973標(biāo)書(shū) XXXXCB833200-具有重要生物活性的天然產(chǎn)物的化學(xué)合成

1、項(xiàng)目名稱：具有重要生生物活性性的天然然產(chǎn)物的的化學(xué)合合成首席科學(xué)家家：馬大為 中中國(guó)科學(xué)學(xué)院上海海有機(jī)化化學(xué)研究究所起止年限：2010年年1月-20114年88月依托部門(mén)：上海市科委委一、研究?jī)?nèi)內(nèi)容本項(xiàng)目的關(guān)關(guān)鍵科學(xué)學(xué)問(wèn)題是是針對(duì)具具有重要要生物活活性的復(fù)復(fù)雜天然然產(chǎn)物，發(fā)發(fā)展高效效和實(shí)用用的合成成路線，以以及闡明明它們的的結(jié)構(gòu)活性關(guān)關(guān)系和作作用機(jī)制制。本項(xiàng)目的將將選擇一一批具有有抗癌、抗抗炎、抗抗病毒和和免疫等等活性的的生物堿堿、環(huán)酯酯肽、皂皂甙和萜萜類天然然產(chǎn)物為為研究對(duì)對(duì)象，在在綜合運(yùn)運(yùn)用化學(xué)學(xué)各學(xué)科科新概念念、新知知識(shí)和新新技術(shù)的的基礎(chǔ)上上，根據(jù)據(jù)目標(biāo)分分子的結(jié)結(jié)構(gòu)進(jìn)行行巧妙設(shè)設(shè)計(jì)，發(fā)

2、展高高效、高高選擇性性的合成成策略，實(shí)實(shí)現(xiàn)一系系列具有有生物活活性復(fù)雜雜天然產(chǎn)產(chǎn)物的化化學(xué)合成成。在合合成方式式上將重重點(diǎn)發(fā)展展基于串串聯(lián)反應(yīng)應(yīng)、多組組分反應(yīng)應(yīng)、無(wú)保保護(hù)基合合成、原原子經(jīng)濟(jì)濟(jì)性、催催化反應(yīng)應(yīng)的應(yīng)用用和仿生生合成等等新合成成策略。通通過(guò)合成成建立天天然產(chǎn)物物和其類類似物的的化合物物庫(kù)，與與生物學(xué)學(xué)家合作作進(jìn)行活活性測(cè)試試，總結(jié)結(jié)相關(guān)天天然產(chǎn)物物的結(jié)構(gòu)構(gòu)-活性性關(guān)系。在在此基礎(chǔ)礎(chǔ)上發(fā)展展用于化化學(xué)生物物學(xué)研究究的天然然產(chǎn)物分分子探針針，以發(fā)發(fā)現(xiàn)相應(yīng)應(yīng)天然產(chǎn)產(chǎn)物的作作用靶點(diǎn)點(diǎn)。對(duì)于于所發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的活性性和選擇擇性更好好的化合合物，我我們將深深入探索索其成為為治療重重要疾病病藥物的的可能

3、性性。在進(jìn)進(jìn)行目標(biāo)標(biāo)分子的的合成和和相關(guān)生生物學(xué)研研究的同同時(shí)，也也將關(guān)注注合成中中的反應(yīng)應(yīng)方法學(xué)學(xué)問(wèn)題，發(fā)發(fā)展一些些高效、選選擇性好好、具有有普適性性的新合合成方法法。本項(xiàng)目具體體的研究究?jī)?nèi)容的的如下：開(kāi)展一些具具有具有有抗癌、抗抗炎、抗抗菌、抗抗病毒等等活性，結(jié)結(jié)果新穎穎，目前前還沒(méi)有有全合成成的報(bào)道道，有一一定的合合成挑戰(zhàn)戰(zhàn)性的天天然產(chǎn)物物進(jìn)行全全合成研研究，爭(zhēng)爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)現(xiàn)它們的的第一次次全合成成。這樣樣的工作作也為加加快后續(xù)續(xù)的構(gòu)效效關(guān)系研研究和結(jié)結(jié)構(gòu)優(yōu)化化打下基基礎(chǔ)。所所涉及的的目標(biāo)分分子包括括具有抗抗癌、抗抗炎、抗抗菌、抗抗病毒等等活性的的生物堿堿類化合合物PFF12770A/ B/

4、C, Loongeeraccinpphylllinn A, Siiebolddinee A和和 Haaouaaminne AA/B；環(huán)肽類類化合物物Pipperaazimmyciin AA, CChlooptoosinn 和Ceeloggenttin C；皂甙和萜類化化合物SSepoosittosiide A, Sollanooecllepiin AA, Miicraandiilacctonne AA, MMaoeecryystaal VV 和Aiinslliattrimmer A/B等。以天然產(chǎn)物物全合成成為目標(biāo)標(biāo)，發(fā)展展和運(yùn)用用有機(jī)合合成的新新概念、新新方法和和新技術(shù)術(shù)，從而而巧妙設(shè)設(shè)計(jì)、

