先天巨細(xì)胞病毒感染09-06-23課件

先天巨細(xì)胞病毒(CMV)感染首都兒科研究所李莉巨細(xì)胞病毒

（cytomegalovirusCMV）CMV含雙鏈DNA，約235－240kb。該病毒在-4℃可生存數(shù)日，56℃半小時(shí)紫外線下5分鐘即可失去病毒活性。巨細(xì)胞病毒

（cytomegalovirusCMV）

導(dǎo)致巨細(xì)胞包涵體?。╟ytomegalicinclusiondisease，CID）CMV和單皰病毒、水痘病毒，均屬皰疹病毒家族成員。CMV不同于單皰病毒和水痘病毒缺少TK酶TK酶存在是無環(huán)鳥苷發(fā)揮抗病毒藥物作用不可缺少的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，由此提示無環(huán)鳥苷無對抗CMV作用CMV感染病理特征

—多導(dǎo)致全身性感染CMV攻擊的靶細(xì)胞全身分布細(xì)胞上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞外周血白細(xì)胞特殊實(shí)質(zhì)細(xì)胞腦神經(jīng)細(xì)胞、視網(wǎng)膜細(xì)胞、消化道平滑肌細(xì)胞、肝細(xì)胞宮內(nèi)感染時(shí)常先累及胎盤并導(dǎo)致胎盤功能下降。CMV感染病理特征CMV體外培養(yǎng)可在人胚肺、腎、睪丸、皮膚成纖維細(xì)胞中生長被感染細(xì)胞腫脹變大，形成多核巨細(xì)胞，核內(nèi)、胞漿內(nèi)有包涵體生成核內(nèi)包涵體具特征性，直徑8～10μm，占據(jù)核中央的大部分，蘇木精染色成紫紅色，周圍有一亮圈，酷似貓頭鷹眼睛病理學(xué)方法以發(fā)現(xiàn)此包涵體細(xì)胞為診斷依據(jù)。CMV感染病理特征CMV感染病理特征CMV感染流行病特點(diǎn)CMV感染為全球性分布衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)狀況差的國家正常人群血清抗體陽性率高達(dá)100%國外新生兒先天CMV感染的發(fā)生率為0.5%-2.5%美國1%英國、丹麥、瑞典0.3%非洲1.4%國內(nèi)各地報(bào)告母嬰感染率差異很大臍血IgM陽性率0.6-8.5%新生兒尿PCR陽性率6.5-27.3%北京地區(qū)CMVIgG陰性孕婦年齡分布

—北京地區(qū)母嬰巨細(xì)胞病毒感染調(diào)查協(xié)作組北京地區(qū)先天性CMV感染調(diào)查結(jié)果

—北京地區(qū)母嬰巨細(xì)胞病毒感染調(diào)查協(xié)作組先天性CMV感染共收入1756例新生兒母親1752例，孕期血清IgG陰性9.23％陽性90.77％母親孕期活動(dòng)感染51例，占2.90％再發(fā)性感染49例，占2.79％原發(fā)性感染2例，占0.11％先天性感染4例，感染率0.23%，均為無癥狀性感染CMV感染臨床表現(xiàn)先天感染的患兒中約10%出生時(shí)有癥，90%為無癥狀感染網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)最易受累早產(chǎn)或小于胎齡兒小頭畸形、腦積水、腦室周圍鈣化貧血、皮膚淤斑、淤點(diǎn)、黃疸肝脾腫大疝先天性心臟病及消化道畸形少見CMV感染臨床表現(xiàn)CMV感染臨床表現(xiàn)輔助檢查

一般檢查血常規(guī)：血色素下降，血小板減低。腦脊液蛋白異常升高。頭顱CT：腦積水，腦室周圍鈣化。病理：尿病理學(xué)方法敏感性低于50%病毒分離：是診斷CMV活動(dòng)感染最可靠的方法?？焖俨《痉蛛x法只需培養(yǎng)16-48小時(shí)。輔助檢查血清學(xué)方法：常采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzymelinkedimmunosorbentassayELISA)，

假陰性對免疫功能不全病人：新生兒、器官移植病人、腫瘤病人、AIDS病人受一定限制假陽性IgM的檢測還可能受IgG的影響輔助檢查抗原血癥檢測方法（antigenemiaassayAA）活動(dòng)性感染敏感特異指標(biāo)，優(yōu)于病毒分離和ELISA，接近于PCR，特異性90%以上。特別用于監(jiān)測療效。新生兒感染后病毒表達(dá)抗原性差，不適合用于新生兒。孕婦病毒血癥時(shí)間短暫，不適合孕婦活動(dòng)感染診斷。輔助檢查分子生物學(xué)方法

