糖尿病心血管并發(fā)癥課件

糖尿病心血管疾病(jíbìng)第一頁，共五十一頁。主要(zhǔyào)內容糖尿病與心血管并發(fā)癥糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制及臨床特點HbA1c及餐后高血糖與心血管并發(fā)癥糖尿病心血管并發(fā)癥的綜合(zōnghé)治療第二頁，共五十一頁。主要(zhǔyào)內容糖尿病與心血管并發(fā)癥糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制及臨床特點(tèdiǎn)HbA1c及餐后高血糖與心血管并發(fā)癥糖尿病心血管并發(fā)癥的綜合治療第三頁，共五十一頁。糖尿?。阂环N(yīzhǒnɡ)系統(tǒng)性疾病NationalDiabetesInformationClearinghouse.DiabetesStatistics–ComplicationsofDiabetes.(website).第四頁，共五十一頁。2型糖尿病自然病程(bìngchéng)與血管病變結局尚在代謝正常狀態(tài)基因(jīyīn)？環(huán)境？代謝(dàixiè)綜合征胰島素抵抗進展結局啟動心腦血管疾病腎病視網(wǎng)膜病變血糖胰島素抵抗β細胞功能第五頁，共五十一頁。缺血性心臟病死亡率（%）GeissLSetal.In:DiabetesinAmerica.2nded.1995;chap11.心血管疾病是糖尿病患者死亡(sǐwáng)的首要原因其它(qítā)心臟疾病糖尿病癌癥(áizhènɡ)中風感染其它第六頁，共五十一頁。UKPDS：新診斷T2DM患者(huànzhě)已存在心血管病變UKPDS8：Diabetologia.1991;34:877-90心血管病變發(fā)生率心電圖異常心肌梗塞心絞痛間歇性跛行中風/短暫性腦缺血足背動脈消失（≥2條）或下肢缺血18％2％3％3％1％14％第七頁，共五十一頁。2型糖尿病患者(huànzhě)心血管病發(fā)生率增加任何(rènhé)心血管事件中風(zhòngfēng)間歇性跛行心衰冠心病心肌梗死心絞痛猝死冠心病死亡率年齡調整后的風險比1＝無糖尿病個體風險*P<0.1.?P<0.05.?P<0.01.§P<0.001KannelWB,etal.AmHeartJ.1990,120:672-6糖尿病男性糖尿病女性第八頁，共五十一頁。年齡(niánlíng)調整后的每千人年死亡率GuKetal.DiabetesCare1998;21:1138-1145.DM患者心臟(xīnzàng)疾病死亡率顯著高于非糖尿病患者29.919.2男性(nánxìng)女性糖尿病非糖尿病所有心臟病缺血性心臟病男性女性11.56.323.07.111.03.6第九頁，共五十一頁。糖尿病患者(huànzhě)心梗后生存率顯著低于非糖尿病患者(huànzhě)SprafkaJMetal.DiabetesCare1991;14:537–543.糖尿病非糖尿病第十頁，共五十一頁。主要(zhǔyào)內容糖尿病與心血管并發(fā)癥糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制及臨床(línchuánɡ)特點HbA1c及餐后高血糖與心血管并發(fā)癥糖尿病心血管并發(fā)癥的綜合治療第十一頁，共五十一頁。糖尿病心血管危險(wēixiǎn)因素代謝因素凝血和炎癥因素血管相關因素高血糖胰島素抵抗高胰島素血癥高甘油三酯血癥低HDL膽固醇小而密LDL高同型半胱氨酸血癥PAI-1增加血小板活化增加纖維蛋白原增加P選擇素，VCAM-1和ICAM-1增加組織因子和VII因子增加NO生物利用度降低C反應蛋白增加高血壓內皮依賴性血管舒張功能受損動脈鈣化增加動脈順應性下降LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；PAI-1，血漿纖溶酶原激活(jīhuó)抑制物-1；VCAM-1，血管細胞粘附分子-1；ICAM-1，細胞間粘附分子-1Joslin糖尿病學（中文版），第14版，人民衛(wèi)生出版社，p906第十二頁，共五十一頁。糖尿病/胰島素抵抗誘發(fā)(yòufā)心血管疾病的機制糖尿病/胰島素抵抗(dǐkàng)高血壓高血糖胰島素作用(zuòyòng)受損血脂異常肥胖內皮功能障礙平滑肌細胞增生肥大血管炎癥內膜脂質堆積纖維化高凝狀態(tài)動脈粥樣硬化/血栓形成Joslin糖尿病學（中文版），第14版，人民衛(wèi)生出版社，p901第十三頁，共五十一頁。糖尿病致動脈(dòngmài)粥樣硬化的綜合機理高血糖、高血壓、吸煙、免疫、血液流變學、同型半胱氨酸增高內皮細胞損傷及功能異常血小板聚集、黏附多種生長因子血管壁平滑肌細胞增生血脂異常脂蛋白修飾（LDL、VLDL）T淋巴細胞、巨噬細胞聚集、浸潤動脈粥樣硬化斑塊單核細胞黏附及血管壁內移行泡沫細胞第十四頁，共五十一頁。糖尿病伴發(fā)動脈粥樣硬化(yìnghuà)的危險因素（一）血脂異常血脂異常是動脈粥樣硬化的首要致病因素，可是冠心病的死亡率增加(zēngjiā)4倍。2型糖尿病的典型血脂變化是高甘油三酯（TG）和低LDL高血壓伴高血壓的糖尿病死亡率為不伴高血壓糖尿病人群的4-5倍

