973標書 XXXXCB833200-具有重要生物活性的天然產物的化學合成

1、項目名稱：具有重要生生物活性性的天然然產物的的化學合合成首席科學家家：馬大為 中中國科學學院上海海有機化化學研究究所起止年限：2010年年1月-20114年88月依托部門：上海市科委委一、研究內內容本項目的關關鍵科學學問題是是針對具具有重要要生物活活性的復復雜天然然產物，發(fā)發(fā)展高效效和實用用的合成成路線，以以及闡明明它們的的結構活性關關系和作作用機制制。本項目的將將選擇一一批具有有抗癌、抗抗炎、抗抗病毒和和免疫等等活性的的生物堿堿、環(huán)酯酯肽、皂皂甙和萜萜類天然然產物為為研究對對象，在在綜合運運用化學學各學科科新概念念、新知知識和新新技術的的基礎上上，根據據目標分分子的結結構進行行巧妙設設計，發(fā)

2、展高高效、高高選擇性性的合成成策略，實實現一系系列具有有生物活活性復雜雜天然產產物的化化學合成成。在合合成方式式上將重重點發(fā)展展基于串串聯反應應、多組組分反應應、無保保護基合合成、原原子經濟濟性、催催化反應應的應用用和仿生生合成等等新合成成策略。通通過合成成建立天天然產物物和其類類似物的的化合物物庫，與與生物學學家合作作進行活活性測試試，總結結相關天天然產物物的結構構-活性性關系。在在此基礎礎上發(fā)展展用于化化學生物物學研究究的天然然產物分分子探針針，以發(fā)發(fā)現相應應天然產產物的作作用靶點點。對于于所發(fā)現現的活性性和選擇擇性更好好的化合合物，我我們將深深入探索索其成為為治療重重要疾病病藥物的的可能

3、性性。在進進行目標標分子的的合成和和相關生生物學研研究的同同時，也也將關注注合成中中的反應應方法學學問題，發(fā)發(fā)展一些些高效、選選擇性好好、具有有普適性性的新合合成方法法。本項目具體體的研究究內容的的如下：開展一些具具有具有有抗癌、抗抗炎、抗抗菌、抗抗病毒等等活性，結結果新穎穎，目前前還沒有有全合成成的報道道，有一一定的合合成挑戰(zhàn)戰(zhàn)性的天天然產物物進行全全合成研研究，爭爭取實現現它們的的第一次次全合成成。這樣樣的工作作也為加加快后續(xù)續(xù)的構效效關系研研究和結結構優(yōu)化化打下基基礎。所所涉及的的目標分分子包括括具有抗抗癌、抗抗炎、抗抗菌、抗抗病毒等等活性的的生物堿堿類化合合物PFF12770A/ B/

4、C, Loongeeraccinpphylllinn A, Siiebolddinee A和和 Haaouaaminne AA/B；環(huán)肽類類化合物物Pipperaazimmyciin AA, CChlooptoosinn 和Ceeloggenttin C；皂甙和萜類化化合物SSepoosittosiide A, Sollanooecllepiin AA, Miicraandiilacctonne AA, MMaoeecryystaal VV 和Aiinslliattrimmer A/B等。以天然產物物全合成成為目標標，發(fā)展展和運用用有機合合成的新新概念、新新方法和和新技術術，從而而巧妙設設計、

5、發(fā)發(fā)展具有有普適性性的高效效、高選選擇性的的天然產產物合成成策略和和全新全全合成方方法。重重點研究究基于計計算化學學、自由由基反應應、碳正正離子中中間體、烯烯酮中間間體，包包含串聯聯反應、多多組分反反應、無無保護基基合成、原原子經濟濟性、有有機小分分子催化化反應等等的新合合成策略略，成功功實現一一系列具具有生物物活性復復雜天然然產物的的化學合合成。所所涉及的的對象包包括：發(fā)發(fā)展全新新的基于于不對稱稱(55+2)+1反應構構建八元元碳環(huán)骨骨架的天天然產物物全合成成方法學學，完成成天然產產物Assterrisccanoolidde和截截短側耳耳素(PPleuurommutiilinn)的全全合成；

