細胞信息轉導.(用)課件

1、細胞信息轉導第 十 章Cell Communication and Signal Transduction單細胞生物 直接作出反應多細胞生物 通過細胞間復雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調控機體活動。外界環(huán)境變化時細胞信息傳遞方式 通過相鄰細胞的直接接觸 通過細胞分泌各種化學物質來調節(jié)其他細胞的代謝和功能具有調節(jié)細胞生命活動的化學物質稱為信息物質?？缒ば盘栟D導的一般步驟特定的細胞釋放信息物質信息物質經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結合受體對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統(tǒng)靶細胞產(chǎn)生生物學效應 第 一 節(jié) 信 息 物 質Signal Molecules 細胞間信息物質的化學本質* 蛋

2、白質和肽類（如生長因子、細胞因子、胰島素等）* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）* 類固醇激素（如糖皮質激素、性激素等）* 脂酸衍生物（如前列腺素）* 氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神經(jīng)遞質又稱突觸分泌信號(synaptic signal)特點：由神經(jīng)元細胞分泌；通過突觸間隙到達下一個神經(jīng)細胞；作用時間較短。例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等根據(jù)分泌方式的分類（三）局部化學介質又稱旁分泌信號(paracrine signal 特點：由體內某些普通細胞分泌； 不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞；一般作用時間較短。例如：生長因子、前列腺素等。（四）氣體信號 例如：* N

3、O合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO。 *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO。 GAS MOLECULE內分泌、旁分泌、自分泌自分泌內分泌旁分泌 二、細胞內信息物質(intracellular signal molecules) 第一信號物質經(jīng)轉導刺激細胞內產(chǎn)生的傳遞細胞調控信號的化學物質。第三信使(third messenger) 負責細胞核內外信息傳遞的物質，又稱為核信使。在細胞內傳遞信息的小分子物質，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。第二信使(secondary messenger)細胞間信息物質影響細胞功能的途徑種類 信息物質受體 引起細胞內的變

4、化神經(jīng)遞質乙酰膽堿、谷氨酸、 氨基丁酸質膜受體影響離子通道關閉生長因子胰島素樣生長因子 -1、表皮生長因子、 血小板衍生生長因子質膜受體引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細胞的代謝和基因表達激素蛋白質、多肽及氨基酸衍生物類激素類固醇激素、甲狀腺素質膜受體胞內受體同上調節(jié)轉錄維生素 維生素A、維生素D 胞內受體 同上 第 二 節(jié) 受 體Receptor能與受體呈特異性結合的生物活性分子則稱配體(ligand)。受體：是細胞膜上或細胞內能特異識別生物活性分子并與之結合，進而引起生物學效應的特殊蛋白質，個別是糖脂。 一、受體的分類、一般結構與功能是存在于細胞質膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋

5、白。（一）膜受體(membrane receptor)特點： 多為數(shù)個亞基組成的寡聚體蛋白； 兼具受體和離子通道兩種功能； 跨膜信號轉導無需中間步驟，反應快 受體分子構成離子通道。受體與信號分子結合后變構，導致離子通道開放或關閉，引起迅速短暫的效應。 它們的開放或關閉直接受化學配體的控制，又被稱為配體-門控受體通道（ligand-gated receptor channel）。 配體主要為神經(jīng)遞質。如煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR),-氨基丁酸受體（GABA），谷氨酸受體等。乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體功能模式圖離子通道受體信號轉導的最終作用是導致了細胞膜電位改變，即通過將化學信號轉變成為電信號而

6、影響細胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。又稱七個跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentine receptor) 這類受體與配體結合后，使G蛋白活化并觸發(fā)合成特定的生物分子即第二信使。某些神經(jīng)遞質、激素、肽類和胺類的受體多屬于這一類。2. G 蛋白偶聯(lián)受體( GPCRs) 結構上均為單體蛋白，氨基端位于細胞外表面，羧基端位于胞膜內側，完整的肽鏈要反復跨膜7次。由于肽鏈反復跨膜七次，在膜外側和膜內側形成了幾個環(huán)狀結構。 其膜內側的環(huán)狀結構（第3環(huán)）可以與G蛋白相互作用。 該受體信號轉導途徑中的第一步反應都

7、是激活G蛋白，故這類受體亦被稱為G蛋白偶聯(lián)型受體（GPCR） G蛋白偶聯(lián)區(qū) G蛋白是鳥苷酸結合蛋白（guanylate binding protein）的簡稱。是一類和GTP或GDP相結合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由、 三個亞基組成。具有結合GDP或GTP的能力，有潛在的GTP酶（GTPase）活性；可激活效應蛋白，實現(xiàn)信息轉導功能。G蛋白的作用模式： 通過兩種構象相互切換介導信號轉導過程； G-GDP無活化型（無活性的三聚體） G-GTP有活化型（有活性的單體）配體與G蛋白偶聯(lián)型受體結合，使位于膜內側的G轉為與GTP結合的激活態(tài)。隨后結合的GTP被G蛋白的GTP酶水解，G蛋白又回到于GD

8、P結合的靜息狀態(tài)。 G蛋白有兩種構象活化型非活化型 GGTP 激活態(tài)（開） GGDP 失活態(tài)（關）G 蛋白的分子開關作用G蛋白由三個亞基組成：G：有GTP或GDP結合位點、GTP酶活性、ADP核糖基化位點及受體和效應器結合位點等。G與G 結合緊密。 RHACGDPGTPACATPcAMPG蛋白的種類及功能兩種G蛋白的作用 G蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞途徑 激素 受體蛋白酶 第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白磷酸化 生物學效應3. 單個跨膜螺旋受體酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）受體型（催化型受體）非酪氨酸蛋白激酶受體型轉化生長因子（transforming g