雜交方法，組織切片PCR定性：血、尿、乳汁等PCR定量：對病毒負(fù)荷進(jìn)行量化，臨床廣泛應(yīng)用，特別用于監(jiān)測療效。RT－PCR檢測CMVmRNA是診斷CMV活動(dòng)感染的一項(xiàng)可靠指標(biāo)，敏感性受限。診斷原發(fā)感染和再發(fā)感染先天感染、圍生期感染和生后感染

生后14天內(nèi)診斷為先天感染（congenitalinfection）；第3周-12周診斷為圍生期感染（perinatalinfection）；12周后診斷則為生后感染（postnatalinfection）

活動(dòng)感染和潛伏感染

母親CMV感染的診斷

—CMVIgG親和力判斷原發(fā)感染Thedeterminationofanti-CMVIgGavidity,performedbeforethe16th–18thweekofpregnancy,sensitivity100%After20thweeks’gestation,sensitivityisdrasticallyreduced(62.5%)

ViralImmunol2000;13:137–41母親CMV感染的診斷孕期從尿和宮頸分泌物的病毒會(huì)減少或停止結(jié)論：孕婦尿和宮頸排毒狀況不能全面反映孕婦的感染狀況孕婦病毒血癥持續(xù)時(shí)間很短一組研究中抗原血癥和PCR方法用于原發(fā)感染的孕婦判斷CMV宮內(nèi)感染發(fā)生情況實(shí)際的敏感度分別只有14.3%和47.6%，特異性和陰性陽性預(yù)測值也很低結(jié)論：母親血液中的病毒分離陽性或抗原血癥的結(jié)果對判斷宮內(nèi)感染發(fā)生、胎兒受累情況幫助不大

HumImmunol2004;65:410–5.

胎兒感染的診斷羊水病毒分離或和PCR檢測具有高敏感性和特異性（９０％～９８％，９２％～９８％），是判斷胎兒感染發(fā)生的最好手段，不必要行臍帶穿刺穿刺時(shí)間最好選孕第21或22周，過早檢測易產(chǎn)生假陰性結(jié)果母親孕20~22周羊水中低病毒負(fù)荷提示胎兒受累輕或后遺癥發(fā)生率低，如果兩項(xiàng)均陰性可排除宮內(nèi)感染如果羊水PCR定性陽性,應(yīng)參照定量PCR，拷貝數(shù)小于103則癥狀性感染發(fā)生機(jī)會(huì)小PCR陰性結(jié)果幾乎可100%除外宮內(nèi)感染

AmJObstetGynecol2000;183:476–82.JPediatr2000a;137:90–5.胎兒感染的診斷JClinMicrobiol2002;40:1767–72胎兒感染的診斷新生兒先天CMV感染診斷金標(biāo)準(zhǔn)為生后2周內(nèi)尿或唾液病毒分離陽性新生兒血清IgM陽性也提示先天感染，但是敏感性很低（35%~70%）出生后2周血液中DNA檢測紙片法微量血病毒檢測已經(jīng)應(yīng)用到新生兒篩查。

先天巨細(xì)胞病毒感染

和其他宮內(nèi)感染和敗血癥鑒別臨床表現(xiàn)單皰病毒CMV風(fēng)疹病毒弓形蟲病細(xì)菌敗血癥低出生體重++++++++±肝脾腫大±+++++++黃疸±+++++皮膚皰疹++---±淤斑、紫癜++++±-++先天性心臟病-±+++-肺炎+±+±±視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎+++++++-白內(nèi)障--++--小頭畸形++++±+-腦鈣化++-++-治療Regressionoffetalcerebralabnormalitiesbyprimarycytomegalovirusinfectionfollowinghyperimmunoglobulintherapy

GiovanniNigro方法5例宮內(nèi)受累胎兒B超異常發(fā)現(xiàn)有：腦室擴(kuò)大、臟器回聲異常、胎盤厚度等母親輸注HIG前后行超聲檢查，隨訪嬰兒到3歲、7歲

PrenatDiagn2008Regressionoffetalcerebralabnormalitiesbyprimarycytomegalovirusinfectionfollowinghyperimmunoglobulintherapy

GiovanniNigroPassiveimmunizationduringpregnancyforcongenitalcytomegalovirusinfection

NigroG,etal方法血清學(xué)方法篩查，181例孕21周時(shí)診斷無癥狀原發(fā)感染孕婦，拒絕羊水穿刺HIG(100U/kg)每月一次直到分娩結(jié)果36例使用丙種球蛋白，先天CMV感染發(fā)生率16%對照組126例，先天CMV感染率56%（p<0.01）

