中藥制劑工藝研究課件

1、中藥制劑工藝研究實(shí)例1復(fù)方銀黃顆粒劑一、處方金銀花 2550g黃芩 1660g大青葉 1660g射干 1660g青蒿 840g糊精 200g80%乙醇400ml共制顆粒1000g二、制備工藝研究（一）、劑型選擇由于本品屬辛涼解表、清熱解毒方藥，主用于感冒、氣管炎等引起的發(fā)熱、鼻塞、流涕、咽紅、苔黃、脈浮數(shù)等癥。故需選擇速效類制劑。根據(jù)目前工廠設(shè)備條件，首先選擇了口服液，但制品味苦，氣臭難以掩蓋，且穩(wěn)定性差；改作沖劑，操作簡(jiǎn)便，但制品體積大（每服15g）、吸潮性強(qiáng)；又改作顆粒劑，因本方經(jīng)提取后服用吸收快，制品體積小，穩(wěn)定，服用方便，通過研究所選工藝也可行。所以，最后決定選擇顆粒劑。（二）、工藝篩

2、選1、工藝路線的確定 工藝路線選擇依據(jù)（1）劑型：本品擬作顆粒劑，顆粒劑的基本工藝路線為： 提取 分離、除雜 濃縮 噴霧干燥或減壓干燥藥材 提取液 濃縮液 加輔料制粒干燥 或加賦料一步制粒 檢驗(yàn) 分包裝浸膏粉 顆粒 成品（2）、處方藥物的性質(zhì)黃芩：藥材含的黃芩苷、漢黃芩苷是其主要有效成分，該類成分：第一，在冷水或一般熱水中易被藥材中所含分解酶分解，一般需沸水投料殺菌滅活；第二，溶于熱水，不溶于溫水和冷水中，若與其它藥混煎后，濾過時(shí)易進(jìn)入濾餅被作為雜質(zhì)除去（預(yù)試時(shí)用薄層色譜法檢查離心的沉淀和板框過濾后的濾餅，二者皆含較多的黃芩苷），損失很大。為此，黃芩單獨(dú)提取黃芩苷粗品，母液再濃縮收膏。大青葉：

3、含菘藍(lán)苷、靛藍(lán)、葡萄糖蕓薹素、腺苷等，文獻(xiàn)資料報(bào)道大青葉煎劑具有廣譜抗菌作用，以及抗炎、解熱作用。射干：含野鳶尾黃素、次野鳶尾黃素、野鳶尾苷等，屬于異黃酮及其苷類，為有效成分，它們?cè)谒杏幸欢ǖ娜芙舛取？梢姺街懈魉幱行С煞只旧夏苋芙庥谒什扇∪焦布宓姆椒ㄌ崛?。?）生產(chǎn)條件本品為固體制劑，無澄清度要求，藥液僅需除去固體顆粒或很大的分子，故宜用機(jī)械分離除雜。根據(jù)工廠生產(chǎn)設(shè)備條件，藥液可用三效濃縮罐濃縮，噴霧干燥得浸膏粉，濕顆粒用沸騰床干燥。綜上所述，本品的制備工藝路線可確定為：2、工藝條件的篩選 （1）提油：從預(yù)試可知金銀花、青蒿所含揮發(fā)油均為輕油，可共同蒸餾提取。加水量考查：稱取金銀花7

4、50g、青蒿250g，共五份，加不同量水浸泡3h，提取揮發(fā)油10h，測(cè)其收油率，結(jié)果見表1-1?？梢?，加水量在20倍以上時(shí)，提油率較高。 表1-1 提取揮發(fā)油加水量考查加水量（倍）收油量（ml/kg生藥）120.72160.78200.84240.85280.86提油時(shí)間：蒸餾時(shí)間對(duì)收油率影響很大，應(yīng)予篩選。取金銀花750g、青蒿250g共1000g，加水20000ml浸泡2-3h，使充分浸透后開始蒸餾，收集揮發(fā)油，并在規(guī)定時(shí)間量取，實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，取收油量的平均值。結(jié)果見表1-2。表1-2 金銀花、青蒿中揮發(fā)油提取時(shí)間與收油率關(guān)系樣品批號(hào) 不同時(shí)間提油量累計(jì)值（ml）30min1h2h4h6h