高血糖高血糖是2型糖尿病大血管病變，特別是冠心病的危險因素。UKPDS顯示，高血糖與CV并發(fā)癥的危險性呈連續(xù)性相關關系第十五頁，共五十一頁。糖尿病伴發(fā)動脈粥樣硬化的危險(wēixiǎn)因素（二）高胰島素血癥肥胖和2型糖尿病都有胰島素抵抗伴繼發(fā)的高胰島素血癥；腹型肥胖常作為(zuòwéi)預測冠心病的指標微量白蛋白尿出現(xiàn)微量白蛋白尿使糖尿病心腦血管病得患病率和死亡率增加2-4倍

微量白蛋白尿不僅是腎臟受損的早期指標，也是心血管并發(fā)癥的預測指標第十六頁，共五十一頁。糖尿病合并(hébìng)冠心病的臨床特點（一）發(fā)生年齡(niánlíng)：T1DM可早發(fā)于30-40歲，T2DM多于50-60歲癥狀不典型：心絞痛、心肌梗塞以及心力衰竭更為常見無癥狀冠心病可占20－50％不典型心絞痛，無癥狀心肌缺血（50-65%）、無痛性心肌梗死（42-54.5%）可有不典型癥狀：疲乏、胃腸道癥狀、勞力性呼吸困難等陳灝珠主編(zhǔbiān)，實用內科學（12版），人民衛(wèi)生出版社，2005.p1028第十七頁，共五十一頁。糖尿病合并冠心病的臨床(línchuánɡ)特點（二）心肌梗塞的死亡率和發(fā)生率高：糖尿病患者急性心肌梗塞得病死率為27-38.7%，比非糖尿病心悸梗塞高2-3倍

主要死于房顫、心源性休克造影常見多支病變(bìngbiàn)，狹窄程度重，多以復雜性病變(bìngbiàn)為主糖尿病冠心病病人常伴心臟自主神經(jīng)病變表現(xiàn)為靜息心率加快，心電圖R-R間期的變異較小陳灝珠主編(zhǔbiān)，實用內科學（12版），人民衛(wèi)生出版社，2005.

p1028第十八頁，共五十一頁。糖尿病患者(huànzhě)多支病變比例明顯高于非糖尿病患者(huànzhě)患者例數(shù)多支病變患者(%)

研究（文獻）糖尿病非糖尿病糖尿病非糖尿病PValueTAMI1489236646<0.0001TIMIII4392,90040.826.8<0.001Orlanderetal.23634858.241.6<0.001Steinetal.1,1339,30032.428.2<0.004NHLBI2811,83327.717.7<0.01CASS3171,84385.877.7<0.001Joslin糖尿病學（中文版），第14版，人民衛(wèi)生出版社，p1020第十九頁，共五十一頁。主要(zhǔyào)內容糖尿病與心血管并發(fā)癥糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制(jīzhì)及臨床特點HbA1c及餐后高血糖與心血管并發(fā)癥糖尿病心血管并發(fā)癥的綜合治療第二十頁，共五十一頁。

KhawKT,etal.AnnInternMed.2004,141(6):413-20EPIC-Norfolk研究：心血管風險(fēngxiǎn)與HbA1c水平相關第二十一頁，共五十一頁。UKPDS35.BMJ,2000;321:405-412UKPDS：HbA1c每降低1％，并發(fā)癥相對(xiāngduì)風險的降低（％）第二十二頁，共五十一頁。HbA1c增高1%對于(duìyú)T2DM患者心血管事件影響0.51.02.0RR1.18(1.10-1.26)1.13(1.06-1.20)1.16(1.07-1.26)1.17(1.09-1.25)心血管疾病(jíbìng)冠心病致死(zhìsǐ)性冠心病中風SelvinE,etal.AnnInternMed.2004:141:421-431第二十三頁，共五十一頁。8.05-23.116.07-8.042.7-6.063.2-5.35.4-5.75.8-11.60,70,750,80,850,90,95IMT(mm)OGTT的2小時血糖(mmol/l)HbA1c(%)RIAD研究:

