某藥廠設(shè)備清潔驗(yàn)證課件

1、DH 2010-08-05 WX設(shè)備的清潔驗(yàn)證藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考藥品注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查解讀成功注冊(cè)的法規(guī)文件剖析注冊(cè)批準(zhǔn)的成功之道概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念研發(fā)-注冊(cè)-監(jiān)管一體化以工藝為先導(dǎo)美國(guó)科學(xué)監(jiān)管的理念很值得我們借鑒FDA觀察到清潔驗(yàn)證的缺陷CIP （Clean In Place）在線清潔COP（Clean Out of Place）離線清潔Manual 手工清潔 目前的清潔方法？清潔驗(yàn)證內(nèi)容引言、背景清潔策略：清潔確認(rèn)與清潔驗(yàn)證詳細(xì)的清潔步驟批準(zhǔn)的清潔劑設(shè)備清潔的可接受范圍目檢直接表面取樣設(shè)備清潔相關(guān)的分析策略/分析方法學(xué)設(shè)備儲(chǔ)存區(qū)域人員培訓(xùn)早期處方研究中的設(shè)備清潔策略臨床試驗(yàn)后期研究

2、中的設(shè)備清潔策略商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備清潔策略結(jié)論重 點(diǎn)從歷史上看，F(xiàn)DA關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時(shí)前幼兒注射過(guò)青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會(huì)兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過(guò)敏。 青霉素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率約在0.7% 至 10%。由IgE（親細(xì)胞免疫球蛋白E抗體）所致的全身性超過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.01%。 頭孢類過(guò)敏概率明顯低于青霉素（僅為其25） 范 圍Normally only cleaning procedures for product contact surf

3、aces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to non-contact parts. The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined.歐盟GMP附錄-15通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。不接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮（注）。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用至清潔的時(shí)間，已

4、清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，通過(guò)驗(yàn)證，確定清潔的頻率和清潔方法。注：如多粉塵埃操作清潔驗(yàn)證的必要性符合GMP要求降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)保證用藥安全延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益清潔的含義定義從設(shè)備表面去除可見(jiàn)及不可見(jiàn)物質(zhì)的過(guò)程：活性成分及其降解產(chǎn)物輔料清潔劑微生物潤(rùn)滑劑設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中產(chǎn)生的微粒等目 檢目檢是設(shè)備清潔的一種快速評(píng)估方式，用肉眼來(lái)檢查工藝設(shè)備內(nèi)部是否確仍有可見(jiàn)的殘留物。目檢需要在設(shè)備干燥的條件下進(jìn)行，檢查應(yīng)有適當(dāng)?shù)挠涗?。目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設(shè)備投入使用之前完成。另外，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設(shè)

5、備清潔確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)的規(guī)程中，應(yīng)有詳細(xì)的目檢要求(如目檢位置，適當(dāng)?shù)恼彰?和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說(shuō)明。 直接表面取樣-續(xù)擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會(huì)掉落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質(zhì)、無(wú)反應(yīng)活性）。一般情況下，在設(shè)備完全干燥并經(jīng)目檢合格后，即可在選定的擦拭位置取表面樣。一般的擦拭操作：20次橫向擦拭，然后翻轉(zhuǎn)一下，再作20次縱向擦拭。將擦拭棒浸泡在適當(dāng)?shù)娜軇┲斜４?，以便測(cè)試。主題內(nèi)容由來(lái)、重點(diǎn)、范圍清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段開(kāi)發(fā)方案準(zhǔn)備方案實(shí)施監(jiān)控及再驗(yàn)證階段清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證方案應(yīng)有的內(nèi)容清潔驗(yàn)證方案的制訂和實(shí)施監(jiān)控和再驗(yàn)證 開(kāi)發(fā)階段 方案準(zhǔn)備階段

