替加環(huán)素的藥學(xué)特點(diǎn)課件

1、1替 加 環(huán) 素 的 藥 學(xué) 特 點(diǎn). 1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1935年錢恩和弗羅里對(duì)之進(jìn)行分離、提純和強(qiáng)化，1941年青霉素藥物上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入 抗生素時(shí)代.抗生素上市以來(lái)的耐藥：1920- 60 G + 葡萄球菌耐藥1960- 70 G- 銅綠假單胞菌耐藥1970末-今天 G+ G- MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA） 耐萬(wàn)古霉素腸球菌（金葡菌） PRSP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs AMPC 金屬酶 耐碳青酶烯類部分G-桿菌 其他 MDR-TB 多重耐藥G- 桿菌 -在全球范圍內(nèi)，耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因.信號(hào)和警示多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗

2、生素時(shí)代”！2011年WHO世界衛(wèi)生日主題： 抗菌素耐藥性：今天不采取行動(dòng)，明天就無(wú)藥可用我們將經(jīng)歷一段“脆弱期”，面臨著開(kāi)創(chuàng)征服細(xì)菌感染的“第二個(gè)新時(shí)代”.替加環(huán)素如何幫助應(yīng)對(duì)當(dāng)前耐藥挑戰(zhàn)，成為經(jīng)驗(yàn)性治療嚴(yán)重耐藥感染的新選擇？.6泰閣的化學(xué)結(jié)構(gòu)Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480.米諾環(huán)素的派生物, 甘氨酰基取代米諾環(huán)素的D環(huán)第9位形成替加環(huán)素(minocycline)分子式：C29H39N5O8替加環(huán)素 ：第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物增強(qiáng)了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌)避免了四環(huán)素類的耐藥機(jī)制.71、產(chǎn)

3、品說(shuō)明書(shū)。 泰閣(替加環(huán)素) 抗菌作用替加環(huán)素通過(guò)與核糖體30S 亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進(jìn)入核糖體A 位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成.8突破性的抗菌作用機(jī)制，有效對(duì)抗耐藥1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū).2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.核糖體保護(hù)機(jī)制外排泵機(jī)制替加環(huán)素有效對(duì)抗兩大耐藥機(jī)制-核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制外排泵無(wú)法識(shí)別替加環(huán)素，不會(huì)將其泵出細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不會(huì)與替加環(huán)素結(jié)合結(jié)合位點(diǎn)獨(dú)特具有很高的結(jié)合力(可能與核糖體的親和力比四環(huán)素類抗生素大5倍)外排泵01.Overcoming Mechanisms of Resis

4、tance: 核糖體蛋白The high affinity of tigecycline ( ) for the ribosome ( ), and its unique orientation when bound, may help prevent dissociation by protection proteins ( ) that are capable of dislodging antibiotics such as tetracyclin ( ) Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.抵御耐藥機(jī)制: 外排泵替加

5、環(huán)素( )的長(zhǎng)鏈可能幫助阻止其與外排蛋白（ ）相結(jié)合，這種外排蛋白是用來(lái)在細(xì)胞外運(yùn)輸抗生素的比如四環(huán)素（ ）Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.泰閣(替加環(huán)素) 藥代動(dòng)力學(xué)特性11.12Cmax 隨劑量呈線性增加 Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.13AUC隨劑量呈線性增加 Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother

6、. 2005;49:220-229.泰閣(替加環(huán)素) 藥代動(dòng)力學(xué)特性分布替加環(huán)素廣泛的分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9 L/kg)，其分布超過(guò)血漿容積根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0 g/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。 5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.組織/組織液穿透率組織vs.血清AUC24比值部位/組織AUC0-12比值組織/血清膽囊a38倍23/14結(jié)腸a2.3倍2.6/1.8皮膚水皰液b比血清低261

7、.6/2.18肺泡上皮細(xì)胞b78倍134/1.73上皮細(xì)胞襯液b比血清高32%2.28/1.73肺組織a8.6倍2.0/2.0滑膜液a0.58倍0.3/0.3骨a0.35倍0.4/0.3手術(shù)患者接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評(píng)估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時(shí)接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注.替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用安全方便代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過(guò)廣泛的代謝，只有微量的藥物形成代謝物替加環(huán)素的代謝物不具有任何抗菌活性排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過(guò)膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄替加環(huán)素排泄主要途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。