6、發(fā)展自自然啟發(fā)發(fā)的、基基于合成成砌塊含含哌啶環(huán)環(huán)天然產產物全合合成方法法學，建建立生物物堿Chhaettomiininne，HHaouuamiiness A和和B，以以及sttemoocurrtissin類類百部生生物堿如如Steemoccurttisiine和和Sesssillifooliaamidde JJ的全新新合成路路線；發(fā)發(fā)展分子子內自由由基偶聯聯和環(huán)合合反應策策略，實實現多聚聚吲哚類類生物堿堿如Chhimoonannthiine和和吲哚類類生物堿堿如Laapiddileectiine B的全全合成；發(fā)展基基于碳正正離子重重排反應應，完成成海洋天天然產物物Spiinifferiin-

7、11，Coortiistaatinn A和和Isoocyccloccitrrinool AA的合成成等。在現有有機機化學理理論的指指導下，結結合相關關生物合合成研究究的成果果，通過過非酶催催化，仿仿酶催化化和酶催催化三種種不同類類型反應應的應用用，實現現若干具具有重要要生理（生生物）活活性復雜雜天然產產物的仿仿生合成成，并探探索和解解決仿生生合成中中存在的的化學選選擇性、區(qū)區(qū)域選擇擇型和立立體選擇擇性等關關鍵問題題。同時時，通過過對基因因克隆、基基因功能能以及相相關酶學學機制等等關鍵科科學問題題的研究究，探索索幾類復復雜天然然產物的的生物合合成途徑徑和機理理，及其其組合生生物合成成的可行行性，

8、為為仿生合合成和未未來的新新藥研發(fā)發(fā)研究提提供必要要的理論論支持和和試驗方方法。同同時揭示示相關天天然產物物的生源源合成機機制。所所研究的的對象包包括具有有調控神神經作用用的麥角角生物堿堿、強抗抗菌作用用的平板板霉素、強強抗腫瘤瘤作用的的雙四氫氫異喹啉啉生物堿堿Et7433和吲哚哚生物堿堿Commmunnesiin AA，以及及具有強強抗腫瘤瘤或抗菌菌等活性性的阿進進霉素（AAzinnomyycinn）、谷谷田霉素素（Yaatakkemyycinn）、KKosiinosstattin、SSanggliffehrrin A、硫硫肽類抗抗生素、TTetrrocaarciinAA （TTC-AA）和

9、CChloorotthriicinn（CHHL）等等天然產產物。在以上三個個工作的的的基礎礎上，利利用自己己發(fā)展的的合成策策略和合合成方法法，開展展上述天天然產物物的多樣樣性和生生物活性性導向的的合成研研究。為為研究天天然產物物的活性性機制以以及結構構活性性關系提提供結構構多樣性性和高內內涵的類類天然產產物化合合物庫。在以上四個個工作的的的基礎礎上，研研究一些些具有抗抗癌、抗抗炎、抗抗病毒等等活性天天然產物物的結構活性關關系。在在此基礎礎上通過過在分子子中引入入生物素素，熒光光片段等等方法，發(fā)展一些尋找其可能靶分子的的“分子探針”，以了解這些高活性天然產物的可能作用機制，在揭示自然界生物活性規(guī)

10、律的同時為新藥研究提供先導化合物和藥物篩選靶標。利用現代天天然產物物全合成成以及相相關方法法學研究究的良好好基礎，針對某些資源稀缺的藥用天然產物資源消耗過大，環(huán)境成本較高和日益增長的需求等問題，以化學合成途徑為研究切入點，發(fā)展高效，簡潔的化學全（半）合成方法與路線，從而提供對于某些資源稀缺的藥用天然產物的更經濟性的獲取途徑，同時為基于這些天然產物的結構-活性關系研究和創(chuàng)新藥物開發(fā)研究奠定基礎。高產率、易操作、綠色環(huán)保的合成路線是這個課題追求的目標。所選擇的一些資源有限但是具有藥用前景的對象包括具有抗腫瘤活性的喜樹堿（Camptothecin）、長春藤堿 (Vinbrastine)和小檗胺(be