6、 方案實(shí)施階段監(jiān)控及再驗(yàn)證階段 清潔 SOP 制訂 培訓(xùn) 設(shè)備 取樣點(diǎn)選擇 表面積計(jì)算 確定待檢測(cè)物與合格標(biāo)準(zhǔn) 選定參照物 清潔劑的殘留 驗(yàn)證方案 制訂 培訓(xùn) 化驗(yàn)方法 方法開(kāi)發(fā) 驗(yàn)證 方案執(zhí)行 清潔 取樣 化驗(yàn) 合格 ？ 驗(yàn)證報(bào)告 原因分析 日常監(jiān)控 再驗(yàn)證 變更管理 否 是 否 是 是 選定清潔方法手工清洗由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗自動(dòng)清洗由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功能半自動(dòng)清洗以上兩種方式相結(jié)合的清洗過(guò)程制定SOP - 驗(yàn)證的先決條件參照設(shè)備說(shuō)明書(shū)制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，以期每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對(duì)其清洗，并獲得相同的清潔效果。制定清潔規(guī)程-

7、1制定清潔規(guī)程-2清潔規(guī)程的要點(diǎn)1、拆卸方法2、預(yù)洗/檢查要求3、 清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍）4 、淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)間） 制定清潔規(guī)程-3清潔規(guī)程的要點(diǎn) 5、裝配：按說(shuō)明書(shū)、示意圖要求裝配6、干燥：明確方式和參數(shù)7、檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢8、貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài) 的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。取樣方法驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證清潔驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證 -1 棉簽取樣方法的驗(yàn)證- 2：驗(yàn)證方法如下： 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平 整光潔的316L不銹鋼板； 在鋼板上劃出100mm100mm 的區(qū)域； 將5倍限度量的待檢

8、測(cè)物溶液，定量裝入校驗(yàn) 的微量注射器； 將其溶液盡量均勻地涂布在100mm100mm 的區(qū)域內(nèi)； 自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板； 用選定的擦拭溶劑潤(rùn)濕擦拭棉簽，按下圖所 示進(jìn)行擦拭取樣； 重復(fù)以上規(guī)程3次；棉簽取樣方法的驗(yàn)證：將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml，超聲； 用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率和回收率的RSD。下圖為棉簽插試取樣方法：第一步第二步取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn) 通常設(shè)備的取樣清潔驗(yàn)證中如何確定合適取樣方法和取樣點(diǎn)是驗(yàn)證方案的關(guān)鍵內(nèi)容之一，必須由合適的理由來(lái)確認(rèn)取樣點(diǎn)，此取樣點(diǎn)應(yīng)能夠代表設(shè)備的“最臟點(diǎn)”。（1） 取樣方法的確認(rèn) 方法分為棉簽直接表面擦拭、淋洗

9、液沖洗和安慰劑取樣。 擦拭取樣的優(yōu)點(diǎn)是能對(duì)最難清潔部位直接取樣，通過(guò)考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評(píng)價(jià)整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過(guò)程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來(lái)。檢驗(yàn)的結(jié)果能直接反映出各取樣點(diǎn)的清潔狀況。 取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)擦拭取樣的缺點(diǎn)是很多情況下須拆卸設(shè)備后方能接觸到取樣部位，對(duì)取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來(lái)說(shuō)比較復(fù)雜。 淋洗取樣法為大面積取樣方法，其優(yōu)點(diǎn)是取樣面大，對(duì)不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多且

10、長(zhǎng)的的生產(chǎn)設(shè)備。 淋洗水樣品的缺點(diǎn)是溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而有效溶解殘留物時(shí)，或者殘留物不溶于水或“干結(jié)”在設(shè)備表面時(shí)，淋洗水就難以反映真實(shí)的情況。 必須由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員進(jìn)行取樣，并且必須按照批準(zhǔn)的測(cè)試方案進(jìn)行。執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不能為同一人。取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)（續(xù)）安慰劑取樣（Placebo method）方法也稱模擬法取樣。 設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模擬物料處理，然后取一部份進(jìn)行測(cè)試。法規(guī)部門(mén)強(qiáng)力不推薦使用此法，原因如下：無(wú)人能確保殘留均勻地遺留在設(shè)備整個(gè)表面；較大顆粒的殘留不能均勻地分散到模擬物料中。取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)（2） 取樣