8、 膽汁/糞便尿其他.替加環(huán)素不與細(xì)胞色素P450相互作用，藥物間相互作用很少藥物潛在的相互作用地高辛地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性。因此，替加環(huán)素與地高辛合用時(shí)兩者均無(wú)需調(diào)整劑量華法令替加環(huán)素未顯著改變?nèi)A法令對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)凝血時(shí)間比(INR)的影響華法令未對(duì)替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性造成影響替加環(huán)素與華法令合并用藥應(yīng)該監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或其他合適的抗凝試驗(yàn)細(xì)胞色素P450預(yù)期替加環(huán)素不會(huì)改變需經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)亞型代謝酶代謝的藥物的代謝過(guò)程預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)CYP450亞型活性的藥物不會(huì)影響替加環(huán)素的清除率口服避孕藥抗生素與口服避孕藥同時(shí)使用可導(dǎo)致口服避孕藥作用降低1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。 .

9、17特殊人群代謝：肝功能障礙Child Pugh A 患者代謝無(wú)變化無(wú)需調(diào)整給藥劑量Child Pugh B患者:系統(tǒng)清除率減少 25%半衰期延長(zhǎng) 23%平均AUC增加 50%無(wú)需調(diào)整給藥劑量Child Pugh C患者:系統(tǒng)清除率減少 55%半衰期延長(zhǎng) 43%平均的AUC增加 105%負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半至25mg Tigecycline Prescribing Information (January 2011).18特殊人群代謝：腎功能障礙藥物代謝在腎功能障礙患者體內(nèi)無(wú)變化1腎功能障礙或者血液透析患者無(wú)需調(diào)整劑量1Tigecycline Prescribing Informatio

10、n (January 2011).替加環(huán)素有中至長(zhǎng)時(shí)間抗生素后效應(yīng)(PAE)，可延長(zhǎng)給藥間隔替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，并具有中至長(zhǎng)時(shí)間的PAE，因此，其PK/PD的評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC/MIC， TMIC 藥物TMIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好。對(duì)大腸埃希菌的PAE可持續(xù)4.9h1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.對(duì)肺炎鏈球菌PAE為8.9h.20替加環(huán)素每日給藥兩次，使用方便1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。 2、Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):1

11、65-171.02參數(shù)藥理學(xué)研究有效性研究50mg100mg50mg血藥峰濃度 Cmax (mg/L) 30分鐘滴注1.450.320.870.230.800.46 60分鐘滴注0.900.270.630.100.490.28血藥谷濃度 Cmin (mg/L)NA0.130.080.160.09總體清除率 (L/h)21.88.923.87.819.98.1半衰期 T1/2 (h)27.114.342.435.3NAAUC0-24h(mg/L.h)NA4.701.705.852.48AUC0-(mg/L.h)5.191.86NANA未結(jié)合部分(%)13-2913-20NANA未知替加環(huán)素具有較

12、長(zhǎng)的半衰期，每日給藥兩次，使用方便.21替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜G+菌厭氧菌/非典型菌廣譜覆蓋 -內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑（除三代頭孢菌素、碳青霉烯類）三代頭孢菌素替加環(huán)素糖肽類碳青霉烯類喹諾酮類G-菌 耐藥G+菌耐藥G-菌 銅綠空白代表無(wú)體外抗菌活性；黃色/橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌活性各有不同替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌天然耐藥 1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。2、汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。2004版 01.22替加環(huán)素批準(zhǔn)的適應(yīng)癥治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI)治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜腹腔感染(cIAI)社區(qū)獲

13、得性細(xì)菌性肺炎已獲FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥 1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。 簡(jiǎn)介泰閣(替加環(huán)素)國(guó)內(nèi)所申請(qǐng)的適應(yīng)癥為成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染 ：本品適用于18 歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療 :弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株)、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者僅適用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致的感染，一旦獲知培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，應(yīng)該具之調(diào)整抗菌藥物治療。.23用法用量 人群用法用量一般成人劑量靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑

14、100mg，然后，q12h 50mg靜脈滴注時(shí)間應(yīng)該每12小時(shí)給藥一次，每次約3060min肝功能不全的患者輕至中度肝功能損害(Child Pugh分級(jí)A和B級(jí))患者無(wú)需調(diào)整劑量根據(jù)重度肝功能損害患者(Child Pugh分級(jí)C級(jí))的藥代動(dòng)力學(xué)特征，替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為100mg，然后q12h 25mg。重度肝功能損害患者(Child Pugh分級(jí)C級(jí))應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)腎功能損害或接受血液透析患者無(wú)需對(duì)替加環(huán)素進(jìn)行劑量調(diào)整替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為514天1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。 本品在18歲以上患者中無(wú)需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量簡(jiǎn)介.24體外數(shù)據(jù).25CARES研究結(jié)

15、果顯示：泰閣(替加環(huán)素)對(duì)于IAI常見(jiàn)致病菌具有較高的抗菌活性泰閣(替加環(huán)素)對(duì)于IAI常見(jiàn)致病菌總體敏感率較高，高達(dá)86.6%1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.替加環(huán)素亞胺培南總體敏感率(%)左氧氟沙星N=665CARES.26敏感率(%)亞胺培南美羅培南哌拉西林-三唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦頭孢他啶頭孢曲松CARES研究結(jié)果顯示：泰閣(替加環(huán)素)對(duì)IAI常見(jiàn)致病菌抗菌活性高腸桿菌科1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.腸桿菌科細(xì)菌對(duì)泰閣(替加環(huán)素)敏感性高達(dá)97.8%N=316CARES.27美羅培南頭孢他啶敏感率(%)1、楊

16、啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.CARES研究結(jié)果顯示：泰閣(替加環(huán)素)對(duì)IAI常見(jiàn)致病菌抗菌活性高鮑曼不動(dòng)桿菌鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)泰閣(替加環(huán)素) 敏感性高達(dá)82.6%N=46CARES.28亞胺培南頭孢曲松替加環(huán)素萬(wàn)古霉素敏感率(%)CARES研究結(jié)果顯示：泰閣(替加環(huán)素)對(duì)IAI常見(jiàn)致病菌抗菌活性高葡萄球菌屬葡萄球菌屬對(duì)泰閣(替加環(huán)素) 敏感性高達(dá)100%1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.N=66CARES.29替加環(huán)素敏感率(%)CARES研究結(jié)果顯示：泰閣(替加環(huán)素)對(duì)IAI常見(jiàn)致病菌抗菌活性高腸球菌屬腸球菌屬對(duì)泰閣(替加

17、環(huán)素) 敏感性高達(dá)100%1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.N=121CARES.30泰閣(替加環(huán)素)對(duì)革蘭陰性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：泰閣對(duì)G-菌的敏感率高，均達(dá)96%以上2008年在亞洲8個(gè)國(guó)家28個(gè)醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點(diǎn)測(cè)定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性采用美國(guó)FDA批準(zhǔn)的折點(diǎn)測(cè)定ESBL：超廣譜-內(nèi)酰胺酶；空白：文中無(wú)數(shù)據(jù)1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440451抗菌藥物敏感率大腸埃希菌克雷伯菌腸桿菌n

18、=242不動(dòng)桿菌n=397所有菌株n=645EBSL+ n=243所有菌株n=444EBSL+ n=160泰閣100.0100.098.696.998.399.8四環(huán)素42.019.368.939.472.3氨芐西林/舒巴坦29.80.056.53.118.230.5頭孢曲松64.35.370.016.959.1頭孢他啶87.466.777.036.362.429.7頭孢吡肟75.033.781.348.184.331.5亞胺培南99.598.895.598.897.948.6左氧氟沙星56.923.078.853.180.232.0慶大霉素67.039.577.746.374.428.7多粘菌素B100.0SENTRY.31泰閣(替加環(huán)素)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的體外抗菌活性SENTRY研究顯示：泰閣對(duì)G+菌的敏感率高，均達(dá)98%以上抗菌藥物敏感率%MSSAn=1064MRSAN=718糞腸球菌N=361屎腸球菌N=288A組肺炎鏈球菌n=126B組肺炎鏈