NEnglJMed353:1350-1362,2005CMV感染生后治療

—丙種球蛋白沒有專門用于治療CMV感染的對照研究有關(guān)輸血感染的相關(guān)報(bào)道提示其有一定作用抗體陰性的母親所生早產(chǎn)兒接受血液制品后獲得CMV癥狀性感染同樣的血制品卻僅導(dǎo)致CMV抗體陽性母親所生早產(chǎn)兒無癥狀感染PediatrInfectDis,1983JPediatr,1981CMV感染生后治療

—丙氧鳥苷Ganciclovir三磷酸丙氧鳥苷可被三磷酸鳥苷識(shí)別并抑制GTP與DNA結(jié)合并且直接抑制DNA聚合酶，抑制病毒復(fù)制丙氧鳥苷轉(zhuǎn)化為三磷酸形式才起作用，該轉(zhuǎn)化過程第一步由CMV的UL97基因編碼的酶完成丙氧鳥苷成人半衰期3-4小時(shí)有廣泛的組織分布99%從腎臟以原形排出49天內(nèi)的新生兒和小嬰兒的半衰期2.4小時(shí)CMV感染生后治療

—丙氧鳥苷Ganciclovir副作用丙氧鳥苷在新生兒有較強(qiáng)骨髓抑制作用對男性患兒性腺有毒性作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示潛在致癌作用對于無癥狀感染，不論為產(chǎn)毒性或非產(chǎn)毒性感染目前不主張使用CMV感染生后治療

—丙氧鳥苷Ganciclovir1994年首次用于12例神經(jīng)系統(tǒng)受累先天感染病例方法：5例接受5mg/kg次，每天2次；7.5mg/kg次每天2次，2周后改為10/kg次，每周3次，維持3月結(jié)果：第一組3例停止排毒，而第二組所有病例均停止排毒停藥后兩組病例均出現(xiàn)尿中再次排毒18月齡時(shí)第一組中1例第二組中4例獲得正常神經(jīng)發(fā)育，2例視網(wǎng)膜炎18月時(shí)眼睛檢查正常，3例出現(xiàn)耳聾Pediatr124,1994GanciclovirGanciclovirtreatmentofsymptomaticcongenitalcytomegalovirusinfection:resultsofaphaseIIstudy方法嚴(yán)重先天癥狀性感染病例，分兩組：靜脈8mg/kg/d，14例；12mg/kg/d,28例，連續(xù)6周治療結(jié)果小劑量組和大劑量組分別有19%因副作用停止用藥，81%病例完成6周的連續(xù)用藥，隨訪到24月齡，24%患兒完全正常，死亡3例，壞死性小腸結(jié)腸炎1例，CMV肺炎1例，多重感染1例實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)大劑量組病毒清除效果優(yōu)于低劑量組副作用：暫時(shí)性粒細(xì)胞減低占30%，血小板低于5萬/UL占38%（小劑量組5例，大劑量組12例）

JInfectDis75:1080-1086,1997GanciclovirGanciclovirtreatmentofsymptomaticcongenitalcytomegalovirusinfection:resultsofaphaseIIstudy因缺少空白對照，臨床效果不能得到確切評估兩組聽力改善無差別。2例治療前后正常，3例改善，11例由界限聽力轉(zhuǎn)為不正常，14例始終在不正常界限聽力隨訪中13例視網(wǎng)膜炎8例完全恢復(fù)，5例發(fā)生了視網(wǎng)膜剝離或視神經(jīng)萎縮，4例實(shí)驗(yàn)前正常，用藥中出現(xiàn)視網(wǎng)膜瘢痕64%肝脾腫大6周時(shí)未緩解神經(jīng)系統(tǒng)緩解情況在兩組間無差別，共24%患兒隨訪正常Effectofganciclovirtherapyonhearinginsymptomaticcongenitalcytomegalovirusdiseaseinvolvingthecentralnervoussystem:arandomized,controlledtrial方法42例12mg/kg/d，連續(xù)6周治療。6月，1歲隨訪，誘發(fā)電位和聽力評估結(jié)果治療組：異常發(fā)生率分別：0%and21%對照組：異常發(fā)生率分別：41%and68%(P<0.01atbothages)Neutropeniaoccurredmorefrequently(63%)inthetreatedgroupthaninthecontrolgroup(21%)

JPediatr143:16-25,2003治療—ValganciclovirOneinfantwithCMVencephalitistreatedfor1year.ValganciclovirinhibitedCMVreplicationwithoutsideeffects.anothercase:asymptomaticinfantacontinuousadaptationdoseof280to850mg/m2wasneededduring5.5monthsachieveplasmalevelsthatmadeCMVDNAundetectableintheurine.

PediatrInfectDisJ2004;23:263-266JPerinatMed2005;33:364-366治療—Foscarnetaninfantwithmulti-systemCMVdiseaseadministeredfor4monthsfollowupuntil10yearsclinicaloutcomeandpsychomotorevelopmentwerenormal

JMaternFetalNeonatalMed2004;