11、rbamine)、云南白藥中的主要活性成分噴腦皂甙(Pennogenin)、具有免疫抑制作用的雷公藤內酯醇(Triptonide)、具有鎮(zhèn)痛作用的帽柱木堿等。二、預期目目標總體目標:圍繞具有重重要生物物活性天天然產物物的化學學合成研研究中需需要解決決的關鍵鍵科學問問題，開開展多方方位多層層次的深深入研究究，建立立富有我我國特色色的天然然產物研研究和開開發(fā)的關關鍵技術術和學術術體系。旨在國際上率先完成一批具有重要生物活性的復雜天然產物的全合成；發(fā)展一批對于資源短缺而藥物前景明朗的天然產物的高效、實用的合成路線，為我國的新藥研究和先進藥物制造提供技術儲備；發(fā)展一些基于活性天然產物結構的“分子探針”

12、，研究對應天然產物的結構活性關系和作用機制，在揭示自然界生物活性規(guī)律的同時為新藥研究提供先導化合物和藥物篩選靶標；同時帶動一些有機合成新方法的發(fā)現，促進我國有機化學的發(fā)展。五年預期目目標:完成1520個個復雜天天然產物物的第一一次全合合成。完成355類具有有抗癌、抗抗炎、抗抗病毒等等活性的的天然產產物的作作用機制制的研究究，爭取取發(fā)現112個新新的藥物物篩選靶靶點。通過多樣性性導向的的化學合合成，仿仿生合成成和生物物合成等等方式，得到20003000個天然產物的衍生物和類似物，并進行結構活性關系研究，以期篩選出35個可以進入有臨床前研究的藥物先導化合物。完成5110個資資源稀缺缺的藥用用天然產

13、產物分子子的合成成路線；爭取得得到2條條以上適適合工業(yè)業(yè)放大生生產的合合成工藝藝。發(fā)展5110種有機合合成的新新方法。5年內計計劃在國國際專業(yè)業(yè)核心刊刊物上發(fā)發(fā)表學術術論文1150 篇。其其中爭取取在 JJ. AAm. Cheem. Socc. 和 Angeew. Cheem. Intt. EEd. 這兩個個化學類類頂尖期期刊上發(fā)發(fā)表論文文20篇篇以上。同同時申請請發(fā)明專專利 220 項項。培養(yǎng)養(yǎng) 800 名博博士研究究生，培培訓一批批專業(yè)技技術人員員，形成成344個具有有國際先先進水平平的從事事天然產產物化學學合成研研究的科科研團隊隊。三、研究方方案1）總體思思路在目標分子子的選擇擇方面，我

14、我們將主主要考慮慮那些具具有強的的生物活活性（如如抗癌、抗抗炎、抗抗病毒，免免疫抑制制和對中中樞神經經作用）的的天然產產物，特特別是那那些來源源困難但但是有明明確藥用用前景的的天然產產物。同同時也考考慮其結結構特征征是否可可以使得得化學合合成的方方法和策策略研究究方面有有所突破破的天然然產物。這這一方面面不僅可以以促進化化學合成成本身的的進步，同同時所得得到的成成果也可可以為天然產產物的生生物學研研究以及及進一步步的藥物物開發(fā)研研究提供供物質基基礎。在目標分子子的合成成設計方方面，將將充分利利用“反反合成分分析”的的概念，參參考生物物合成的的途徑，結結合現代代有機合合成方法法學的進進展，如如運