11、點(diǎn)的確認(rèn) 通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點(diǎn)。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對(duì)清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，例如料斗的底部、槳拌槳槳葉底部和閥門(mén)的周?chē)?如果進(jìn)行微生物取樣，取樣計(jì)劃應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，例如：較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進(jìn)行，測(cè)試方案中應(yīng)包括設(shè)備及其取樣點(diǎn)的描述或圖表。 分析方法的驗(yàn)證 通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗(yàn)證的參數(shù)也不相同。（1）回收率 回收率的分析方法驗(yàn)證已在取樣方法的驗(yàn)證中詳細(xì)描述， 不在此贅述。（2）精密度 精密度系指在規(guī)定的條件下，從同一個(gè)均勻樣品中，經(jīng)

12、多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。通常用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)來(lái)表示。定量檢查的RSD%應(yīng)不大于10%。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實(shí)驗(yàn)；分析方法的驗(yàn)證（3） 線性/范圍 線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)定結(jié)果與試樣中被測(cè)物濃度呈正比關(guān)系的程度。 范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 定量檢查應(yīng)至少測(cè)試5個(gè)濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高限度，線性的相關(guān)系數(shù)應(yīng)不低于0.98 ；濃度范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50150。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查時(shí)不需做線性/范圍驗(yàn)證。分析方法的驗(yàn)證（4）檢測(cè)限和定量限 檢測(cè)限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被

13、測(cè)物能被檢測(cè)出的最小量；定量限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測(cè)物能被準(zhǔn)確測(cè)定的最小量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測(cè)限實(shí)驗(yàn)。 通常檢測(cè)限是指信噪比為3:1時(shí)被分析物的濃度，定量限是指信噪比為10:1時(shí)被分析物的濃度。分析方法的驗(yàn)證（5）專屬性 專屬性系指在其他成分(如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等)存在下，分析方法能準(zhǔn)確測(cè)出被測(cè)物的特性。 評(píng)價(jià)空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉簽本身是否有干擾； 通常采用的驗(yàn)證方法為：進(jìn)針空白溶劑評(píng)價(jià)溶劑干擾、進(jìn)樣量為0評(píng)價(jià)系統(tǒng)干擾、進(jìn)針棉簽浸泡的溶劑評(píng)價(jià)棉簽干擾。 （6）樣品溶液穩(wěn)定性 通常樣品室溫或5冰箱冷藏放置24-72小時(shí)

14、，測(cè)定結(jié)果應(yīng)不低于初始值的90%。分析方法的驗(yàn)證（7）系統(tǒng)適用性 定量檢查測(cè)定時(shí)， 應(yīng)制備2份對(duì)照品，對(duì)照品一致性檢查應(yīng)為不超過(guò)5%；對(duì)照品的RSD%不應(yīng)超過(guò)10%。 （8）限度檢查時(shí)溶液的進(jìn)樣順序 限度檢查測(cè)定時(shí)測(cè)定順序依次為空白溶劑、樣品、對(duì)照品。限度檢查和定量檢查時(shí)所需驗(yàn)證的參數(shù)：限度檢查法定量檢查法專屬性精密度X線性/范圍X回收率檢測(cè)限和定量限檢測(cè)限驗(yàn)證*定量限驗(yàn)證*樣品溶液的穩(wěn)定性系統(tǒng)適應(yīng)性(一份標(biāo)準(zhǔn)品)(兩份標(biāo)準(zhǔn)品)檢查方法參數(shù)制定驗(yàn)證方案-1驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn)1、選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)）2、最難清潔部位和最難取樣部位3、殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測(cè)方法 （合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法

15、）制定驗(yàn)證方案-2 確定最難清潔的物質(zhì)（參照物） 藥品一般由活性成份 + 輔料組成 單組份產(chǎn)品：組份 = 參照物 多種成份：藥效最強(qiáng)、溶解度最差的成 份可作為清潔參照物 最難清洗物選擇毒性在清洗溶劑中的溶解度已知難于清洗，如對(duì)設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力 包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品 設(shè)備的生產(chǎn)量（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率也高）清洗過(guò)程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標(biāo)記物最難清洗物選擇示例產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清洗問(wèn)題顏色香味與味道產(chǎn)量A10ug/cm3易溶無(wú)無(wú)10%B40ug/cm3溶解無(wú)無(wú)20%C50ug/cm3溶解無(wú)無(wú)50%D50ug/cm3微溶有有20%最難清洗物選擇示例從