餐后血糖升高(shēnɡɡāo)可增加IMTTemelkova-KurktschievTS,etal.DiabetesCare2000;23:1830-1834第二十四頁，共五十一頁。Temelkova-KurktschievTSetal.DiabetesCare2000;23:1830-1834

pRIAD研究(yánjiū):餐后血糖與IMT最直接相關

空腹(kōngfù)血糖（OGTT）1.3(0.92-1.82)Notsignificant30-分鐘血糖(xuètáng)1.11(0.80-1.56)Notsignificant60-分鐘血糖1.48(1.06-2.07)p<0.0590-分鐘血糖1.45(1.03-2.02)p<0.052-小時血糖1.88(1.34-2.63)p<0.05最高血糖值1.47(1.05-2.05)p<0.05血糖峰值1.50(1.08-2.10)p<0.05血糖AUC1.63(1.16-2.29)p<0.05血糖參數(shù)OddsratioHbA1c1.24(0.82-1.89)NotsignificantAUC=曲線下面積第二十五頁，共五十一頁。DECODA研究(yánjiū)(n=6,817)Diabetologia2004;47:385–94.空腹血糖(mmol/L)

經(jīng)2小時(xiǎoshí)血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5<6.16.1–6.9≥7.0p=0.83心血管死亡(sǐwáng)多變量風險率2小時血糖(mmol/L)

經(jīng)空腹血糖校正<7.87.8–11.0≥11.1p<0.001餐后高血糖可增加心血管相關死亡風險第二十六頁，共五十一頁。餐后高血糖加重內皮功能失調(shītiáo)促進動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進展CerielloA.Diabetologia.2003Mar;46Suppl1:M9-16餐后血糖(xuètáng)促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展第二十七頁，共五十一頁。IDF-2007年餐后血糖(xuètáng)控制指南餐后高血糖是否有害？餐后高血糖是大血管病變獨立危險因素。餐后高血糖的治療(zhìliáo)是否有益？針對餐后血糖的藥物可以減少心血管事件針對餐后及空腹血糖對于最佳血糖控制是一項重要措施。餐后血糖的控制目標是什么？只要低血糖可以避免，餐后2小時血糖不應超過7.8mmol/L(140mg/dL).第二十八頁，共五十一頁。餐后狀態(tài)與高血糖相關(xiāngguān)的CVD危險因素氧化應激↑

炎癥因子（高敏CRP↑）凝血系統(tǒng)激活：（vWF↑、纖維蛋白原↑、PAI↑）頸動脈IMT↑

內皮功能失調高胰島素血癥脂代謝：甘油三酯↑、游離(yóulí)脂肪酸↑、非酶糖化LDLFonsecaV.etal.EndocrinRev.2004;25(1):153-175第二十九頁，共五十一頁。小結(xiǎojié)心血管事件的發(fā)生及死亡風險與HbA1c水平相關餐后高血糖是心血管并發(fā)癥的獨立高危因素直接(zhíjiē)損害終末器官造成血糖波動加劇，促進心血管病變的發(fā)生第三十頁，共五十一頁。主要(zhǔyào)內容糖尿病與心血管并發(fā)癥糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制及臨床(línchuánɡ)特點HbA1c及餐后高血糖與心血管并發(fā)癥糖尿病心血管并發(fā)癥的綜合治療第三十一頁，共五十一頁。糖尿病心血管病變的防治(fángzhì)A-Aspirin：抗血小板、抗凝、溶栓、擴血管藥物治療B-Bloodpressure：抗高血壓治療C-Cholesterin：調脂治療D-Diabetes：控制空腹及餐后血糖E-Education：生活方式干預：飲食、運動(yùndòng)、心理、戒煙