5、發(fā)發(fā)展具有有普適性性的高效效、高選選擇性的的天然產(chǎn)產(chǎn)物合成成策略和和全新全全合成方方法。重重點(diǎn)研究究基于計(jì)計(jì)算化學(xué)學(xué)、自由由基反應(yīng)應(yīng)、碳正正離子中中間體、烯烯酮中間間體，包包含串聯(lián)聯(lián)反應(yīng)、多多組分反反應(yīng)、無(wú)無(wú)保護(hù)基基合成、原原子經(jīng)濟(jì)濟(jì)性、有有機(jī)小分分子催化化反應(yīng)等等的新合合成策略略，成功功實(shí)現(xiàn)一一系列具具有生物物活性復(fù)復(fù)雜天然然產(chǎn)物的的化學(xué)合合成。所所涉及的的對(duì)象包包括：發(fā)發(fā)展全新新的基于于不對(duì)稱稱(55+2)+1反應(yīng)構(gòu)構(gòu)建八元元碳環(huán)骨骨架的天天然產(chǎn)物物全合成成方法學(xué)學(xué)，完成成天然產(chǎn)產(chǎn)物Assterrisccanoolidde和截截短側(cè)耳耳素(PPleuurommutiilinn)的全全合成；

6、發(fā)展自自然啟發(fā)發(fā)的、基基于合成成砌塊含含哌啶環(huán)環(huán)天然產(chǎn)產(chǎn)物全合合成方法法學(xué)，建建立生物物堿Chhaettomiininne，HHaouuamiiness A和和B，以以及sttemoocurrtissin類類百部生生物堿如如Steemoccurttisiine和和Sesssillifooliaamidde JJ的全新新合成路路線；發(fā)發(fā)展分子子內(nèi)自由由基偶聯(lián)聯(lián)和環(huán)合合反應(yīng)策策略，實(shí)實(shí)現(xiàn)多聚聚吲哚類類生物堿堿如Chhimoonannthiine和和吲哚類類生物堿堿如Laapiddileectiine B的全全合成；發(fā)展基基于碳正正離子重重排反應(yīng)應(yīng)，完成成海洋天天然產(chǎn)物物Spiinifferiin-

7、11，Coortiistaatinn A和和Isoocyccloccitrrinool AA的合成成等。在現(xiàn)有有機(jī)機(jī)化學(xué)理理論的指指導(dǎo)下，結(jié)結(jié)合相關(guān)關(guān)生物合合成研究究的成果果，通過(guò)過(guò)非酶催催化，仿仿酶催化化和酶催催化三種種不同類類型反應(yīng)應(yīng)的應(yīng)用用，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)若干具具有重要要生理（生生物）活活性復(fù)雜雜天然產(chǎn)產(chǎn)物的仿仿生合成成，并探探索和解解決仿生生合成中中存在的的化學(xué)選選擇性、區(qū)區(qū)域選擇擇型和立立體選擇擇性等關(guān)關(guān)鍵問(wèn)題題。同時(shí)時(shí)，通過(guò)過(guò)對(duì)基因因克隆、基基因功能能以及相相關(guān)酶學(xué)學(xué)機(jī)制等等關(guān)鍵科科學(xué)問(wèn)題題的研究究，探索索幾類復(fù)復(fù)雜天然然產(chǎn)物的的生物合合成途徑徑和機(jī)理理，及其其組合生生物合成成的可行行性，

8、為為仿生合合成和未未來(lái)的新新藥研發(fā)發(fā)研究提提供必要要的理論論支持和和試驗(yàn)方方法。同同時(shí)揭示示相關(guān)天天然產(chǎn)物物的生源源合成機(jī)機(jī)制。所所研究的的對(duì)象包包括具有有調(diào)控神神經(jīng)作用用的麥角角生物堿堿、強(qiáng)抗抗菌作用用的平板板霉素、強(qiáng)強(qiáng)抗腫瘤瘤作用的的雙四氫氫異喹啉啉生物堿堿Et7433和吲哚哚生物堿堿Commmunnesiin AA，以及及具有強(qiáng)強(qiáng)抗腫瘤瘤或抗菌菌等活性性的阿進(jìn)進(jìn)霉素（AAzinnomyycinn）、谷谷田霉素素（Yaatakkemyycinn）、KKosiinosstattin、SSanggliffehrrin A、硫硫肽類抗抗生素、TTetrrocaarciinAA （TTC-AA）和

9、CChloorotthriicinn（CHHL）等等天然產(chǎn)產(chǎn)物。在以上三個(gè)個(gè)工作的的的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，利利用自己己發(fā)展的的合成策策略和合合成方法法，開(kāi)展展上述天天然產(chǎn)物物的多樣樣性和生生物活性性導(dǎo)向的的合成研研究。為為研究天天然產(chǎn)物物的活性性機(jī)制以以及結(jié)構(gòu)構(gòu)活性性關(guān)系提提供結(jié)構(gòu)構(gòu)多樣性性和高內(nèi)內(nèi)涵的類類天然產(chǎn)產(chǎn)物化合合物庫(kù)。在以上四個(gè)個(gè)工作的的的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，研研究一些些具有抗抗癌、抗抗炎、抗抗病毒等等活性天天然產(chǎn)物物的結(jié)構(gòu)活性關(guān)關(guān)系。在在此基礎(chǔ)礎(chǔ)上通過(guò)過(guò)在分子子中引入入生物素素，熒光光片段等等方法，發(fā)展一些尋找其可能靶分子的的“分子探針”，以了解這些高活性天然產(chǎn)物的可能作用機(jī)制，在揭示自然界生物活性規(guī)

