免疫答辯-機(jī)體抗腫瘤機(jī)制課件

從哪些方面提高機(jī)體的抗腫瘤免疫？機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生

有密切關(guān)系

一般認(rèn)為，機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，當(dāng)宿主免疫功能低下或受抑制時(shí)，腫瘤發(fā)生率增高。腫瘤抗原腫瘤特異性抗原（TSA）指腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的新抗原。腫瘤相關(guān)抗原（TAA）是并非腫瘤細(xì)胞所特有，腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞組織上均可表達(dá)的抗原，只是其含量在細(xì)胞癌變時(shí)明顯增高。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制當(dāng)機(jī)體腫瘤發(fā)生后，機(jī)體可通過(guò)免疫效應(yīng)機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。機(jī)體抗腫瘤免疫包括先天性免疫（非腫瘤特異性免疫）和獲得性免疫（腫瘤特異性免疫），二者共同參與機(jī)體免疫監(jiān)視和抗腫瘤效應(yīng)。對(duì)于大多數(shù)免疫原性強(qiáng)的腫瘤，特異性免疫應(yīng)答是主要的，而對(duì)于免疫原性弱腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答可能具有更主要的意義。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制當(dāng)機(jī)體腫瘤發(fā)生后，機(jī)體可通過(guò)免疫效應(yīng)機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。機(jī)體抗腫瘤機(jī)制適應(yīng)性免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫（主力）體液免疫（通常僅在某些情況下起輔助作用）對(duì)于大多數(shù)免疫原性強(qiáng)的腫瘤，特異性免疫應(yīng)答是主要的，而對(duì)于免疫原性弱腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答可能具有更主要的意義。由于腫瘤細(xì)胞的組織來(lái)源和發(fā)生方式不同，其免疫原性強(qiáng)弱有較大差別，故不同類型的腫瘤誘導(dǎo)的機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答有所差異。機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答的的產(chǎn)生極其強(qiáng)度不僅取決于腫瘤的免疫原性，還受宿主的免疫功能和其他因素影響。CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)CD8+T細(xì)胞可分化為CD8+CTL

細(xì)胞，其可高效、特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞，而不損害正常組織。激活T細(xì)胞需要雙重信號(hào)刺激，T細(xì)胞抗原受體與腫瘤抗結(jié)合后，提供T細(xì)胞活化的第一信號(hào)，由APC上的某些分子如細(xì)胞間粘附分子（ICAMs）、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3（LFA-3）、血管細(xì)胞粘附分子（VCAM-1）、B7等與T細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合后，可向T細(xì)胞提供活化的第二信號(hào)。在提供T細(xì)胞活化的膜分子中，B7分子研究得較清楚。B7可與T細(xì)胞上的相應(yīng)受體即CD28/CTLA-4相結(jié)合，B7起到與抗原共同刺激T細(xì)胞的作用。由于腫瘤細(xì)胞雖可表達(dá)MHCⅠ類抗原分子，但缺乏B7分子，故不能有效地激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。CD8+CTL殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制：一是通過(guò)其抗原受體識(shí)別腫細(xì)胞上的特異性抗原，并在TH細(xì)胞的輔助下活化后直接殺傷腫瘤細(xì)胞；二是活化的CTL可分泌淋巴因子如IFN-γ、LT等間接地殺傷腫瘤細(xì)胞。

CTL細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)過(guò)程（一）效-靶細(xì)胞結(jié)合

CD8+T細(xì)胞在外周淋巴組織內(nèi)增殖、分化為效應(yīng)性CTL，在趨化因子作用下離開(kāi)淋巴組織經(jīng)血液循環(huán)向感染灶集聚。效應(yīng)性CTL高表達(dá)黏附分子(如LFA-l、CD2等)，可有效結(jié)合表達(dá)相應(yīng)受體（ICAM、LFA-3等）的靶細(xì)胞，一旦TCR識(shí)別特異性抗原，TCR的激活信號(hào)可增強(qiáng)效-靶細(xì)胞表面黏附分子與其配體的親和力，使二者緊密結(jié)合，并在細(xì)胞接觸部位形成狹小的空間。CTL細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)過(guò)程（三）致死性攻擊

l.穿孔素/顆粒酶途徑

穿孔素（perforin）——單體可插入靶細(xì)胞膜，在鈣離子存在的情況下，聚合成內(nèi)徑為16nm的孔道，使水、電解質(zhì)迅速進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致靶細(xì)胞崩解。顆粒酶(granzyme)

——屬絲氨酸蛋白酶，循穿孔素在靶細(xì)胞膜所形成的孔道進(jìn)入靶細(xì)胞，通過(guò)激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)而介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。2.Fas/FasL途徑

效應(yīng)CTL可表達(dá)膜FasL，并分泌TNF-α/LTα與靶細(xì)胞表面的Fas和TNF受體結(jié)合激活胞內(nèi)caspase信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，

誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)除上述CD8+T細(xì)胞分化為CTL細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)外，CD8+T細(xì)胞還可分化產(chǎn)生記憶性CD8+T細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞是一類重要的記憶細(xì)胞，當(dāng)同種腫瘤細(xì)胞再次侵入時(shí)，可產(chǎn)生更強(qiáng)、更快、更有效的免疫應(yīng)答。CD4+T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)CD4+T細(xì)胞亞群Th2細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)Th2細(xì)胞功能