16、活性成分的毒性來(lái)講，A的毒性最大，其他依次為B, C, D.從溶解性方面來(lái)講，D產(chǎn)品屬于微溶。除產(chǎn)品D外其他均沒(méi)有已知的清洗問(wèn)題。除產(chǎn)品D外，其他產(chǎn)品均沒(méi)有顏色及氣味的問(wèn)題?；谏鲜隼碛僧a(chǎn)品A與D被確定為清洗驗(yàn)證的標(biāo)記產(chǎn)品。最難清洗物選擇方法：-最難清洗值（DTC）強(qiáng)制項(xiàng)目：API的水溶性劑型濃度清潔經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)工藝可選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備使用結(jié)束之開(kāi)始清潔之間的放置時(shí)間連續(xù)生產(chǎn)制定驗(yàn)證方案-3 確定最難清潔部位和取樣點(diǎn) 清洗的方法 手工清洗：機(jī)械摩擦，效果較好 一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有 些部位不容易清潔。制定驗(yàn)證方案-4最難清潔的部位：死角清潔劑不易接觸到的部位壓力小、流速很低的部位容易吸附殘留物的部

17、位注意點(diǎn)：取樣點(diǎn)應(yīng)包括最難清潔部位制定驗(yàn)證方案-5 確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度） 根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定 科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)?方法檢驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。 標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見(jiàn)參考資料） GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.doc 清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-1 backFDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated. It

18、 is impractical for FDA to do so due to the wide variation in equipment and products used throughout the bulk and finished dosage form industries. The firms rationale for the residue limits established should be logical based on the manufacturers knowledge of the materials involved and be practical,

19、 achievable, and verifiable清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-2“FDA不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)定一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬(wàn)別，確立殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的?！?清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-3換言之企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn) 清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-4 Some limits that have been mentioned by industry representatives

20、in the literature or in presentations include analytical detection levels such as 10 PPM, biological activity levels such as 1/1000 of the normal therapeutic dose, and organoleptic levels such as no visible residue.清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)： 1. 分析方法客觀能達(dá)到的靈敏度，如濃度限度-10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治療劑量的1/

21、1000 3. 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見(jiàn)的殘留物。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-6 可見(jiàn)，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來(lái)確定的； 檢測(cè)方法的靈敏度（10 ppm） 藥品的生物活性（1/1000） 檢查的方便性及可行性。 據(jù)報(bào)導(dǎo)， 人員對(duì)光滑的表面目檢能達(dá)到 1 4g/cm2的水平。以濃度10mg/kg，即10 ppm為限度的合格標(biāo)準(zhǔn) 營(yíng)養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測(cè)方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標(biāo)準(zhǔn) 采用此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通常可用最終水樣測(cè)定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)過(guò)適當(dāng)循環(huán)回流。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-7以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)MTDD = Minimu

22、m treatment daily dosage 一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算控制標(biāo)準(zhǔn) 特殊品種有特殊要求，但FDA及國(guó)家藥監(jiān)局沒(méi)有具體規(guī)定。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-8對(duì)千分之一的誤解有人認(rèn)為，1/1000標(biāo)準(zhǔn)的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點(diǎn)是用藥安全， 1/1000只是計(jì)算的基礎(chǔ)，實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個(gè)藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品的批量及二個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)共享的接觸面積等因素有關(guān)。本文將用示例進(jìn)行討論。二個(gè)品種示例討論Aspirin/Bamyl 巴米爾阿斯匹林泡騰片解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕、抑制血小斑聚集包裝：0.5g 10片/盒成人用量解熱鎮(zhèn)痛