10、律的同時(shí)為新藥研究提供先導(dǎo)化合物和藥物篩選靶標(biāo)。利用現(xiàn)代天天然產(chǎn)物物全合成成以及相相關(guān)方法法學(xué)研究究的良好好基礎(chǔ)，針對(duì)某些資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物資源消耗過(guò)大，環(huán)境成本較高和日益增長(zhǎng)的需求等問(wèn)題，以化學(xué)合成途徑為研究切入點(diǎn)，發(fā)展高效，簡(jiǎn)潔的化學(xué)全（半）合成方法與路線，從而提供對(duì)于某些資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物的更經(jīng)濟(jì)性的獲取途徑，同時(shí)為基于這些天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究和創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究奠定基礎(chǔ)。高產(chǎn)率、易操作、綠色環(huán)保的合成路線是這個(gè)課題追求的目標(biāo)。所選擇的一些資源有限但是具有藥用前景的對(duì)象包括具有抗腫瘤活性的喜樹(shù)堿（Camptothecin）、長(zhǎng)春藤堿 (Vinbrastine)和小檗胺(be

11、rbamine)、云南白藥中的主要活性成分噴腦皂甙(Pennogenin)、具有免疫抑制作用的雷公藤內(nèi)酯醇(Triptonide)、具有鎮(zhèn)痛作用的帽柱木堿等。二、預(yù)期目目標(biāo)總體目標(biāo):圍繞具有重重要生物物活性天天然產(chǎn)物物的化學(xué)學(xué)合成研研究中需需要解決決的關(guān)鍵鍵科學(xué)問(wèn)問(wèn)題，開(kāi)開(kāi)展多方方位多層層次的深深入研究究，建立立富有我我國(guó)特色色的天然然產(chǎn)物研研究和開(kāi)開(kāi)發(fā)的關(guān)關(guān)鍵技術(shù)術(shù)和學(xué)術(shù)術(shù)體系。旨在國(guó)際上率先完成一批具有重要生物活性的復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成；發(fā)展一批對(duì)于資源短缺而藥物前景明朗的天然產(chǎn)物的高效、實(shí)用的合成路線，為我國(guó)的新藥研究和先進(jìn)藥物制造提供技術(shù)儲(chǔ)備；發(fā)展一些基于活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的“分子探針”

12、，研究對(duì)應(yīng)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系和作用機(jī)制，在揭示自然界生物活性規(guī)律的同時(shí)為新藥研究提供先導(dǎo)化合物和藥物篩選靶標(biāo)；同時(shí)帶動(dòng)一些有機(jī)合成新方法的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)我國(guó)有機(jī)化學(xué)的發(fā)展。五年預(yù)期目目標(biāo):完成1520個(gè)個(gè)復(fù)雜天天然產(chǎn)物物的第一一次全合合成。完成355類具有有抗癌、抗抗炎、抗抗病毒等等活性的的天然產(chǎn)產(chǎn)物的作作用機(jī)制制的研究究，爭(zhēng)取取發(fā)現(xiàn)112個(gè)新新的藥物物篩選靶靶點(diǎn)。通過(guò)多樣性性導(dǎo)向的的化學(xué)合合成，仿仿生合成成和生物物合成等等方式，得到20003000個(gè)天然產(chǎn)物的衍生物和類似物，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究，以期篩選出35個(gè)可以進(jìn)入有臨床前研究的藥物先導(dǎo)化合物。完成5110個(gè)資資源稀缺缺的藥用用天然產(chǎn)

13、產(chǎn)物分子子的合成成路線；爭(zhēng)取得得到2條條以上適適合工業(yè)業(yè)放大生生產(chǎn)的合合成工藝藝。發(fā)展5110種有機(jī)合合成的新新方法。5年內(nèi)計(jì)計(jì)劃在國(guó)國(guó)際專業(yè)業(yè)核心刊刊物上發(fā)發(fā)表學(xué)術(shù)術(shù)論文1150 篇。其其中爭(zhēng)取取在 JJ. AAm. Cheem. Socc. 和 Angeew. Cheem. Intt. EEd. 這兩個(gè)個(gè)化學(xué)類類頂尖期期刊上發(fā)發(fā)表論文文20篇篇以上。同同時(shí)申請(qǐng)請(qǐng)發(fā)明專專利 220 項(xiàng)項(xiàng)。培養(yǎng)養(yǎng) 800 名博博士研究究生，培培訓(xùn)一批批專業(yè)技技術(shù)人員員，形成成344個(gè)具有有國(guó)際先先進(jìn)水平平的從事事天然產(chǎn)產(chǎn)物化學(xué)學(xué)合成研研究的科科研團(tuán)隊(duì)隊(duì)。三、研究方方案1）總體思思路在目標(biāo)分子子的選擇擇方面，我