主要作用是誘導(dǎo)和促進(jìn)B細(xì)胞介導(dǎo)的體抗腫瘤液免疫應(yīng)答（輔助體液免疫）。

Th2→IL-4、IL-5、IL-6、IL-l0及IL-13→促進(jìn)B細(xì)胞的增殖、分化和抗體的生成?？鼓[瘤的體液免疫機(jī)制免疫系統(tǒng)針對(duì)腫瘤抗原產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生抗腫瘤抗原的特異性抗體，并發(fā)揮抗腫瘤作用。但與抗腫瘤的細(xì)胞免疫效應(yīng)相比，體液免疫并非主要的效應(yīng)機(jī)制?？鼓[瘤的體液免疫機(jī)制(了解)4．抗體封閉腫瘤細(xì)胞表面某些受體抗體可通過(guò)封閉腫瘤細(xì)胞表面某些受體影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，例如：抗轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體可阻斷轉(zhuǎn)鐵蛋白與瘤細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。5．抗體干擾腫瘤細(xì)胞粘附作用某些抗體可阻斷腫瘤細(xì)胞表面粘附分子與血管內(nèi)皮細(xì)胞或其他細(xì)胞表面的粘附分子配體結(jié)合，從而阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、粘附和轉(zhuǎn)移。6．其他機(jī)制：抗腫瘤抗體可與相應(yīng)腫瘤抗原結(jié)合而形成免疫復(fù)合物，其中IgGFC段可與APC表面FcγR結(jié)合，從而富集抗原，有利于APC向T細(xì)胞提呈腫瘤抗原。此外，抗腫瘤抗體的獨(dú)特型抗體（第二抗體）可發(fā)揮“內(nèi)影象組”作用，模擬腫瘤抗原而激發(fā)和維持機(jī)體的抗腫瘤免疫。固有免疫應(yīng)答的抗腫瘤效應(yīng)除了上述適應(yīng)性免疫應(yīng)答的抗腫瘤效應(yīng)外，機(jī)體的固有免疫應(yīng)答的多種免疫細(xì)胞和免疫分子也參與了機(jī)體的抗腫瘤免疫。免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，γδT細(xì)胞細(xì)胞等；免疫分子如補(bǔ)體系統(tǒng)，細(xì)胞因子等自然殺傷細(xì)胞(NK)的抗腫瘤作用研究表明NK細(xì)胞可能是宿主抗原發(fā)腫瘤的第一道防線。NK殺傷靶細(xì)胞作用特點(diǎn)：1.無(wú)需抗原預(yù)先致敏（激活）直接、非特異性殺傷靶細(xì)胞（某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞）。2.殺傷靶細(xì)胞沒(méi)有MHC限制性。3.沒(méi)有特異性表達(dá)FcγRⅢ，可借ADCC作用殺靶細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞(NK)的抗腫瘤作用NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的主要機(jī)制：1、穿孔素/顆粒酶途徑多聚穿孔素→腫瘤細(xì)胞崩解破壞。顆粒酶→腫瘤細(xì)胞凋亡。2、Fas/FasL途徑

NK的FasL與腫瘤細(xì)胞Fas結(jié)合→激活caspase8等酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)→腫瘤細(xì)胞凋亡。3、TNF-α/TNFR-1途徑

TNF-α與腫瘤細(xì)胞受體結(jié)合→凋亡。病理情況下，腫瘤細(xì)胞表面HLAⅠ類分子表達(dá)異常、下降或缺失時(shí)，NK表面識(shí)別它們的抑制性受體（KIR和KLR）喪失識(shí)別“自我”的能力。（NK細(xì)胞只有識(shí)別HLAⅠ類分子的殺傷抑制性受體?。┐藭r(shí)，NK細(xì)胞識(shí)別其他配體的殺傷活化受體可通過(guò)和腫瘤等靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體的結(jié)合，使NK細(xì)胞活化而發(fā)揮殺傷作用。識(shí)別非HLAⅠ類分子的活化性受體(KAR)其他配體：此類受體識(shí)別的配體主要存在于某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的表面。(1)NKG2D→腫瘤細(xì)胞表達(dá)的MICA/MICB巨噬細(xì)胞（Mφ）的抗腫瘤作用Mφ殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制有以下幾個(gè)方面：①活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，通過(guò)釋放溶細(xì)胞酶直接殺傷腫瘤細(xì)胞；②通過(guò)APC作用，處理和呈遞腫瘤抗原，激活T細(xì)胞以產(chǎn)生特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答；③巨噬細(xì)胞表面上有Fc受體，可通過(guò)特異性抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞；④活化的巨噬細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子，如TNF，等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，可通過(guò)非特異性吞噬作用殺傷腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞因子(CK)的抗腫瘤作用機(jī)制1、白細(xì)胞介素(IL)：⑴增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)活化CTL、Th發(fā)揮抗腫瘤作用。⑵增強(qiáng)NK細(xì)胞活性⑶增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞功能⑷促進(jìn)B細(xì)胞功能2、集落剌激因子(CSF)：剌激具有抗腫瘤免疫功能的細(xì)胞增殖，提高其抗腫瘤活性。細(xì)胞因子(CK)的抗腫瘤作用機(jī)制3、干擾素(IFN)：⑴抑制腫瘤病毒增殖⑵抑制腫瘤細(xì)胞分裂⑶通過(guò)免疫調(diào)節(jié)活性起到抗腫瘤效應(yīng)①增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性②促進(jìn)巨噬細(xì)胞的功能4、腫瘤壞死因子(TN