15、用金屬屬或有機機小分子子催化的的反應、串聯反反應和多組分分反應等等設計盡盡可能短短的合成成路線。在在此過程中中要重點點考慮易易得的原原料，轉化過過程中應應該盡可可能利用用價廉、易易得和環(huán)環(huán)境友好好的試劑劑，設計的的路線應應該盡可可能會聚聚，使最最終完成成的合成成路線簡簡單、高高效并適適合規(guī)模模化制備備甚至工工業(yè)化生生產。同同時也應應該考慮慮設計的的路線應應滿足合合多樣性性合成的的需要。2）技術途途徑及可可行性在天然產物物的合成成路線設設計和具具體的合合成探索索中，我我們將根根據設計計的合成成路線進進行具體體的研究究，在實實踐過程程中根據據需要不不斷改進進和完善善合成路路線，力力爭盡快快得到目目

16、標分子子。同時時，根據據目標分分子的結結構特點點，發(fā)展展一些新新的、比較通通用的合合成反應應和方法法。如通通過串聯聯反應、多組分分反應、金屬或或有機小小分子催催化的反反應來構構建天然然產物中中常見的的并環(huán)結結構和雜環(huán)單單元等。所發(fā)展的新合成反應和方法也要進一步用于“多樣性導向合成”以驗證合成反應或方法的普適性，并得到一批天然產物的類似物以供生物學研究。對于有進行行生物學學方面深深入研究究價值的的天然產產物，將將結合第第一次全全合成和和參考其他他仿生合合成和高高效合成成的研究究結果，利利用“多多樣性導導向合成成”的概概念，設設計并合合成一些些天然產產物類似似物或者者衍生物物，通過過生物活活性測試

17、試闡明結構構活性性關系。綜合其活性、選擇性、毒性和生物利用度等性質，最后確定一些化合物進行進一步的成藥性探索。另外，根據結構活性關系的結果，在分子中引入適當的標記單元如熒光素，生物素等，以得到活性保持并帶有標記的天然產物類似物。通過和生物學家合作，用這些分子探針來尋找對應的天然產物的可能作用靶點或者信號轉導的可能通路，有助于我們理解天然產物的生物活性的成因，并利用相應的過程建立適當的藥物篩選模型。在針對有明明確藥用用前景的的天然產產物發(fā)展展出高效效的合成成路線以以后，結結合工業(yè)業(yè)放大實實驗的要要求，進進一步改改進合成成路線，優(yōu)優(yōu)化合成成試劑和和操作步步驟，爭爭取得到到可以進進行工業(yè)業(yè)化生產產的

18、藥用用天然產產物的合合成工藝藝。項目組成員員都有從從事多年年天然產產物合成成研究的的經歷并并取得過過具有國國際先進進水平的的成績。所所選擇的的目標分分子大部部分都具具有重要要的生物物活性，特特殊的結結構特征征。設計計的合成成路線有有比較大大的合理理性和可可行性。同同時，本本項目的的啟動將將會促進進項目組組具有不不同專業(yè)業(yè)和不同同特長的的成員之之間相互互啟發(fā)，相相互借鑒鑒，共同同進步。因因此，我我們有信信心5年年以后可可以在以以下的相相關領域域取得突突破：11）在國國際上率率先完成成一批具具有重要要生理活活性的復復雜天然然產物的的全合成成，以提提高我國國有機化化學在國國際學術術界的地地位。22）

19、利用用新策略略和新方方法，結結合仿生生合成和和生物合合成，發(fā)發(fā)展一批批對于資資源短缺缺而藥物物前景明明朗的天天然產物物的高效效、實用用的合成成路線，為為我國的的新藥研研究和先先進藥物物制造提提供技術術儲備。33）發(fā)展展一些基基于具有有抗癌、抗抗炎、抗抗病毒等等活性天天然產物物結構的的“分子子探針”，與與生物學學家合作作研究對對應的天天然產物物的結構構活性關關系和作作用機制制，在揭揭示自然然界生物物活性規(guī)規(guī)律的同同時為新新藥研究究提供先先導化合合物和藥藥物篩選選靶標。44）帶動動一些有有機合成成新方法法的發(fā)現現，促進進有機化化學學科科本身的的發(fā)展。3）創(chuàng)新點點與特色色：本項項目的創(chuàng)創(chuàng)新性在在于利