5、9h12h 1 2 30.110.120.100.270.280.280.40.420.40.720.700.730.890.850.880.90.850.880.90.850.91平均收率（ml/kg生藥）占總量的百分率0.1415.90.2831.70.4146.60.7281.80.8798.80.8898.90.89100揮發(fā)油的-CD包結(jié)：揮發(fā)油在儲(chǔ)存過程中易揮發(fā)而影響制劑的質(zhì)量，當(dāng)用-CD包結(jié)后，可減少儲(chǔ)存過程中的氧化、變質(zhì)及揮發(fā)損失，故采用飽和水溶液法，以-CD ：油配比、攪拌時(shí)間、溫度為因素，各取三個(gè)水平，以揮發(fā)油包結(jié)率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行L9(34)正交實(shí)驗(yàn)，篩選最佳包結(jié)條件。方

6、法：稱取-CD4g溶于100ml蒸餾水中，于相應(yīng)溫度（30、40 、50 ），在轉(zhuǎn)速300r/min攪拌下緩緩滴入金銀花、青蒿揮發(fā)油（0.5、0.7、1.0g），并繼續(xù)攪拌至規(guī)定時(shí)間（0.5、1.0、1.5h）；冰箱冷藏4h，濾過，用水、乙醚洗滌包結(jié)物沉淀，抽干，40 干燥，稱重，計(jì)算包結(jié)率。揮發(fā)油包結(jié)因素水平及正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1-3、表1-4（略）、表1-5（略）。由直觀分析可知，影響揮發(fā)油包結(jié)因素大小依次為ACB。方差分析表明因素A對(duì)揮發(fā)油的包結(jié)有顯著性影響。由此可得最佳工藝條件為：A2B3C2，即油： -CD配比為1：6，恒溫40攪拌包結(jié)。據(jù)此條件驗(yàn)證3批，平均包結(jié)率為71.92%，說明

7、工藝基本穩(wěn)定。（2）提取黃芩苷：取12倍量水煮沸后投入黃芩，煎1h，煎畢立即傾出藥液，并趁熱過濾，藥渣在加8倍量水煎一次，合并兩次濾液用鹽酸酸化至pH1-2，并于80保溫，離心，取沉淀物，于60烘干，即得黃芩苷粗品。母液另器保存。重復(fù)三次，黃芩苷粗品收率不低于12%。（3）煎煮：大青葉、射干共煎。吸水率：二物混合加10倍量水浸泡，每隔半小時(shí)觀察一次浸透心情況，直至藥材全部浸透，射干心變軟，共浸。濾出全部未被吸收的水液，求得二物的吸水率為280%。煎煮條件篩選：加水量（A）、浸泡時(shí)間（B）、煎煮時(shí)間（C）、煎煮次數(shù)（D）是影響煮提效果的主要因素。按4個(gè)因素，每因素3水平，用L9(34)正交表進(jìn)行

8、正交實(shí)驗(yàn)，表頭設(shè)計(jì)見表1-6。表1-6 煎煮工藝條件正交實(shí)驗(yàn)表頭水平 因 素 A 加水量 （倍） B浸泡時(shí)間 (h) C煎煮時(shí)間 (h) D煎煮次數(shù) (次) 1 2 3 8 10 12 0.5 1.0 1.5 0.5 1.0 1.5 1 2 3試驗(yàn)方法樣品制備：按處方比例稱取大青葉、射干各50g，按正交實(shí)驗(yàn)號(hào)進(jìn)行水提（第一次加水時(shí)，按藥材吸水率280%，補(bǔ)加水140ml），藥液過濾，濃縮并定容至100ml（0.5g生藥/ml）。固形物測(cè)定：精密量取樣品液25ml，按中國藥典2000版一部附錄A浸出物測(cè)定方法測(cè)定。80%乙醇浸出物測(cè)定：精密吸取樣品液50ml，水浴蒸干，殘?jiān)?0%乙醇50ml超