23、一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片Betaloc 倍他樂(lè)克酒石酸美托洛爾片降壓、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物包裝：50mg 10片/盒成人用量降壓100-200mg2-4片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂(lè)克殘留量過(guò)大，出現(xiàn)降壓作用，這就成了不安全因素清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算大中B小劑量中等劑量最大劑量大中ABetaloc-降血壓Aspirin-退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD0.1%殘留控制目標(biāo)：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產(chǎn)中，二個(gè)產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計(jì)算殘留生物學(xué)活性限度-MTDD的 0.1%-圖解Betaloc-降壓Aspirin-退熱備注有關(guān)參數(shù)每日

24、使用 2-4片每片50mg最低日治療劑量為2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用劑量0.5g x 4片 = 2g最低日治療劑量的1/1000，指A產(chǎn)品最大日制劑量時(shí)，允許B的殘存量2片50mg 2片0.1%=100mg 1/1000 =0.1mg 4片 0.5g x 4片 = 2g=2000mg A應(yīng)控制B的殘留：2g中不得超過(guò)0.1mg 即5 0.1%50 ppm說(shuō)明：1. Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量50mg。 2. Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為2g。清潔的目的：是保證在服退熱藥時(shí)，不出現(xiàn)Betaloc的降壓作用。計(jì)算控制指標(biāo)計(jì)算得50 ppmAspiri

25、n 批量為100kg時(shí)，Betaloc總量：100kg 0.1mg2000mg = 5g條件同上，如設(shè)備接觸表面積為5m2,5g 5m2 = 5000mg 50 000cm2= 5mg/50cm2=2.5mg/25cm2這樣就得到了清潔驗(yàn)證的實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)如設(shè)備不是淋洗方式清潔的，通常不采用淋洗水殘留濃度控制標(biāo)準(zhǔn)注：一般的表面樣均是25cm2簡(jiǎn)便計(jì)算方法 1 ：L1 人體最大可允許的殘留量 方法1：L1=NOEL 活性物質(zhì)對(duì)人體無(wú)顯著影響水平值方法2： 日治療劑量（TD）乘以安全因子（SF） L1 = TD*SF 外用產(chǎn)品 ：SF=1/101/100 口服產(chǎn)品：SF=1/1001/1000 新的

26、化學(xué)物質(zhì)/無(wú)菌產(chǎn)品：SF=1/10001/10000簡(jiǎn)便計(jì)算方法2：L2 最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品的殘留物總量 L2= L1*（LDR） =BS LDR=BS（產(chǎn)品組中批量）/HDD（最大日服用劑量）的最小值 簡(jiǎn)便計(jì)算方法3：L3 取樣棉簽中所允許的最大殘留量 SS 取樣面積，一般區(qū)100cm2 SES 產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長(zhǎng)設(shè)備鏈的內(nèi)表面積 SR 取樣效率 驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)60%,在計(jì)算時(shí)可接受限度取樣效率采用50% L 3=L2 *（SS/SES）*SR簡(jiǎn)便計(jì)算方法4：棉簽取樣可接受限度L3 （L1*（LDR）*SS*SR = SES清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度back實(shí)施驗(yàn)證時(shí)，非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)

27、還采用以下微生物污染限度表面樣：50CFU/棉簽水樣：25CFU/ml （最終淋洗水）無(wú)菌制劑的標(biāo)準(zhǔn)則可參照USP中有關(guān)潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂1.概述 闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗(yàn)證人員3.文件：設(shè)備清潔SOP清潔程序（二個(gè)可能寫(xiě)在一起）取樣方法分析方法清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容確定殘留參照物確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度） 取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號(hào)、數(shù)量等）驗(yàn)證結(jié)果及綜合評(píng)估監(jiān)控及再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容back 取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點(diǎn) 的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定 必要時(shí)可采用幾種不同的取樣方法，使 樣品有更好的代表性 取樣方法應(yīng)是實(shí)用的、易培訓(xùn)的，否則 清潔