14、我們將主主要考慮慮那些具具有強(qiáng)的的生物活活性（如如抗癌、抗抗炎、抗抗病毒，免免疫抑制制和對(duì)中中樞神經(jīng)經(jīng)作用）的的天然產(chǎn)產(chǎn)物，特特別是那那些來(lái)源源困難但但是有明明確藥用用前景的的天然產(chǎn)產(chǎn)物。同同時(shí)也考考慮其結(jié)結(jié)構(gòu)特征征是否可可以使得得化學(xué)合合成的方方法和策策略研究究方面有有所突破破的天然然產(chǎn)物。這這一方面面不僅可以以促進(jìn)化化學(xué)合成成本身的的進(jìn)步，同同時(shí)所得得到的成成果也可可以為天然產(chǎn)產(chǎn)物的生生物學(xué)研研究以及及進(jìn)一步步的藥物物開(kāi)發(fā)研研究提供供物質(zhì)基基礎(chǔ)。在目標(biāo)分子子的合成成設(shè)計(jì)方方面，將將充分利利用“反反合成分分析”的的概念，參參考生物物合成的的途徑，結(jié)結(jié)合現(xiàn)代代有機(jī)合合成方法法學(xué)的進(jìn)進(jìn)展，如如運(yùn)

15、用金屬屬或有機(jī)機(jī)小分子子催化的的反應(yīng)、串聯(lián)反反應(yīng)和多組分分反應(yīng)等等設(shè)計(jì)盡盡可能短短的合成成路線。在在此過(guò)程中中要重點(diǎn)點(diǎn)考慮易易得的原原料，轉(zhuǎn)化過(guò)過(guò)程中應(yīng)應(yīng)該盡可可能利用用價(jià)廉、易易得和環(huán)環(huán)境友好好的試劑劑，設(shè)計(jì)的的路線應(yīng)應(yīng)該盡可可能會(huì)聚聚，使最最終完成成的合成成路線簡(jiǎn)簡(jiǎn)單、高高效并適適合規(guī)模模化制備備甚至工工業(yè)化生生產(chǎn)。同同時(shí)也應(yīng)應(yīng)該考慮慮設(shè)計(jì)的的路線應(yīng)應(yīng)滿足合合多樣性性合成的的需要。2）技術(shù)途途徑及可可行性在天然產(chǎn)物物的合成成路線設(shè)設(shè)計(jì)和具具體的合合成探索索中，我我們將根根據(jù)設(shè)計(jì)計(jì)的合成成路線進(jìn)進(jìn)行具體體的研究究，在實(shí)實(shí)踐過(guò)程程中根據(jù)據(jù)需要不不斷改進(jìn)進(jìn)和完善善合成路路線，力力爭(zhēng)盡快快得到目目

16、標(biāo)分子子。同時(shí)時(shí)，根據(jù)據(jù)目標(biāo)分分子的結(jié)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)點(diǎn)，發(fā)展展一些新新的、比較通通用的合合成反應(yīng)應(yīng)和方法法。如通通過(guò)串聯(lián)聯(lián)反應(yīng)、多組分分反應(yīng)、金屬或或有機(jī)小小分子催催化的反反應(yīng)來(lái)構(gòu)構(gòu)建天然然產(chǎn)物中中常見(jiàn)的的并環(huán)結(jié)結(jié)構(gòu)和雜環(huán)單單元等。所發(fā)展的新合成反應(yīng)和方法也要進(jìn)一步用于“多樣性導(dǎo)向合成”以驗(yàn)證合成反應(yīng)或方法的普適性，并得到一批天然產(chǎn)物的類似物以供生物學(xué)研究。對(duì)于有進(jìn)行行生物學(xué)學(xué)方面深深入研究究?jī)r(jià)值的的天然產(chǎn)產(chǎn)物，將將結(jié)合第第一次全全合成和和參考其他他仿生合合成和高高效合成成的研究究結(jié)果，利利用“多多樣性導(dǎo)導(dǎo)向合成成”的概概念，設(shè)設(shè)計(jì)并合合成一些些天然產(chǎn)產(chǎn)物類似似物或者者衍生物物，通過(guò)過(guò)生物活活性測(cè)試

17、試闡明結(jié)構(gòu)構(gòu)活性性關(guān)系。綜合其活性、選擇性、毒性和生物利用度等性質(zhì)，最后確定一些化合物進(jìn)行進(jìn)一步的成藥性探索。另外，根據(jù)結(jié)構(gòu)活性關(guān)系的結(jié)果，在分子中引入適當(dāng)?shù)臉?biāo)記單元如熒光素，生物素等，以得到活性保持并帶有標(biāo)記的天然產(chǎn)物類似物。通過(guò)和生物學(xué)家合作，用這些分子探針來(lái)尋找對(duì)應(yīng)的天然產(chǎn)物的可能作用靶點(diǎn)或者信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的可能通路，有助于我們理解天然產(chǎn)物的生物活性的成因，并利用相應(yīng)的過(guò)程建立適當(dāng)?shù)乃幬锖Y選模型。在針對(duì)有明明確藥用用前景的的天然產(chǎn)產(chǎn)物發(fā)展展出高效效的合成成路線以以后，結(jié)結(jié)合工業(yè)業(yè)放大實(shí)實(shí)驗(yàn)的要要求，進(jìn)進(jìn)一步改改進(jìn)合成成路線，優(yōu)優(yōu)化合成成試劑和和操作步步驟，爭(zhēng)爭(zhēng)取得到到可以進(jìn)進(jìn)行工業(yè)業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)的