20、用用全新的的合成策策略確定定目標分分子的合合成路線線，并充充分采用用現代合合成反應應或者發(fā)發(fā)展新的的合成方方法學來來完成天天然產物物的化學學合成。通通過合成成不僅可可以得到到天然產產物本身身，也可可以通過過改變中中間體等等手段，運運用“多多樣性導導向合成成”的方方式得到到一批新新結構的的天然產產物類似似物或者者衍生物物，供進一一步的結結構活活性關系系、天然產產物的作作用機制制以及藥藥物開發(fā)發(fā)研究使使用。這這種研究究方式代代表了國國際上在在天然產產物研究究領域的的潮流，也也體現了了我們在在具體的的研究對對象和創(chuàng)創(chuàng)新方法法上的特色色。本項目的另另外一個個特色是是結合了了化學合合成、仿生合合成和生生

21、物合成成方式對對于一些些天然產產物進行行合成研研究。在在研究過過程中，這這些方式式可以互互相融合合，達到到相互促促進的作作用。例例如化學學合成的的分子可可以變成成仿生合合成和生生物合成成的研究究對象。在在生物合合成過程程中得到到的產量量比較大大的中間間體，可可以變成成化學合合成研究究的原料料。而有有些化學學合成中中的重要要中間體體，可以以通過微微生物或或者酶促促反應進進行一步步或者多多步的轉轉化，提提高化學學合成的的效率。4）課題設設置：根據本項目目提出的的關鍵科科學問題題、研究究重點和和預期目目標，我我們計劃劃設立以以下六個個課題開開展研究究：課題一、復復雜天然然產物的的首次全全合成 承擔單

22、位：北京大大學課題負責人人：楊震震 教授授參加單位：中國科科學院上上海有機機化學研研究所主要學術骨骨干：王王志剛、黃黃勇、李李闖創(chuàng)、賈賈彥興，伍伍貽康經費比例：16.0 %課題二、基基于天然然產物小小分子探探針的發(fā)發(fā)現承擔單位：中國科科學院上上海有機機化學研研究所課題負責人人：姚祝祝軍 研研究員參加單位：四川大大學主要學術骨骨干：馬馬大為、孫孫建松，楊楊勁松，唐唐功利經費比例：24.8 %課題三、天天然產物物結構多多樣性和和生物活活性導向向的合成成承擔單位：蘭州大大學課題負責人人：涂永永強 教教授主要學術骨骨干：厙厙學功，許許鵬飛，梁梁永民，曹曹小平，樊樊春安，謝謝志翔經費比例：16.5 %課

23、題四、資資源稀缺缺的藥用用天然產產物的高高效合成成 承擔單位：中國科科學院上上海有機機化學研研究所課題負責人人：趙剛剛 研究究員參加單位：北京大大學主要學術骨骨干：余余志祥，田田偉生，翟翟宏斌，洪然經費比例：15.3 %課題五、重重要天然然產物的的仿生和和生物合合成 承擔單位：四川大大學課題負責人人：秦勇勇 教授授參加單位：中國科科學院上上海有機機化學研研究所主要學術骨骨干：宋宋振雷，陳陳小川, 劉文文，劉波波經費比例：14.0 %課題六、全全新方法法和策略略的天然然產物全全合成承擔單位：廈門大大學課題負責人人：黃培培強 教教授參加單位：中國科科學院上上海有機機化學研研究所主要學術骨骨干：李李