28、的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗(yàn)證方案-取樣方法取樣方法最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）擦拭法取樣（如濕法制粒機(jī)）制定驗(yàn)證方案-常見(jiàn)取樣法藥簽擦拭取樣示意圖檢驗(yàn)方法對(duì)于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度選擇實(shí)驗(yàn)室最常使用的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法和取樣方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 合適的取樣方法 經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法制定驗(yàn)證方案-檢驗(yàn)取樣方法驗(yàn)證 通過(guò)回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過(guò)程的回收率和重現(xiàn)性。 要求：包括取樣和檢驗(yàn)方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于50。制定驗(yàn)證方案檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 專屬性、靈敏度、檢測(cè)限、精密度、線性范圍、回收率試驗(yàn) 一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的 50至150；代表精密度的RSD10制定驗(yàn)證方案檢驗(yàn)方法HP

29、LC或類似靈敏方法：計(jì)算每ml淋洗水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量紫外分析法：如以淋洗水為空白作對(duì)照 標(biāo) 準(zhǔn)：紫外分析0.03 abs 波長(zhǎng)范圍：210360nm.制定驗(yàn)證方案設(shè)備清潔驗(yàn)證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗(yàn)并證明設(shè)備按規(guī)定的 SOP 清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時(shí)，上批產(chǎn)品及清洗過(guò)程所帶來(lái)的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)證需作3批。驗(yàn)證的實(shí)施-基本要求驗(yàn)證的實(shí)施-多種產(chǎn)品如何清潔 前一品種最小日劑量（殘留的影響）后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量（安全性考慮）后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險(xiǎn)）最大共享面積（殘留風(fēng)險(xiǎn)）有多種后續(xù)產(chǎn)品時(shí)，最好采用通用的清潔方法，以簡(jiǎn)化操作和管理，應(yīng)考慮因素：back千分之

30、一殘留限度的計(jì)算舉例產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg千分之一殘留限度的計(jì)算舉例ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品千分之一殘留限度的計(jì)算舉例產(chǎn)品之間公用設(shè)備表面積產(chǎn)品名稱公用面積A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2千分之一殘留限度的計(jì)算舉例 按擦拭面積為100cm2，計(jì)算每個(gè)棉簽的殘留限度ABCA目視潔凈150ug/100cm2330ug/100

31、cm2B500ug/cm2目視潔凈667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2目視潔凈清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品清洗驗(yàn)證的維護(hù) 變更控制 引入新產(chǎn)品或取消現(xiàn)有產(chǎn)品(可能影響矩陣)；設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清洗規(guī)程的變更；潔凈/污染設(shè)備保留時(shí)間的變更；清洗劑的變更；產(chǎn)品處方的變更；清洗驗(yàn)證的維護(hù)在清洗驗(yàn)證完成之后，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進(jìn)行日常的監(jiān)控。關(guān)于產(chǎn)品、設(shè)備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對(duì)變更對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估清洗驗(yàn)證是否持續(xù)地符合企業(yè)及法規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)（某些更新的要求）對(duì)清洗驗(yàn)證的回顧進(jìn)行書(shū)面記錄以確認(rèn)清洗操作仍然處于驗(yàn)證的狀態(tài)清洗驗(yàn)證回顧的頻率

32、由各個(gè)企業(yè)自主決定（一般的回顧頻率為最多1年)清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（1）實(shí)施清潔驗(yàn)證條件清潔程序已被批準(zhǔn)清潔驗(yàn)證草案已完成執(zhí)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備已驗(yàn)證清潔驗(yàn)證所用的化學(xué)方法已驗(yàn)證清潔驗(yàn)證所用的微生物方法已驗(yàn)證或確認(rèn)清潔驗(yàn)證驗(yàn)證檢查要點(diǎn)（2）分組原則設(shè)備分組針對(duì)某一產(chǎn)品做清潔驗(yàn)證時(shí)，設(shè)計(jì)及功能相近的設(shè)備可以適當(dāng)分組需要制定分組原則產(chǎn)品分組對(duì)于任一設(shè)備，列出與其接觸的的藥品清單清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（3）驗(yàn)證產(chǎn)品的選擇確定基于相同清潔驗(yàn)證程序?qū)τ诘漠a(chǎn)品組中最難清潔的產(chǎn)品作為驗(yàn)證產(chǎn)品評(píng)價(jià)基準(zhǔn)：劑型產(chǎn)品本身工藝過(guò)程因素設(shè)備因素清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（4）次數(shù)對(duì)于最差情況產(chǎn)品須進(jìn)行3次成功的驗(yàn)證如果出現(xiàn)一個(gè)產(chǎn)品

