)用： 甲狀腺髓樣癌：此種癌起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞），可產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，其

11、中以降鈣素為主?；颊哐褰碘}素水平高于正常數(shù)十到數(shù)百倍。如經(jīng)手術(shù)治療，則降鈣素水平恢復(fù)正常影響因素： 適用于危險(xiǎn)人群篩查和輔助診斷；肺小細(xì)胞癌可產(chǎn)生多種激素，其中包括降鈣素 降鈣素生化特性： 糖蛋白,即由兩個(gè)單克隆抗體所識(shí)別的 TAG72:1:CC49,2:B72-3分子量： 400,000發(fā)生部位： 上皮細(xì)胞參考值范圍： 3U/ml臨床應(yīng)用： 胃癌,卵巢粘液癌影響因素: 與CEA聯(lián)合檢測(cè)胃癌,卵巢癌的 第二選擇標(biāo)志物癌抗原72-4 【 CA72-4】1989年由Gero首先測(cè)定生化特性： 與IgG分子的重鏈和輕鏈的C片段同型,與 HLA共同片段的部分相同分子量： 11,800發(fā)生部位： 淋巴

12、細(xì)胞,巨嗜細(xì)胞和一些上皮細(xì)胞表面參考值范圍：1.22.5mg/l臨床應(yīng)用： 多發(fā)性骨髓瘤,非何杰金氏淋巴瘤（NHL）影響因素： 在腎臟疾病診斷中也有重要意義 -2-微球蛋白 【 -2-m】生化特性： 細(xì)胞角蛋白片段19分子量： 30,000發(fā)生部位： 存在于許多組織中，特別是肺中參考值范圍： 3.3ng/ml臨床應(yīng)用： 非小細(xì)胞肺癌影響因素： 被唾液污染后可導(dǎo)致假性高值細(xì)胞角蛋白組分19 【 CYFRA21-1】細(xì)胞角蛋白陽(yáng)性細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移糖類抗原50 【CA50】生化特性：糖類抗原CA50是一種以唾液酸酯和唾液酸糖蛋白為主 的腫瘤標(biāo)志物參考范圍： 23U/ml臨床意義：糖類抗原CA50是一種

13、非特異性的廣譜腫瘤標(biāo)志物，與癌抗原19-9有一定的交叉抗原性，主要用于胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌的輔助診斷，其中胰腺癌病人增高最明顯。增高：見于胰腺癌（陽(yáng)性率可達(dá)87）、結(jié)腸直腸癌、胃癌、肺癌。肝癌。卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤；潰瘍性結(jié)腸炎、肝硬化、黑色素瘤、淋巴瘤、自身免疫性疾病等也增高CA549也是乳腺癌的標(biāo)志物，它是一種酸性 糖蛋白大部分健康女性11 UmL異常升高者比例并不高，可見于50%乳腺 癌、卵巢癌、40%前列腺癌、33%肺癌患 者。由此，作為乳腺癌的早期診斷，CA則 還較欠缺，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用其它TM糖類抗原594【CA549】血清堿性磷酸酶【ALP 或AKP 】是一組底物特異性較低，在

14、堿性環(huán)境中能水解很多磷酸單酯化合物的酶AFP在器官組織的含量：肝腎胎盤小腸骨磷酸對(duì)硝基酚（底物）2-氨基-2-甲基-1-丙酮（受體）+ALP對(duì)硝基酚+堿性溶液405nm變黃色，連續(xù)監(jiān)測(cè)法參考值：女性：112歲500U/L；15歲，40150U/L 男性：112歲500U/L；1215歲，750U/L 15歲，40150U/LAFP活力測(cè)定常作為肝膽疾病和骨骼疾病的臨床輔助診斷指標(biāo)。升高：骨Paget病、膽道梗阻、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移、佝僂病、骨軟化、成骨細(xì)胞瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)及骨折愈合期降低：少見，呆小癥、磷酸酶過少癥、維生素C缺乏癥。甲功低下、惡性貧血臨床意義阻塞性黃疸、肝硬化、肝壞死，

15、堿性磷酸酶明顯升高（肝細(xì)胞性黃疸則升高不明顯） 原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌時(shí)堿性磷酸酶亦明顯升高，與癌組織中或癌腫周圍肝細(xì)胞合成堿性磷酸酶增加有關(guān)其他腫瘤如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、骨細(xì)胞瘤、骨肉瘤等，堿性磷酸酶增高時(shí)，提示可能有肝臟轉(zhuǎn)移 變形性骨炎、成骨細(xì)胞癌、佝僂病、骨軟化、甲狀腺及甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎小管性酸中毒、遺傳性磷酸酶過多癥 很多藥物可使堿性磷酸酶增高，如巴比妥類、抗生素（紅霉素、慶大霉素、氯霉素、卡那霉素、氨芐青霉素等 常見于重癥慢性腎炎、乳糜瀉、貧血、惡病質(zhì)、兒童甲狀腺功能不全或減退、維生素C缺乏癥壞血?。?。營(yíng)養(yǎng)不良、呆小癥、遺傳性低磷酸酶血癥。 增 高減 低血清堿性磷酸酶【ALP 或AKP 】酸性磷酸酶測(cè)定【ACP】磷酸麝香草酚酞（YMP）ACP麝香草酚酞 + 無(wú)機(jī)磷堿液終止反應(yīng)麝香草酚酞 呈藍(lán)色595nm-磷酸萘胺