24、超忠，鄭嘯，丁丁凱，孫孫炳峰，胥敏經費比例：13.4 %5). 各各課題間間的相互互關系其中，在課課題一中中，我們們將主要要選擇一一些目前前還沒有有合成報報道，具具有重要要生物活活性和復復雜結構構的天然然產物進進行合成成研究，爭爭取在國國際上完完成它們們首次全全合成。這這樣的工工作不僅僅可以展展示我們們的合成成水平，同同時也為為在國際際上率先先開展相相應的天天然產物物的結構構活性性關系研研究和進進一步的的作用機機制研究究打下基基礎。而而這部分分工作正正是第二二個課題題，也就就是基于于天然產產物小分分子探針針的發(fā)現現的主要要內容。在在第二個個課題里里，我們們將選擇擇6類已已經有合合成基礎礎的具有

25、有很強的的生物活活性的天天然產物物進行結結構活活性關系系研究，在在此基礎礎上發(fā)展展出進行行化學生生物學研研究的分分子探針針和新藥藥研究的的藥物先先導化合合物。在在課題二二中我們們將摸索索出一些些研究天天然產物物作用機機制的研研究方法法，為我我們在第第一個課課題和以以下四個個課題中中完成的的天然產產物和其其類似物物的進一一步生物物學研究究提供創(chuàng)創(chuàng)新思路路。在課題三中中，我們們將選擇擇一些有有重要生生物活性性，并有有一定合合成基礎礎的天然然產物，根根據“結結構多樣樣性導向向”和“生生物活性性導向”的的需求，開開展規(guī)模?；暮虾铣裳芯烤浚越ń⒁粋€個具有高高內涵的的天然產產物類似似物的化化合物庫庫

26、。這個個課題產產生的結結果可以以為課題題二中進進行結構構活性性關系研研究提供供新的化化合物來來源。同同時，在在本項目目其它五五個課題題中研究究的目標標分子，也也可以成成為本課課題的先先導化合合物而開開展進一一步結構構多樣性性和生物物活性導導向的合合成研究究。課題四主要要選擇有有明確的成成藥性前前景，但但是來源源困難的的天然產產物進行行高效、實實用的合合成路線線研究，以以發(fā)展出出可以進進行大規(guī)規(guī)模工業(yè)業(yè)制備的的合成工工藝。這這些課題題的研究究結果，不不僅可以以為新藥藥開發(fā)提提供堅實實的物質質基礎，也也可以為為課題二二提供進進行結構構活性性關系研研究的化化合物以以及天然然產物的的合成路路線。同同時

27、，由由于本課課題的實實用性，也也需要用用多種方方式來完完成，這這里的目目標分子子也會成成為課題題五和課課題六的的研究對對象。課題五的研研究內容容為重要要天然產產物的仿仿生和生生物合成成，這是是一個有有別于一一般化學學合成的的課題。主主要是借借鑒自然然界中天天然產物物的生物物合成途途徑，發(fā)發(fā)展類似似的化學學或者化化學生生物結合合的合成成路線。本本課題的的結果可可以為課課題二提提供進行行活性測測試的化化合物，也也可以為為其它四四個課題題的研究究提供創(chuàng)創(chuàng)新思路路。在課題六中中，我們們將結合合現代有有機合成成方法學學的進展展，同時時發(fā)展新新的合成成方法學學，對于于一些天天然產物物進行創(chuàng)創(chuàng)新合成成路線的

28、的探索。本本課題的的結果可可以為課課題二提提供進行行活性測測試的化化合物，也也可以為為課題一一、三和和四的研研究提供供新的合合成設計計。綜上所述，這這6個課課題存在在很強的的相輔相相成關系系。課題題一、三三、四、五五和六的的研究結結果都有有可能為為課題二二，即分分子探針針的發(fā)現現提供化化合物來來源和合合成思路路。而課課題五和和六的的的研究會會向天然然產物的的首次全全合成（課課題一）以以及資源源稀缺的的藥用天天然產物物的高效效合成研研究（課課題四）提提供新的的設計思思路和解解決方法法。而課課題一和和課題四四的研究究結果會會對天然然產物結結構多樣樣性和生生物活性性導向的的合成研研究（課課題三）和和

