腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座

腫瘤遺傳學(xué)

Cancer（Tumor）Genetics1腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第1頁(yè)2

腫瘤是威脅人類生命最嚴(yán)重疾病之一，多年來(lái)，科學(xué)家們一直致力于解開(kāi)腫瘤發(fā)生之謎。當(dāng)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)，腫瘤發(fā)生與遺傳原因有著非常親密關(guān)系，各種環(huán)境原因直接或間接地作用于體細(xì)胞遺傳物質(zhì)，引發(fā)染色體或DNA改變。在此基礎(chǔ)上，體細(xì)胞去分化并無(wú)限制地增殖而形成腫瘤細(xì)胞，又經(jīng)過(guò)促進(jìn)和進(jìn)展等過(guò)程，最終形成各種惡性腫瘤。所以，人體腫瘤發(fā)生是有一定遺傳基礎(chǔ)，它是一個(gè)體細(xì)胞遺傳病。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第2頁(yè)3腫瘤遺傳學(xué)

cancergenetics從遺傳方式、遺傳流行病學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳等不一樣方面分析腫瘤發(fā)生機(jī)制與規(guī)律，從而探討腫瘤防治新路徑一門多學(xué)科滲透新興學(xué)科。

腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第3頁(yè)4腫瘤：一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控細(xì)胞形成新生物(neoplasm)。腫瘤良性腫瘤惡性腫瘤85%為癌：上皮組織腸癌、乳腺癌2%為肉瘤：間葉組織纖維瘤、脂肪瘤5%為淋巴瘤：淋巴細(xì)胞或組織3%為白血?。喊准?xì)胞粒細(xì)胞性淋巴細(xì)胞性單核細(xì)胞性

腫瘤細(xì)胞是一個(gè)累積了不一樣基因突變體細(xì)胞，這些突變共同造成了細(xì)胞增殖失控，屬于體細(xì)胞遺傳病。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第4頁(yè)55癌發(fā)生于一個(gè)細(xì)胞（惡變）克隆。

——癌起源于單細(xì)胞惡變癌有家族性和散發(fā)性。

——發(fā)生在生殖細(xì)胞突變是可遺傳腫瘤發(fā)生多原因、多基因、多階段、多路徑幾個(gè)觀點(diǎn)腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第5頁(yè)6癌發(fā)生包括多個(gè)基因改變。細(xì)胞水平——癌是體細(xì)胞遺傳病基因水平——癌是多基因病癌發(fā)生與常見(jiàn)復(fù)雜性疾病一樣，也是由遺傳原因（基因改變）和環(huán)境相互作用結(jié)果

——

癌是多原因病癌遺傳事件不是單一而是多路徑如DNA甲基化。

——

癌是多路徑機(jī)制癌發(fā)生經(jīng)歷基因?qū)掖瓮蛔兝鄯e，其發(fā)展是一個(gè)多階段過(guò)程。

——

癌是多階段

——

早發(fā)覺(jué)、早治療、早預(yù)防腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第6頁(yè)7致癌因子腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第7頁(yè)8盡管人們都接觸各種致癌因子，但并非人人都發(fā)生腫瘤，這表明還存在個(gè)體易感性。個(gè)體易感性在很大程度上是遺傳原因決定。腫瘤與遺傳由此可見(jiàn)：腫瘤發(fā)生是環(huán)境和遺傳原因共同決定。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第8頁(yè)9第一節(jié)環(huán)境原因與腫瘤發(fā)生射線2化學(xué)致癌物1病毒3煙草和酒精等4腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第9頁(yè)10一、化學(xué)致癌物