9、聲提取，濾過，同上法操作。煎煮效果以固形物收率及80%乙醇浸出物為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。試驗(yàn)結(jié)果見表1-7、表1-8（略）。從表中可見：各因素對(duì)固體物收率均有極顯著影響（P0.01-0.05），其影響大小順序?yàn)镈ABC。收率最佳為A3B3C3D3組合，其次為A3B1C3D2組合，將此二方案作重復(fù)試驗(yàn)（三次），并用薄層掃描法測(cè)定其各藥液中綠原酸與黃芩苷含量，結(jié)果后者僅次于前者收率，但無顯著性差異。第二方案(A3B1C3D2)雖收率減少約2%，但浸泡時(shí)間減少1h，煎煮次數(shù)也減少一次，從省時(shí)節(jié)能、降低成本角度看，此應(yīng)為最佳方案。即每次加水12倍量，浸泡1h，煎煮1.5h，煎煮2次。（5）、濃縮與干

10、燥本工藝采用噴霧干燥制備浸膏粉，再進(jìn)行制粒。浸膏粉的含水量對(duì)制粒影響很大，必須控制在2.5%以內(nèi)。而膏粉的含水量與噴霧時(shí)藥液的相對(duì)密度、進(jìn)液速度、噴嘴離心盤的轉(zhuǎn)速、進(jìn)風(fēng)溫度四個(gè)因素有較大關(guān)系。針對(duì)這四個(gè)因素，給每個(gè)因素設(shè)計(jì)3個(gè)水平，見表1-9。試驗(yàn)結(jié)果以浸膏粉的含水量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，按L9(34)正交表進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)。其結(jié)果見表1-10、1-11（略）。 表1-9 噴霧干燥因素水平表 水平 因 素 A進(jìn)液速度(ml/min) B盤的轉(zhuǎn)速(r/min) C進(jìn)風(fēng)溫度() D藥液的相對(duì)密度 1 2 3600080001000060001000014000 100 110 120 1.05 1.10 1.1

11、5（6）、制粒成型噴干膏粉制成顆粒需潤(rùn)濕劑，用乙醇適量即可成型。但制粒時(shí)粘性大，難過篩，且干燥時(shí)極結(jié)塊、花斑，顆粒硬度大，試驗(yàn)證明加適量糊精可克服這些缺點(diǎn)。濕顆粒用沸騰床干燥。顆粒合格率與乙醇用量（加糊精后用80%乙醇即可）、糊精用量、混合時(shí)間、沸騰干燥的溫度有直接關(guān)系，就此采用四因素三水平作正交實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表1-12、表1-13（略）。表1-12 制粒條件篩選因素水平表水平 因 素 A乙醇用量（萬 ml） B糊精用量 (kg) C混合時(shí)間 (min) D干燥溫度 () 1 2 3 3 4 5 1 1.2 1.8 8 10 13 70 80 90從表1-13（略）可直接觀察到收率最高。用此方案

12、進(jìn)行中試，三批樣品的顆粒合格率均在90%以上，且易于操作。（7）、包裝容器的選擇用工廠生產(chǎn)的臨床試驗(yàn)用藥四批（930308、930325、930405、930416），每批分別采用鋁塑薄膜和一般塑料袋兩種包裝，置于室溫（氣溫-2-35，相對(duì)濕度50-85%）進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果見表1-14、1-15（略）。從表中數(shù)據(jù)可以看出，鋁塑薄膜包裝 較為合適，因而被選用。三、制備方法將以上五味中的金銀花、青蒿加水20倍量蒸餾4h，收集揮發(fā)油約0.6-0.7ml/kg，每1ml油用6g -CD ，40恒溫?cái)嚢璋Y(jié)1.5h，冷藏過夜，抽濾，40以下干燥，研細(xì)備用。黃芩用12倍量水煎煮1h，再加8倍量水煎30min，煎液趁熱濾過,用HCl調(diào)pH1-2，80保溫30min，濾取沉淀物，60烘干，研細(xì)。大青葉、射干加水8倍量浸泡后煎煮3次，每次0.5h，三次煎液合并。煎液加金銀