綜合治療糖尿病的綜合(zōnghé)治療第三十二頁，共五十一頁。2011年

AACE指南強調(qiángdiào)綜合性糖尿病管理強調用“綜合性糖尿病管理方案”代替“常規(guī)的糖尿病管理”即”全面考慮(kǎolǜ)糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的預防為治療目標”，而不僅僅是關注于”血糖的達標”指南強調綜合性糖尿病管理方案包括：降糖、降壓、降脂、體重管理、抗凝HandelsmanY,atel,Endocrinepractice,2011;17(suppl2),March/April項目治療目標血糖空腹血糖﹤110mg/dl餐后2小時﹤140mg/dl住院患者140-180mg/dlHbA1c總體：≤6.5%（個體化控制目標）;對健康狀況不佳者可放寬血壓﹤130/80

mmHg血脂HDL-C男性﹥40mg/dl;女性﹥

50mg/dlTG﹤150mg/dlLDL-C(mg/dl)最高?！?0mg/dl;高危﹤100mg/dl體重至少減少體重5-10%;或者避免體重增加抗凝（阿司匹林）心血管疾病二級預防和高危患者的一級預防第三十三頁，共五十一頁。2010年中國指南強調2型糖尿病應綜合(zōnghé)治療隨著血糖、血壓、血脂等水平的增高及體重增加，2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險、發(fā)展速度以及其危害將顯著增加應針對2型糖尿病患者采用科學、合理、基于循證醫(yī)學的綜合性治療策略，包括降糖、降壓、調脂、抗凝、控制體重和改善生活方式(fāngshì)等治療措施中國(zhōnɡɡuó)2型糖尿病防治指南2010版（150mg/dl）（100mg/dl）

（80mg/dl）（50mg/dl）（40mg/dl）第三十四頁，共五十一頁。糖尿病患者心血管危險(wēixiǎn)因素控制目標危險因素治療目標推薦組織吸煙完全戒煙ADA血壓<130/85mmHgJNCVI(NHLBI)

<130/80mmHgADALDL膽固醇<100mg/dLATPIII(NHLBI),ADA甘油三酯200–499mg/dL非HDL膽固醇<130mg/dLATPIII(NHLBI)HDL膽固醇<40mg/dL升高HDL(未設目標)ATPIII(NHLBI)致血栓形成狀態(tài)小劑量阿司匹林治療(有CAD及其它高危患者)ADA血糖HBA1c<6.5%IDF超重及肥胖(BMI≥25kg/m2）1年內體重下降10％OEI(NHLBI)體力活動少根據(jù)患者狀態(tài)制定運動處方ADA營養(yǎng)不良見原文ADA,AHA和NHLBI‘sATPIII,OEI和JNCVIADA,美國糖尿病學會;JNCVI,美國國家高血壓預防、檢測、評價及治療聯(lián)合(liánhé)委員會第六次報告;NHLBI,國家心臟、肺科和血液學會;ATPIII,國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次指南;HDL,高密度脂蛋白;CHD,冠心病;OEI,肥胖教育專家組關于識別、評價和治療成人超重和肥胖的初步建議,AHA,美國心臟學會GrundySM,etal.Circulation2002;105:2231–2239.第三十五頁，共五十一頁。生活(shēnghuó)方式干預糾正不良(bùliáng)生活習慣

保持合理體重范圍

戒煙限酒低鹽常素豁達開朗積極向上嚴密觀察隨遇而安

第三十六頁，共五十一頁。降糖治療(zhìliáo)要點糾正各時段血糖異常與持續(xù)達標（FBG+PBG、HbA1c）降糖治療利于糾正胰島素抵抗

降糖治療利于糾正多種危險因素

降糖治療減緩心血管疾病進展

短期胰島素強化治療有利于解除糖毒性對胰島功能抑制注意低血糖與心血管事件癥狀(zhèngzhuàng)的鑒別與合并存在第三十七頁，共五十一頁。強化(qiánghuà)血糖控制可顯著降低心血管疾病風險DCCT/EDIC.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53.