18、藥用用天然產(chǎn)產(chǎn)物的合合成工藝藝。項(xiàng)目組成員員都有從從事多年年天然產(chǎn)產(chǎn)物合成成研究的的經(jīng)歷并并取得過(guò)過(guò)具有國(guó)國(guó)際先進(jìn)進(jìn)水平的的成績(jī)。所所選擇的的目標(biāo)分分子大部部分都具具有重要要的生物物活性，特特殊的結(jié)結(jié)構(gòu)特征征。設(shè)計(jì)計(jì)的合成成路線有有比較大大的合理理性和可可行性。同同時(shí)，本本項(xiàng)目的的啟動(dòng)將將會(huì)促進(jìn)進(jìn)項(xiàng)目組組具有不不同專業(yè)業(yè)和不同同特長(zhǎng)的的成員之之間相互互啟發(fā)，相相互借鑒鑒，共同同進(jìn)步。因因此，我我們有信信心5年年以后可可以在以以下的相相關(guān)領(lǐng)域域取得突突破：11）在國(guó)國(guó)際上率率先完成成一批具具有重要要生理活活性的復(fù)復(fù)雜天然然產(chǎn)物的的全合成成，以提提高我國(guó)國(guó)有機(jī)化化學(xué)在國(guó)國(guó)際學(xué)術(shù)術(shù)界的地地位。22）

19、利用用新策略略和新方方法，結(jié)結(jié)合仿生生合成和和生物合合成，發(fā)發(fā)展一批批對(duì)于資資源短缺缺而藥物物前景明明朗的天天然產(chǎn)物物的高效效、實(shí)用用的合成成路線，為為我國(guó)的的新藥研研究和先先進(jìn)藥物物制造提提供技術(shù)術(shù)儲(chǔ)備。33）發(fā)展展一些基基于具有有抗癌、抗抗炎、抗抗病毒等等活性天天然產(chǎn)物物結(jié)構(gòu)的的“分子子探針”，與與生物學(xué)學(xué)家合作作研究對(duì)對(duì)應(yīng)的天天然產(chǎn)物物的結(jié)構(gòu)構(gòu)活性關(guān)關(guān)系和作作用機(jī)制制，在揭揭示自然然界生物物活性規(guī)規(guī)律的同同時(shí)為新新藥研究究提供先先導(dǎo)化合合物和藥藥物篩選選靶標(biāo)。44）帶動(dòng)動(dòng)一些有有機(jī)合成成新方法法的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，促進(jìn)進(jìn)有機(jī)化化學(xué)學(xué)科科本身的的發(fā)展。3）創(chuàng)新點(diǎn)點(diǎn)與特色色：本項(xiàng)項(xiàng)目的創(chuàng)創(chuàng)新性在在于利

20、用用全新的的合成策策略確定定目標(biāo)分分子的合合成路線線，并充充分采用用現(xiàn)代合合成反應(yīng)應(yīng)或者發(fā)發(fā)展新的的合成方方法學(xué)來(lái)來(lái)完成天天然產(chǎn)物物的化學(xué)學(xué)合成。通通過(guò)合成成不僅可可以得到到天然產(chǎn)產(chǎn)物本身身，也可可以通過(guò)過(guò)改變中中間體等等手段，運(yùn)運(yùn)用“多多樣性導(dǎo)導(dǎo)向合成成”的方方式得到到一批新新結(jié)構(gòu)的的天然產(chǎn)產(chǎn)物類似似物或者者衍生物物，供進(jìn)一一步的結(jié)結(jié)構(gòu)活活性關(guān)系系、天然產(chǎn)產(chǎn)物的作作用機(jī)制制以及藥藥物開(kāi)發(fā)發(fā)研究使使用。這這種研究究方式代代表了國(guó)國(guó)際上在在天然產(chǎn)產(chǎn)物研究究領(lǐng)域的的潮流，也也體現(xiàn)了了我們?cè)谠诰唧w的的研究對(duì)對(duì)象和創(chuàng)創(chuàng)新方法法上的特色色。本項(xiàng)目的另另外一個(gè)個(gè)特色是是結(jié)合了了化學(xué)合合成、仿生合合成和生生

21、物合成成方式對(duì)對(duì)于一些些天然產(chǎn)產(chǎn)物進(jìn)行行合成研研究。在在研究過(guò)過(guò)程中，這這些方式式可以互互相融合合，達(dá)到到相互促促進(jìn)的作作用。例例如化學(xué)學(xué)合成的的分子可可以變成成仿生合合成和生生物合成成的研究究對(duì)象。在在生物合合成過(guò)程程中得到到的產(chǎn)量量比較大大的中間間體，可可以變成成化學(xué)合合成研究究的原料料。而有有些化學(xué)學(xué)合成中中的重要要中間體體，可以以通過(guò)微微生物或或者酶促促反應(yīng)進(jìn)進(jìn)行一步步或者多多步的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化，提提高化學(xué)學(xué)合成的的效率。4）課題設(shè)設(shè)置：根據(jù)本項(xiàng)目目提出的的關(guān)鍵科科學(xué)問(wèn)題題、研究究重點(diǎn)和和預(yù)期目目標(biāo)，我我們計(jì)劃劃設(shè)立以以下六個(gè)個(gè)課題開(kāi)開(kāi)展研究究：課題一、復(fù)復(fù)雜天然然產(chǎn)物的的首次全全合成 承擔(dān)單