33、組中有二個(gè)或多個(gè)最差條件情況產(chǎn)品，一般需要每個(gè)最差情況產(chǎn)品至少做2次成功的驗(yàn)證當(dāng)引入產(chǎn)品、增加新設(shè)備、設(shè)備發(fā)生重大變更或產(chǎn)品批量發(fā)生改變時(shí)，需根據(jù)評(píng)估結(jié)果重新進(jìn)行1-3次驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（5）取樣取樣要求的相關(guān)文件復(fù)核取樣人員資質(zhì)取樣器具沖洗溶劑、取樣方法取樣量樣品容器取樣過(guò)程防護(hù)樣品標(biāo)示取樣日志清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（6）取樣點(diǎn)的選擇取樣點(diǎn)的代表性設(shè)備結(jié)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)擦拭試驗(yàn)供應(yīng)商提供的信息歷史數(shù)據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù)取樣點(diǎn)一般多于2點(diǎn)取樣點(diǎn)的標(biāo)注圖示文字注明材質(zhì)清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（6）取樣過(guò)程目檢在TOC檢測(cè)前進(jìn)行目檢TOC取樣執(zhí)行最后一步，取TOC，確定水溶性有機(jī)物質(zhì)及清洗劑的殘留水平。同時(shí)取空白

34、水樣微生物取樣避免可能的風(fēng)險(xiǎn)控制清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（7）化學(xué)取樣直接取樣棉簽取樣間接取樣沖洗溶劑取樣沖洗溶劑以測(cè)定藥物活性成分和可溶性洗滌劑的殘留沖洗溶劑按1ml/cm2驗(yàn)證草案中是否有相關(guān)藥物活性成分檢測(cè)SOP編號(hào)與驗(yàn)證報(bào)告編號(hào)清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（8）取樣順序 取樣在該設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)192小時(shí)并帶料放置72小時(shí)后進(jìn)行，由固體包裝值班長(zhǎng)通知驗(yàn)證協(xié)調(diào)員設(shè)備停機(jī)時(shí)間生產(chǎn)停止 帶料放置72小時(shí)清洗（TIG洗滌劑） (TOC沖洗水取樣) 沖洗并烘干 ( 目檢并取微生物棉簽樣) (取化學(xué)棉簽樣) 沖洗并烘干設(shè)備放置72小時(shí) ( 目檢并取微生物棉簽樣) 沖洗并烘干開(kāi)始生產(chǎn)使用該模具再次生產(chǎn)的產(chǎn)品將在本次

35、化學(xué)和微生物檢驗(yàn)結(jié)果合格后釋放清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（9）可接受限度微生物檢測(cè)限度固體制劑，可以評(píng)估微生物取樣的必要性微生物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)可以依據(jù)生產(chǎn)環(huán)境、微生物在產(chǎn)品中生長(zhǎng)繁殖的潛在性和對(duì)產(chǎn)品的危害程度進(jìn)行評(píng)價(jià)通常的標(biāo)準(zhǔn)（ 棉簽取樣或Rodac）非無(wú)菌固體制劑 100CFU /25 cm2外用和液體制劑 25 CFU/25cm2微生物結(jié)果超標(biāo)，需進(jìn)行ID鑒別，不得有不可少菌屬清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（10）可接受限度目檢限度與產(chǎn)品接觸的表面無(wú)可見(jiàn)殘留物設(shè)備必須干燥如設(shè)備有冷凝水，需對(duì)冷凝水進(jìn)行微生物檢測(cè)總有機(jī)碳限度 10ppm清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（11）可接受標(biāo)準(zhǔn)棉簽取樣可接受限度有活性成分是，應(yīng)分別設(shè)定限度限度的設(shè)定需考慮產(chǎn)品、潛在的殘留