常規(guī)(chángguī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療,的患者強化治療:DCCT中已使用強化治療的患者DCCT-EDIC研究：長期使用(shǐyòng)強化治療的T1DM患者的心血管是事件的風險較原使用常規(guī)治療組降低42%第三十八頁，共五十一頁。Steno-2研究：強化綜合管理降低(jiàngdī)死亡率和心血管事件強化治療(zhìliáo)組：HbA1c＜6.5％，TC＜4.5mmol/L，TG＜1.7mmol/L，BP130/80mmHg，阿司匹林一級預防，使用ACEI常規(guī)治療組：HbA1c＜7.5％，TC＜6.5mmol/L，TG＜2.2mmol/L，BP160/95mmHg，不使用阿司匹林和ACEIENDOCRINEPRACTICEVol12(Suppl1)January/February2006NEnglJMed2008;358:580-91.46%59%第三十九頁，共五十一頁。胰島素降糖以外(yǐwài)的血管益處MuniyappaR,etal.EndocrineReviews28(5):463–491血管(xuèguǎn)舒張，增加血流量：通過1-磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）促進NO合成促進毛細血管(máoxìxuèɡuǎn)增生：通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路調節(jié)生長和有絲分裂，影響內皮素1（ET-1）分泌第四十頁，共五十一頁?？诜?kǒufú)降糖藥物對心血管的影響（二）磺脲類：在飲食治療基礎上，是否合并格列本脲和格列美脲治療對缺血引起的上肢動脈血管擴張反應無差異α葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖可以減輕2型糖尿病人餐后充血性前臂血流的反應損傷雙胍類：改善(gǎishàn)乙酰膽堿刺激的上肢動脈血流方面的研究結果不一致SpallarossaP,etal.DiabetesCare2001;24:738-42.ShimabukuroM,etal.JClinEndocrinolMetab2006;91:837-42.MatherKJ,etal.JAmCollCardiol2001;37:1344-50.NataliA,etal.DiabetesCare2004;27:1349-57.第四十一頁，共五十一頁?？诜?kǒufú)降糖藥物對心血管的影響—噻唑烷二酮類可能益處(yìchu)：PPARγ受體存在于內皮細胞，可能有抗炎及抗動脈硬化效應。研究提示，可以增加改善上肢動脈血流反應，改善動脈韌性及CRP水平的作用。心血管副作用：水鈉潴留、加重心衰潛在風險：薈萃分析提示：羅格列酮與心梗發(fā)生率和死亡率風險的增加有關對心血管的影響有待進一步明確MartensFM,etal.JCardiovascPharmacol2005;46:773-8.SatohN,etal.DiabetesCare2003;26:2493-9.PistroschF,etal.DiabetesCare2004;27:484-90.NissenSEandWolskiK.NEnglJMed2007;356.2457-71.第四十二頁，共五十一頁。GLP-1對心血管系統(tǒng)(xìtǒng)有保護作用心臟

(心肌)增加葡萄糖攝入

(非胰島素機制(jīzhì))p38MAP激酶活性GLUT-1轉運抑制凋亡血管(xuèguǎn)系統(tǒng)一氧化氮依賴性血管舒張在培養(yǎng)的內皮細胞中減少由TNF介導的PAI-1分泌腎當鈉過載以及容量擴張時增加排鈉和利尿

GLP-11.Gutzwilleretal.EndocrinolMetab2004;89:3055–61;2.Gutzwilleretal.Digestion2006;73:142–50

3.Golponetal.RegulPept2001;102:81–6;4.Liuetal.JEndocrinol2008;196:57–65;5.Liuetal.JEndocrinol2009;201:59–66;6.Zhaoetal.JPharmacolExpTher2006;317:1106–13.;7.Boseetal.Diabetes2005;54:146–51第四十三頁，共五十一頁。調脂治療(zhìliáo)要點關注全血脂譜變化（TG、TC、LDL、HDL）強調優(yōu)先達標次序（LDL-C、HDL-C、TG）選擇藥物兼顧全面優(yōu)先達標LDL，盡量減少聯(lián)合用藥高危人群進行調脂干預(gānyù)治療第四十四頁，共五十一頁。LDL<2.6mmol/L#HDL：男性(nánxìng)>1.0mmol/L

女性>1.3mmol/LTG<1.7mmol/L靶目標(mùbiāo)冠心病等危癥**等危癥：未來(wèilái)10年中DM初次發(fā)生心梗的危險大于20％=非DM患過心梗者10年內再發(fā)梗死的危險#有明顯心血管并發(fā)癥時，LDL<1.8mmol/L糖尿病患者調脂治療目標(ADA2008)DiabetesCare,2008;31(Suppl.1):S12-S54.第四十五頁，共五十一頁。降低LDL膽固醇-首選：HMGCoA還原酶抑制劑(他汀類)-次選：膽汁酸結合樹脂或非諾貝特升高HDL膽固醇-行為干預如減肥，體育運動及戒煙可能有效-控制血糖-除了煙酸（糖尿病患者應慎用）及貝特外，較難升高HDL降低甘油三酯-首先(shǒuxiān)控制血糖-煙酸衍生物(吉非羅齊,非諾貝特)-大劑量他汀類對于高甘油三酯血癥同時伴有高LDL膽固醇血癥患者有中等效果聯(lián)合降脂-首選：改善血糖控制＋大劑量他汀類-次選：改善血糖控制＋他汀類＋苯氧酸衍生物（吉非羅齊,非諾貝特）?-