是80-90%人類腫瘤形成病因。

大量動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)：腫瘤發(fā)生需要兩個(gè)主要階段，即始動(dòng)階段和促進(jìn)階段。當(dāng)細(xì)胞暴露于一定量始動(dòng)劑可能癌變時(shí)，標(biāo)志始動(dòng)階段開(kāi)始。始動(dòng)階段通常是快速，且不可逆轉(zhuǎn)。促進(jìn)階段特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞（始動(dòng)細(xì)胞）永生化和克隆化。另外，促進(jìn)階段原因（促進(jìn)劑）不直接影響DNA，故對(duì)細(xì)胞影響是可逆。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第10頁(yè)11（一）始動(dòng)階段腫瘤始動(dòng)階段致癌物是一系列天然或人工合成化合物，分為直接作用和間接作用化合物或致癌物前體。前者本身為致癌物，后者經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝最終轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪?。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第11頁(yè)12（二）促進(jìn)階段

當(dāng)經(jīng)歷始動(dòng)階段細(xì)胞暴露于促進(jìn)劑時(shí)，遺傳損傷細(xì)胞數(shù)將增加。伴隨連續(xù)分裂，這些含有遺傳突變細(xì)胞將面臨著選擇。所以，促進(jìn)階段包括癌前病變細(xì)胞增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤進(jìn)展等。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第12頁(yè)13

促進(jìn)劑不致突變，是經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖機(jī)制而起到促進(jìn)腫瘤作用。如蛋白激酶C是磷酸肌醇信號(hào)傳導(dǎo)通路復(fù)合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油，TPA（纖維蛋白酶原激動(dòng)子）激活蛋白激酶C，活化蛋白激酶C引發(fā)靶蛋白磷酸化，最終刺激細(xì)胞增殖。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第13頁(yè)14二、輻射

輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，經(jīng)過(guò)造成DNA損傷而引發(fā)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。

腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第14頁(yè)15

紫外線有三種波長(zhǎng)：UVA（320-400nm），UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。UVB易被DNA堿基吸收，引發(fā)DNA堿基改變，所以，被認(rèn)為與皮膚癌發(fā)生相關(guān)。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第15頁(yè)16電離輻射包含電磁輻射（X-線和γ線）和特殊輻射（α-粒子、β-粒子、原子和中子）。自然環(huán)境一部分，含有致癌性。電離輻射是廣泛致癌物，能夠誘導(dǎo)幾乎任何年紀(jì)、任何物種任何組織癌變。

與紫外輻射不一樣，單獨(dú)置于電磁輻射足以形成腫瘤。

腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第16頁(yè)17三、病毒

現(xiàn)已發(fā)覺(jué)大量與人類腫瘤相關(guān)DNA和RNA病毒。這些病毒是經(jīng)過(guò)整合到宿主細(xì)胞DNA而發(fā)揮作用。

對(duì)DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組整合部分，對(duì)RNA腫瘤病毒而言，癌基因?yàn)椴《竟w，即病毒RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄變?yōu)榍安《?，再整合到宿主基因組。

腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第17頁(yè)18常見(jiàn)DNA腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常見(jiàn)RNA病毒：人類T細(xì)胞白血病病毒和人類免疫缺點(diǎn)病毒。

EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌發(fā)生相關(guān)。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺點(diǎn)病毒能夠引發(fā)艾滋病和腫瘤在內(nèi)各種疾病。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第18頁(yè)19腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第19頁(yè)20第二節(jié)腫瘤發(fā)生遺傳原因腫瘤發(fā)病率種族差異2腫瘤家族聚集現(xiàn)象1環(huán)境原因致癌個(gè)體差異3同卵雙生子研究4腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第20頁(yè)

假如一個(gè)家族幾代中有多個(gè)組員患相同器官或不一樣器官腫瘤，則稱這么家族為癌家族。

特點(diǎn)：

（1）某類腫瘤發(fā)病率高（如腺癌）；（2）家系中原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)病率高（約20%）；

（3）發(fā)病年紀(jì)較早；

（4）通常按AD方式進(jìn)行。

21一.腫瘤家族聚集現(xiàn)象

1.癌家族（cancerfamily）

腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第21頁(yè)Lynch癌家族綜合征特點(diǎn)：1.

腫瘤發(fā)生率高；

2.

某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；

3.

