仿制藥研發(fā)流程課件

1、仿制藥研發(fā)流程劉偉偉Contents產(chǎn)品信息調(diào)研-開題1前期準(zhǔn)備-物料采購等2工藝研究及精制3質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究4申報資料撰寫與整理5Venturepharm PDS一、產(chǎn)品信息調(diào)研-開題產(chǎn)品理化性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首訪標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）、藥品穩(wěn)定性情況；產(chǎn)品說明書、國內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格；原研處方組成及工藝研究資料；專利情況；生產(chǎn)注冊情況（產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報廠家數(shù)情況）；對照制劑來源等。 開題（1至2周完成）-見開題報告模板思考自制樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)研究的項目-心中有數(shù)Venturepharm PDS二、前期準(zhǔn)備-物料采購等1、原料采購2、對照制劑采購3、輔料采購4、色譜柱及

2、對照品采購5、包材的采購（可放置中試之前）原輔料入廠檢驗已知雜質(zhì)研究？Venturepharm PDS三、工藝研究與精制工藝研究階段（原料） （1）起始物料、中間體質(zhì)控方法建立 （2）終產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)方法初步建立（利用合成提供的起始物料、中間體、終產(chǎn)品以及已知雜質(zhì)，初步建立）工藝精制階段（原料） 精制樣品檢查（重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)，此時可積累雜質(zhì)變化趨勢），待有關(guān)物質(zhì)檢查合格后，關(guān)注其他檢查項。樣品全檢合格基本確定工藝路線。Venturepharm PDS四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究第四部分第三部分第二部分第一部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定質(zhì)量對比研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證質(zhì)量研究項目的選擇及方法的初步確定化學(xué)藥物質(zhì)

3、量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則Venturepharm PDS四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究性狀： （1）外觀、色澤、嗅味、結(jié)晶性、引濕性 （2）溶解度 （3）熔點(diǎn) （4）旋光度或比旋度 （5）相對密度及其他鑒別： （1）化學(xué)鑒別 （2）光譜法：UV或IR （3）色譜法：存在光學(xué)異構(gòu)體的情況Venturepharm PDS四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究有關(guān)物質(zhì)：純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜控制 仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路： 1、雜質(zhì)譜的分析 2、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的分析 3、雜質(zhì)對比研究 4、雜質(zhì)限度的確定 5、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則

4、Venturepharm PDS1、雜質(zhì)譜的分析：依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物通過強(qiáng)制降解試驗，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時的強(qiáng)制降解試驗Venturepharm PDS2、被仿品雜質(zhì)的分析：通過被仿制藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析部分品種的國家標(biāo)準(zhǔn)中有已知雜質(zhì)檢查收入EP、BP、USP的品種，通過其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的已知雜質(zhì)信息通過被仿制藥品實(shí)際測定結(jié)果進(jìn)行分析采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（如LC/MS等），對被仿制藥品進(jìn)行實(shí)際測定，對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析應(yīng)關(guān)

5、注被仿制藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)的原發(fā)廠產(chǎn)品Venturepharm PDS3、雜質(zhì)對比研究：對比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品 鑒定新雜質(zhì)的結(jié)構(gòu) 采用合成成分分離技術(shù)獲得雜質(zhì)，通過各種測試手段對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜合分析，以確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu) 分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，雜質(zhì)含量不能降至鑒定限度以下，應(yīng)按照前述雜質(zhì)研究決策熟，進(jìn)行后續(xù)研究雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，且已知雜質(zhì)含量超過被仿品 改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平 Venturepharm PDS4、雜質(zhì)限度規(guī)定：確定依據(jù)指導(dǎo)原則要求（原料藥雜質(zhì)限

6、度要求：報告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度）被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）被仿品實(shí)測結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）試制樣品研究結(jié)構(gòu)（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）相關(guān)文獻(xiàn)資料Venturepharm PDS4、雜質(zhì)限度規(guī)定：未知雜質(zhì)限度：不能超過指導(dǎo)原則的規(guī)定總雜質(zhì)的限度指導(dǎo)原則對總雜質(zhì)限度未提出明確的要求，主要是考慮到每個藥品的實(shí)際情況不同，難以給出固定的限度要求 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂總雜質(zhì)限度時，一般可根據(jù)各批樣品中總雜質(zhì)的實(shí)測值及長期留樣試驗結(jié)果綜合考慮確定前提條件：各已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合限度要求Venturepharm PDS二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路5、雜質(zhì)研究與制備工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系：雜

7、質(zhì)研究與制備工藝 制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 雜質(zhì)研究結(jié)果驗證制備工藝的可行性雜質(zhì)研究結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息雜質(zhì)檢查方法的驗證需要制備工藝中相關(guān)信息的支持雜質(zhì)研究與穩(wěn)定性雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）時穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容，是貯藏條件選擇的重要依據(jù)雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定Venturepharm PDS四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究含量測定 容量法 液相法Venturepharm PDS四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究（化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、附錄 C 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則）（1）影響因素（放大三批中的一批樣品） 條件：高溫40、高溫60、光

8、照、高濕75%、高濕92.5% 時間：0天、5天、10天（2）加速試驗（放大三批樣品） 條件：402、RH755 時間：1個月、2個月、3個月、6個月（3）長期試驗（放大三批樣品） 條件：252、RH6010 時間：3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月一般情況Venturepharm PDS四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究考察項目Venturepharm PDS五、申報資料撰寫與整理總體要求：（1）全面真實(shí)地反映藥品研發(fā)的整個過程不夸大、不縮?。?）通過資料的撰寫展示研究的思路、過程和結(jié)果，證明藥品的安全有效、質(zhì)量可控。-清晰系統(tǒng)的研究思路，全面深入的研究工作，足夠支持撰寫的研究結(jié)果（3）條理清晰，邏輯