9、rowth factor ，TGF）受體 與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體 表皮生長因子受體。與配體結合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型激酶插入序列EGF受體IGF-I受體PDGF受體FGF受體 富含Cys區(qū)段免疫球蛋白樣序列TPK膜表皮生長因子胰島素樣生長 因子1血小板衍生生成纖維細胞生長因子 含TPK結構域的受體自身磷酸化(autophosphorylation) 當配體與單跨膜螺旋受體結合后，催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘

10、基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關。 非酪氨酸蛋白激酶受體型TPK受體的下游分子常含有 SH2結構域(Scr homology 2 domain)與原癌基因scr編碼的2結構域同源的結構域。此結構域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結合。 SH3結構域能與富含脯氨酸的肽段結合。 PH結構域(pleckstrin homology domain) 能識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并與之結合；能與G蛋白的復合物結合；還能與帶電的磷脂結合。 TGF的型和型受體 轉化生長因子受體4. 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體 胞外胞內膜受體可溶性受體PKH GCGC具有鳥

11、苷酸環(huán)化酶活性的受體結構 PKH：激酶樣結構域 GC： 鳥苷酸環(huán)化酶結構域（二）胞內受體(intracellular receptor)位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為DNA結合蛋白。胞內受體通常為反式作用因子，當與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，調節(jié)基因轉錄。能與胞內受體結合的信息物質有類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3和維甲酸等。高度可變區(qū)位于N端，具有轉錄激活功能DNA結合區(qū)位于中部，含有鋅指結構激素結合區(qū)位于C端，結合配體或熱休克蛋白，含有核定位信號，使受體二聚化，激活轉錄鉸鏈區(qū)含有核定位信號 二、受體作用的特點1. 高度專一性2. 高度親和力3. 可飽和性5. 特定的作

12、用模式4. 可逆性配體濃度受體飽和度（）配體受體結合曲線三、受體活性的調節(jié)1. 磷酸化與脫磷酸化作用2. 膜磷脂的代謝的影響3. 酶促水解作用4. 蛋白的調節(jié)第 三 節(jié)信息的轉導途徑 Signal Transduction Pathway 一、膜受體介導的信息轉導 cAMP- 蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子 B途徑 TGF-途徑 （一）cAMP - 蛋白激酶途徑胞外信號受體G蛋白ACcAMPPKA蛋白質磷酸化生物學效應1. cAMP 的合成與分解cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiester

13、ase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)2cAMP的作用機理激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）3PKA的作用 對代謝的調節(jié)作用通過對效應蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調節(jié)功能。 腎上腺素對糖原磷酸化酶的調節(jié)作用受cAMP調控的基因中，在其轉錄調控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應答元件(cAMP response element , CRE)?？膳ccAMP應答元件結合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而調節(jié)此基因的轉錄。(2) 對基因表達的調節(jié)作用 DNACRECREBPKAT

14、ranscriptionmRNACREBPKACREBCREB （二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑配體受體PLCPIP2IP3Ca2PKCDAGG蛋白內質網(wǎng)酶或功能蛋白磷酸化生物學效應(1) IP3和DAG的生物合成和功能IP3DAGPIP2PLC DAG，IP3的 功 能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3 ：與內質網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結合，促使細胞內 Ca2+釋放 調節(jié)基因表達PKC 對基因的活化分為早期反應和晚期反應。（2） PKC的生理功能 調節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括： 質膜受體、膜蛋白和

15、多種酶。AP-1PKC對基因的活化2. Ca2+鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調蛋白(calmodulin , CaM)為鈣結合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個Ca2+結合位點。與Ca2+結合后可激活CaM激酶，再磷酸化多種功能蛋白質的絲、蘇氨基酸殘基。CaMCaM與靶蛋白結合（三）cGMP-蛋白激酶G途徑ANPNO, CO可溶性 GCPKGcGMP受體型 GCcGMP的合成和降解 GTPGCcGMP PDECa2+ /Mg2+5- GMPPPiH2O 使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。生物學效應ANP：松弛血管平滑肌、利尿利鈉、降血壓。NO：松弛血管平滑肌、擴張血管。PKG的功能 （四）酪氨

16、酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細胞質膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、 kit、fms等）編碼的受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑 GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 結構域 (src homology 2 domain) 細胞內某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。SH2SH3 SOS (son of s

17、evenless)一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras的SH3結構域結合，促使GTP 與GDP的交換。Ras蛋白原癌基因產(chǎn)物，類似于G蛋白的G亞基，因其分子量小而被稱為小G蛋白。Raf蛋白具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性。MAPK系統(tǒng) (mitogen-activated protein kinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。2. JAKs-STAT途徑* JAKs (Janus kinases)* 信號轉導子和轉錄激動子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)配體非催化性受體JAKsSTAT基因的轉錄 （五）核因子B途徑核因子B (nuclear factor- B, NF- B) TNFCer 等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF- BNF- B的激活過程示意圖該途徑主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。（六）TGF-途徑 二、胞內受體介導的信息傳遞胞內受體 核內受體 胞漿內受