腫瘤有多發(fā)性（部位）；

4.

發(fā)病年紀(jì)早；

5.

符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。22腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第22頁(yè)23

以乳腺癌為主癌家族綜合征；多發(fā)腦瘤，骨肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌等其它原發(fā)性腫瘤；呈AD；在30歲以前發(fā)生一些侵襲性癌機(jī)會(huì)靠近50％。Li-Fraumeni綜合征（LFS）腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第23頁(yè)242.家族性癌（familailcarcinoma）

指一個(gè)家族中多個(gè)組員患同一類型腫瘤。特點(diǎn)：(1)

普通為較常見(jiàn)腫瘤，如乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等；(2)大多數(shù)是散發(fā)，只有少數(shù)有家族聚集現(xiàn)象;(3)家族中患者一級(jí)親屬發(fā)病率通常高于普通人群3倍；(4)

遺傳方式為多基因遺傳。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第24頁(yè)二、腫瘤發(fā)生率種族差異

不一樣種族中一些腫瘤發(fā)病率有顯著差異

比如：

鼻咽癌

中國(guó)人馬來(lái)人印度人

13.3

:

3

:

0.4

移居到美國(guó)華人比美國(guó)人高34倍

松果體瘤

日本比其它民族高十余倍。

——種族差異主要是遺傳基礎(chǔ)差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。25腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第25頁(yè)三、環(huán)境原因致癌個(gè)體差異

26①物理致癌：如紫外線、X射線、其它射線等；②化學(xué)致癌：包含攝入或吸入各種致癌化學(xué)物質(zhì)；③生物致癌：如各種腫瘤病毒、一些霉菌等。

暴露于相同致癌原因中人群，有些人患腫瘤，而另一些人卻能活過(guò)正常壽命期。說(shuō)明個(gè)體對(duì)環(huán)境中致癌原因存在著差異。個(gè)體對(duì)腫瘤易感性存在個(gè)體差異。微效多基因累加效應(yīng)腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第26頁(yè)四、同卵雙生子發(fā)病一致率研究77對(duì)白血病患者雙生子調(diào)查:同卵雙生者發(fā)病一致率高遺傳原因20對(duì)同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查:患者患同一部位一樣腫瘤遺傳原因2780%100%腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第27頁(yè)第三節(jié)染色體異常與腫瘤

數(shù)目異常

結(jié)構(gòu)異常

腫瘤細(xì)胞是含有染色體異常缺點(diǎn)細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)染色體不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤根本原因

——Boveri1914腫瘤染色體理論28腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第28頁(yè)29每一個(gè)正常細(xì)胞中有一種特殊排列可以抑制細(xì)胞分裂，…假定存在一些抑制分裂染色體，它丟失將引起腫瘤細(xì)胞無(wú)限生長(zhǎng)…，其次，假定還存在促進(jìn)分裂染色體，…當(dāng)受到某種刺激激活時(shí)，細(xì)胞就發(fā)生分裂…，由此可推斷惡性腫瘤細(xì)胞快速無(wú)限增殖趨勢(shì)，是由于促進(jìn)分裂染色體持久優(yōu)勢(shì)所致。TheodorBoveri，1911

今天，大量科學(xué)證據(jù)表明：抑制細(xì)胞生長(zhǎng)染色體抑癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)染色體癌基因腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第29頁(yè)30一、腫瘤染色體數(shù)目異常

特點(diǎn)：（1）腫瘤細(xì)胞染色體數(shù)目改變大多是非整倍體變異；

亞二倍體超二倍體亞三倍體亞四倍體（2）實(shí)體瘤：染色體數(shù)目多為三倍體左右；（3）腫瘤細(xì)胞染色體改變不是隨機(jī)；

8、9、12、21染色體增多7、22、Y染色體降低（4）腫瘤組織中非整倍體細(xì)胞百分比與腫瘤惡化程度、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、治療效果、復(fù)發(fā)率有相關(guān)性。

腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第30頁(yè)31標(biāo)識(shí)染色體（markerchromosome）：染色體斷裂、重排

形成某種結(jié)構(gòu)異常染色體。特異性標(biāo)識(shí)染色體：經(jīng)常出現(xiàn)在同一種腫瘤內(nèi)標(biāo)識(shí)染色體，對(duì)該腫瘤具有代表性。非特異性標(biāo)識(shí)染色體：同一染色體異常出現(xiàn)在不一樣類型腫瘤內(nèi)或同一腫瘤出現(xiàn)不一樣染色體異常。特異性標(biāo)志染色體：費(fèi)城染色體14q+染色體二、腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第31頁(yè)三、費(fèi)城染色體（Philadelphiachromosome,Ph）

1960年,在美國(guó)費(fèi)城慢性粒細(xì)胞白血病患者骨髓和外周血淋巴細(xì)胞中，發(fā)覺(jué)一個(gè)很小近端著絲粒染色體，小于G組染色體,被稱為Ph染色體。95%

原因：

der(22)t(9；22)(q34；q11.2)

易位

結(jié)果造成9q+和22q-（Ph）32腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第32頁(yè)33t(9；22)(q34；q11.2)9q+和

22q-（Ph）（95%）腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第33頁(yè)34Ph染色體臨床意義：

（1）作為慢性粒細(xì)胞白血病判別診療依據(jù)；（2）用于慢性粒細(xì)胞白血病早期診療依據(jù)；（3）可作為慢性粒細(xì)胞白血病愈后判斷依據(jù)。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第34頁(yè)3590%長(zhǎng)臂增加14號(hào)染色體（14q+）

原因：der(14)t(8；14)(q24；q32)易位形成8q-和14q+染色體;同時(shí)伴有15號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端缺失

del(15)(q13q15)

四、Burkitt淋巴瘤

(BurkittLymphoma)腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第35頁(yè)36EB病毒感染病理改變腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第36頁(yè)37

結(jié)果

8q24轉(zhuǎn)移至14q32myc與IgH結(jié)合

BCR1（22q11）ABL（9q34）易位癌基因激活融合基因腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第37頁(yè)38腫瘤中其它特異性標(biāo)識(shí)染色體腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第38頁(yè)39染色體異常在腫瘤發(fā)生中作用染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)改變可能造成不一樣分子事件發(fā)生，包含基因激活、失活、轉(zhuǎn)錄調(diào)整異常、擴(kuò)增、缺失，并造成基因及相關(guān)區(qū)域結(jié)構(gòu)改變。染色體病與腫瘤Down綜合征患者急性淋巴細(xì)胞性白血病發(fā)病率高達(dá)1/95（群體發(fā)病率為1/3000）；Klinefelter綜合征病人易繼發(fā)乳房癌或性腺母細(xì)胞瘤；Turner綜合征病人條索狀卵巢傾向于惡變?yōu)槁殉舶?。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第39頁(yè)一、癌基因發(fā)覺(jué)與識(shí)別

4019，Rous發(fā)覺(jué)雞肉瘤病毒(RSV），提醒病毒中存在著病毒癌基因（v-oncogene）1970年，Martin分析野生型和變異株RSV病毒基因，證實(shí)其基因組中src病毒癌基因存在。第五節(jié)癌基因20世紀(jì)初，患白血病家禽細(xì)胞提取物注入正常家禽體內(nèi)可引發(fā)白血病，提醒腫瘤細(xì)胞中含有病毒。1969年，Huebner&Hodaro提出癌基因假說(shuō)，提醒全部細(xì)胞中都含有致癌基因。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第40頁(yè)4180年代初，Weinberg等幾個(gè)試驗(yàn)室經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)證實(shí)人體細(xì)胞中原癌基因之一H-ras存在。1975年，Evarmus&Bishop證實(shí)正常細(xì)胞中存在與v-src同源序列，稱原癌基因（pro-oncogene）或細(xì)胞癌基因(c-oncogene)1971年，Duesberg分析野生型和變異株RSV病毒基因組，提醒src基因在基因組RNA3’端，且與生長(zhǎng)和增殖無(wú)關(guān)。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第41頁(yè)42經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)證實(shí)人體細(xì)胞中癌基因H-ras。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第42頁(yè)43