22、位：北京大大學(xué)課題負(fù)責(zé)人人：楊震震 教授授參加單位：中國(guó)科科學(xué)院上上海有機(jī)機(jī)化學(xué)研研究所主要學(xué)術(shù)骨骨干：王王志剛、黃黃勇、李李闖創(chuàng)、賈賈彥興，伍伍貽康經(jīng)費(fèi)比例：16.0 %課題二、基基于天然然產(chǎn)物小小分子探探針的發(fā)發(fā)現(xiàn)承擔(dān)單位：中國(guó)科科學(xué)院上上海有機(jī)機(jī)化學(xué)研研究所課題負(fù)責(zé)人人：姚祝祝軍 研研究員參加單位：四川大大學(xué)主要學(xué)術(shù)骨骨干：馬馬大為、孫孫建松，楊楊勁松，唐唐功利經(jīng)費(fèi)比例：24.8 %課題三、天天然產(chǎn)物物結(jié)構(gòu)多多樣性和和生物活活性導(dǎo)向向的合成成承擔(dān)單位：蘭州大大學(xué)課題負(fù)責(zé)人人：涂永永強(qiáng) 教教授主要學(xué)術(shù)骨骨干：厙厙學(xué)功，許許鵬飛，梁梁永民，曹曹小平，樊樊春安，謝謝志翔經(jīng)費(fèi)比例：16.5 %課

23、題四、資資源稀缺缺的藥用用天然產(chǎn)產(chǎn)物的高高效合成成 承擔(dān)單位：中國(guó)科科學(xué)院上上海有機(jī)機(jī)化學(xué)研研究所課題負(fù)責(zé)人人：趙剛剛 研究究員參加單位：北京大大學(xué)主要學(xué)術(shù)骨骨干：余余志祥，田田偉生，翟翟宏斌，洪然經(jīng)費(fèi)比例：15.3 %課題五、重重要天然然產(chǎn)物的的仿生和和生物合合成 承擔(dān)單位：四川大大學(xué)課題負(fù)責(zé)人人：秦勇勇 教授授參加單位：中國(guó)科科學(xué)院上上海有機(jī)機(jī)化學(xué)研研究所主要學(xué)術(shù)骨骨干：宋宋振雷，陳陳小川, 劉文文，劉波波經(jīng)費(fèi)比例：14.0 %課題六、全全新方法法和策略略的天然然產(chǎn)物全全合成承擔(dān)單位：廈門(mén)大大學(xué)課題負(fù)責(zé)人人：黃培培強(qiáng) 教教授參加單位：中國(guó)科科學(xué)院上上海有機(jī)機(jī)化學(xué)研研究所主要學(xué)術(shù)骨骨干：李李

24、超忠，鄭嘯，丁丁凱，孫孫炳峰，胥敏經(jīng)費(fèi)比例：13.4 %5). 各各課題間間的相互互關(guān)系其中，在課課題一中中，我們們將主要要選擇一一些目前前還沒(méi)有有合成報(bào)報(bào)道，具具有重要要生物活活性和復(fù)復(fù)雜結(jié)構(gòu)構(gòu)的天然然產(chǎn)物進(jìn)進(jìn)行合成成研究，爭(zhēng)爭(zhēng)取在國(guó)國(guó)際上完完成它們們首次全全合成。這這樣的工工作不僅僅可以展展示我們們的合成成水平，同同時(shí)也為為在國(guó)際際上率先先開(kāi)展相相應(yīng)的天天然產(chǎn)物物的結(jié)構(gòu)構(gòu)活性性關(guān)系研研究和進(jìn)進(jìn)一步的的作用機(jī)機(jī)制研究究打下基基礎(chǔ)。而而這部分分工作正正是第二二個(gè)課題題，也就就是基于于天然產(chǎn)產(chǎn)物小分分子探針針的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的主要要內(nèi)容。在在第二個(gè)個(gè)課題里里，我們們將選擇擇6類已已經(jīng)有合合成基礎(chǔ)礎(chǔ)的具有

25、有很強(qiáng)的的生物活活性的天天然產(chǎn)物物進(jìn)行結(jié)結(jié)構(gòu)活活性關(guān)系系研究，在在此基礎(chǔ)礎(chǔ)上發(fā)展展出進(jìn)行行化學(xué)生生物學(xué)研研究的分分子探針針和新藥藥研究的的藥物先先導(dǎo)化合合物。在在課題二二中我們們將摸索索出一些些研究天天然產(chǎn)物物作用機(jī)機(jī)制的研研究方法法，為我我們?cè)诘诘谝粋€(gè)課課題和以以下四個(gè)個(gè)課題中中完成的的天然產(chǎn)產(chǎn)物和其其類似物物的進(jìn)一一步生物物學(xué)研究究提供創(chuàng)創(chuàng)新思路路。在課題三中中，我們們將選擇擇一些有有重要生生物活性性，并有有一定合合成基礎(chǔ)礎(chǔ)的天然然產(chǎn)物，根根據(jù)“結(jié)結(jié)構(gòu)多樣樣性導(dǎo)向向”和“生生物活性性導(dǎo)向”的的需求，開(kāi)開(kāi)展規(guī)模模化的合合成研究究，以建建立一個(gè)個(gè)具有高高內(nèi)涵的的天然產(chǎn)產(chǎn)物類似似物的化化合物庫(kù)庫(kù)