29、全新方方法和策策略的天天然產物物全合成成研究（課課題六）提提出新的的問題。這這樣的密密切關系系使得在在項目運運行過程程中，各各個課題題之間能能夠達到到相互啟啟發(fā)，相相互促進進的效果果。四、年度計計劃年度研究內容預期目標第一年開展所選定定的具有有抗癌、抗抗炎、抗抗病毒和和免疫等等活性的的生物堿堿、環(huán)酯酯肽、皂皂甙和萜萜類天然然產物目目標分子子的全合合成研究究；發(fā)展展針對藥藥用天然然產物的的高效合合成方法法；開展展對于部部分天然然產物的的結構多多樣性和和生物活活性導向向的合成成。并初初步研究究所合成產產物的結結構-活活性關系系；全面地地進行有有前期研研究基礎礎的化合合物的結結構改造造工作，同同時開

30、展展一些復復雜天然然產物的的生物合合成過程程的探索索和仿生生合成的的研究。建立相應的的合成方方法學和和合成模模型研究究；完成成手性合合成砌塊塊的工作作，初步步建立由由此出發(fā)發(fā)的23類天天然產物物的全合合成路線線；對于于需要展展開多樣樣性合成成的目標標化合物物優(yōu)化出出較為合合理的合合成路線線，為以以后的工工作提供供充足的的原料保保障；同同時對一一些用于于生物學學研究的的分子進進行發(fā)色色基團或或生物素素標記。擬發(fā)表學術術論文220225篇；申請專專利4-6項；培養(yǎng)558名名博士。第二年在前期合成成方法研研究的基基礎上，致致力于復復雜天然然產物的的全合成成策略的的探索，特特別是一一些重要要藥用化化合

31、物的的關鍵中中間體的的高效合合成方法法；嘗試試進行關關鍵步驟驟的嘗試試，包括括創(chuàng)造性性地運用用新的合合成方法法和先進進的合成成策略，以以確認它它們在復復雜分子子合成中中的有效效性；設設計高效效的多樣樣性合成成策略，進進一步推推動目標標分子的的全合成成；總結結通過高高效合成成和多樣樣性合成成建立的的化合物物庫及其其構效關關系；研研究將帶帶有發(fā)色色基團和和生物素素的探針針分子用用于相關關活性的的研究，研研究青藤藤堿的抗抗炎活性性機理。完成目標分分子的合合成策略略，并實實現復雜雜分子的的骨架構構建；發(fā)發(fā)展出224種種高效、實實用、綠綠色環(huán)保保的新合合成方法法，并完完成12個藥藥用天然然產物分分子的合

32、合成以及及基于新新合成方方法的334個個天然產產物的全全合成；完成主主要關鍵鍵分子骨骨架的仿仿生合成成途徑的的構筑以以及官能能團的引引入；完完成將具具有天然然產物轉轉化為生生物學機機理研究究所需要要的分子子探針的的獲取方方法。擬發(fā)表學術術論文220-225篇，申申請專利利4-66項；培培養(yǎng)155200名博士士。第三年在前兩年工工作的基基礎上，率率先完成成那些己己經建立立合成方方法和完完成模型型反應研研究的天天然產物物目標分分子，同同時發(fā)展展在核心心骨架上上引入官官能團的的關鍵的的合成方方法學，對對天然產產物合成成中出現現的合成成難題進進行針對對性的攻攻關；進進一步完完善已發(fā)發(fā)展的合合成方法法和合成成策略，推推進一些些難度較較大的目目標化合合物的全全合成；對合成成的天然然產物及及其類似似進行構構效關系系研究；深入地地開展天天然產物物探針分分子的機機理研究究，并開開始以噬噬菌體展展示克隆隆方法篩篩選FRR90114644 和BBorrreliidinn的靶蛋白白。完成8110類復復雜天然然產物模模型分子子的合成成和隨后后的關鍵鍵反應方方法學；優(yōu)化出出能滿足足分子多多樣性需需求的、普普適性強強的合成成路線，