26、。這個(gè)個(gè)課題產(chǎn)產(chǎn)生的結(jié)結(jié)果可以以為課題題二中進(jìn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)構(gòu)活性性關(guān)系研研究提供供新的化化合物來(lái)來(lái)源。同同時(shí)，在在本項(xiàng)目目其它五五個(gè)課題題中研究究的目標(biāo)標(biāo)分子，也也可以成成為本課課題的先先導(dǎo)化合合物而開(kāi)開(kāi)展進(jìn)一一步結(jié)構(gòu)構(gòu)多樣性性和生物物活性導(dǎo)導(dǎo)向的合合成研究究。課題四主要要選擇有有明確的成成藥性前前景，但但是來(lái)源源困難的的天然產(chǎn)產(chǎn)物進(jìn)行行高效、實(shí)實(shí)用的合合成路線線研究，以以發(fā)展出出可以進(jìn)進(jìn)行大規(guī)規(guī)模工業(yè)業(yè)制備的的合成工工藝。這這些課題題的研究究結(jié)果，不不僅可以以為新藥藥開(kāi)發(fā)提提供堅(jiān)實(shí)實(shí)的物質(zhì)質(zhì)基礎(chǔ)，也也可以為為課題二二提供進(jìn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)構(gòu)活性性關(guān)系研研究的化化合物以以及天然然產(chǎn)物的的合成路路線。同同時(shí)

27、，由由于本課課題的實(shí)實(shí)用性，也也需要用用多種方方式來(lái)完完成，這這里的目目標(biāo)分子子也會(huì)成成為課題題五和課課題六的的研究對(duì)對(duì)象。課題五的研研究?jī)?nèi)容容為重要要天然產(chǎn)產(chǎn)物的仿仿生和生生物合成成，這是是一個(gè)有有別于一一般化學(xué)學(xué)合成的的課題。主主要是借借鑒自然然界中天天然產(chǎn)物物的生物物合成途途徑，發(fā)發(fā)展類似似的化學(xué)學(xué)或者化化學(xué)生生物結(jié)合合的合成成路線。本本課題的的結(jié)果可可以為課課題二提提供進(jìn)行行活性測(cè)測(cè)試的化化合物，也也可以為為其它四四個(gè)課題題的研究究提供創(chuàng)創(chuàng)新思路路。在課題六中中，我們們將結(jié)合合現(xiàn)代有有機(jī)合成成方法學(xué)學(xué)的進(jìn)展展，同時(shí)時(shí)發(fā)展新新的合成成方法學(xué)學(xué)，對(duì)于于一些天天然產(chǎn)物物進(jìn)行創(chuàng)創(chuàng)新合成成路線的

28、的探索。本本課題的的結(jié)果可可以為課課題二提提供進(jìn)行行活性測(cè)測(cè)試的化化合物，也也可以為為課題一一、三和和四的研研究提供供新的合合成設(shè)計(jì)計(jì)。綜上所述，這這6個(gè)課課題存在在很強(qiáng)的的相輔相相成關(guān)系系。課題題一、三三、四、五五和六的的研究結(jié)結(jié)果都有有可能為為課題二二，即分分子探針針的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)提供化化合物來(lái)來(lái)源和合合成思路路。而課課題五和和六的的的研究會(huì)會(huì)向天然然產(chǎn)物的的首次全全合成（課課題一）以以及資源源稀缺的的藥用天天然產(chǎn)物物的高效效合成研研究（課課題四）提提供新的的設(shè)計(jì)思思路和解解決方法法。而課課題一和和課題四四的研究究結(jié)果會(huì)會(huì)對(duì)天然然產(chǎn)物結(jié)結(jié)構(gòu)多樣樣性和生生物活性性導(dǎo)向的的合成研研究（課課題三）和和

29、全新方方法和策策略的天天然產(chǎn)物物全合成成研究（課課題六）提提出新的的問(wèn)題。這這樣的密密切關(guān)系系使得在在項(xiàng)目運(yùn)運(yùn)行過(guò)程程中，各各個(gè)課題題之間能能夠達(dá)到到相互啟啟發(fā)，相相互促進(jìn)進(jìn)的效果果。四、年度計(jì)計(jì)劃年度研究?jī)?nèi)容預(yù)期目標(biāo)第一年開(kāi)展所選定定的具有有抗癌、抗抗炎、抗抗病毒和和免疫等等活性的的生物堿堿、環(huán)酯酯肽、皂皂甙和萜萜類天然然產(chǎn)物目目標(biāo)分子子的全合合成研究究；發(fā)展展針對(duì)藥藥用天然然產(chǎn)物的的高效合合成方法法；開(kāi)展展對(duì)于部部分天然然產(chǎn)物的的結(jié)構(gòu)多多樣性和和生物活活性導(dǎo)向向的合成成。并初初步研究究所合成產(chǎn)產(chǎn)物的結(jié)結(jié)構(gòu)-活活性關(guān)系系；全面地地進(jìn)行有有前期研研究基礎(chǔ)礎(chǔ)的化合合物的結(jié)結(jié)構(gòu)改造造工作，同同時(shí)開(kāi)

30、展展一些復(fù)復(fù)雜天然然產(chǎn)物的的生物合合成過(guò)程程的探索索和仿生生合成的的研究。建立相應(yīng)的的合成方方法學(xué)和和合成模模型研究究；完成成手性合合成砌塊塊的工作作，初步步建立由由此出發(fā)發(fā)的23類天天然產(chǎn)物物的全合合成路線線；對(duì)于于需要展展開(kāi)多樣樣性合成成的目標(biāo)標(biāo)化合物物優(yōu)化出出較為合合理的合合成路線線，為以以后的工工作提供供充足的的原料保保障；同同時(shí)對(duì)一一些用于于生物學(xué)學(xué)研究的的分子進(jìn)進(jìn)行發(fā)色色基團(tuán)或或生物素素標(biāo)記。擬發(fā)表學(xué)術(shù)術(shù)論文220225篇；申請(qǐng)專專利4-6項(xiàng)；培養(yǎng)558名名博士。第二年在前期合成成方法研研究的基基礎(chǔ)上，致致力于復(fù)復(fù)雜天然然產(chǎn)物的的全合成成策略的的探索，特特別是一一些重要要藥用化化合

31、物的的關(guān)鍵中中間體的的高效合合成方法法；嘗試試進(jìn)行關(guān)關(guān)鍵步驟驟的嘗試試，包括括創(chuàng)造性性地運(yùn)用用新的合合成方法法和先進(jìn)進(jìn)的合成成策略，以以確認(rèn)它它們?cè)趶?fù)復(fù)雜分子子合成中中的有效效性；設(shè)設(shè)計(jì)高效效的多樣樣性合成成策略，進(jìn)進(jìn)一步推推動(dòng)目標(biāo)標(biāo)分子的的全合成成；總結(jié)結(jié)通過(guò)高高效合成成和多樣樣性合成成建立的的化合物物庫(kù)及其其構(gòu)效關(guān)關(guān)系；研研究將帶帶有發(fā)色色基團(tuán)和和生物素素的探針針?lè)肿佑糜糜谙嚓P(guān)關(guān)活性的的研究，研研究青藤藤堿的抗抗炎活性性機(jī)理。完成目標(biāo)分分子的合合成策略略，并實(shí)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜雜分子的的骨架構(gòu)構(gòu)建；發(fā)發(fā)展出224種種高效、實(shí)實(shí)用、綠綠色環(huán)保保的新合合成方法法，并完完成12個(gè)藥藥用天然然產(chǎn)物分分子的合

32、合成以及及基于新新合成方方法的334個(gè)個(gè)天然產(chǎn)產(chǎn)物的全全合成；完成主主要關(guān)鍵鍵分子骨骨架的仿仿生合成成途徑的的構(gòu)筑以以及官能能團(tuán)的引引入；完完成將具具有天然然產(chǎn)物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為生生物學(xué)機(jī)機(jī)理研究究所需要要的分子子探針的的獲取方方法。擬發(fā)表學(xué)術(shù)術(shù)論文220-225篇，申申請(qǐng)專利利4-66項(xiàng)；培培養(yǎng)155200名博士士。第三年在前兩年工工作的基基礎(chǔ)上，率率先完成成那些己己經(jīng)建立立合成方方法和完完成模型型反應(yīng)研研究的天天然產(chǎn)物物目標(biāo)分分子，同同時(shí)發(fā)展展在核心心骨架上上引入官官能團(tuán)的的關(guān)鍵的的合成方方法學(xué)，對(duì)對(duì)天然產(chǎn)產(chǎn)物合成成中出現(xiàn)現(xiàn)的合成成難題進(jìn)進(jìn)行針對(duì)對(duì)性的攻攻關(guān)；進(jìn)進(jìn)一步完完善已發(fā)發(fā)展的合合成方法法和合成成策略，推推進(jìn)一些些難度較較大的目目標(biāo)化合合物的全全合成；對(duì)合成成的天然然產(chǎn)物及及其類似似進(jìn)行構(gòu)構(gòu)效關(guān)系系研究；深入地地開(kāi)展天天然產(chǎn)物物探針?lè)址肿拥臋C(jī)機(jī)理研究究，并開(kāi)開(kāi)始以噬噬菌體展展示克隆隆方法篩篩選FRR90114644 和BBorrreliidinn的靶蛋白白。完成8110類復(fù)復(fù)雜天然然產(chǎn)物模模型分子子的合成成和隨后后的關(guān)鍵鍵反應(yīng)方方法學(xué)；優(yōu)化出出能滿足足分子多多樣性需需求的、普普適性強(qiáng)強(qiáng)的合成成路線，