了解：

細(xì)胞癌基因是細(xì)胞正常生長(zhǎng)、分化所必需，是生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中所不可缺乏。在發(fā)育過(guò)程中一定時(shí)間、一定組織中定量表示，產(chǎn)生生命活動(dòng)中所必需蛋白質(zhì)，促進(jìn)一些生命過(guò)程進(jìn)行，使生長(zhǎng)發(fā)育得以實(shí)現(xiàn)。在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程完成后多處于關(guān)閉狀態(tài)，即不表示或低表示。一旦在錯(cuò)誤時(shí)間，不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)，不適量表示即可能造成細(xì)胞無(wú)限制增加而趨于惡性轉(zhuǎn)化。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第43頁(yè)44

正常細(xì)胞內(nèi)存在細(xì)胞癌基因，

病毒經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用從正常細(xì)胞中復(fù)制細(xì)胞癌基因，并納入病毒基因組中，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槭拱屑?xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化病毒癌基因。①序列上高度同源②c-onc有內(nèi)含子，v-onc無(wú)內(nèi)含子③v-onc有致癌能力，而c-onc無(wú)，但突變后可能致癌腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第44頁(yè)45了解：

細(xì)胞癌基因是細(xì)胞正常生長(zhǎng)、分化所必需，是生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中所不可缺乏。在發(fā)育過(guò)程中一定時(shí)間、一定組織中定量表示，產(chǎn)生生命活動(dòng)中所必需蛋白質(zhì)，促進(jìn)一些生命過(guò)程進(jìn)行，使生長(zhǎng)發(fā)育得以實(shí)現(xiàn)。在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程完成后多處于關(guān)閉狀態(tài)，即不表示或低表示。一旦在錯(cuò)誤時(shí)間，不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)，不適量表示即可能造成細(xì)胞無(wú)限制增加而趨于惡性轉(zhuǎn)化。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第45頁(yè)461.廣泛存在于生物界中，從酵母到人細(xì)胞普遍存在。2.在進(jìn)化過(guò)程中，基因序列高度保守。3.它們存在對(duì)維持細(xì)胞正常生理功效、調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化起主要作用。4.在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程完成后多處于關(guān)閉狀態(tài)，即不表達(dá)或低表示。5.在一些原因（逆轉(zhuǎn)錄病毒、射線、化學(xué)誘變劑等）作

用下，發(fā)生數(shù)量上或結(jié)構(gòu)上改變時(shí)，一旦被激活，

就會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?，使?xì)胞癌變。癌基因特點(diǎn)：腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第46頁(yè)二、原癌基因功效和分類（一）生長(zhǎng)因子

經(jīng)過(guò)與特異細(xì)胞膜受體結(jié)合，刺激細(xì)胞生長(zhǎng)活性等多效應(yīng)多肽類物質(zhì)。

sis家族=人血小板源生長(zhǎng)因子間葉組織細(xì)胞分裂生殖（二）生長(zhǎng)因子受體

含有酪氨酶激酶活性，與生長(zhǎng)因子結(jié)合可開(kāi)啟細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因，從而促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。src家族，表皮生長(zhǎng)因子受體

47

依其編碼產(chǎn)物功效及生化特征不一樣分類：腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第47頁(yè)（四）核轉(zhuǎn)錄因子

調(diào)控目標(biāo)基因或基因家族表示核蛋白，是轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程中RNA聚合酶所需輔助因子。c-mycmybfosjun（五）細(xì)胞凋亡調(diào)控因子

調(diào)整正常細(xì)胞增殖與程序性死亡之間平衡因子。bcl-2

48（三）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子

一系列胞內(nèi)信息傳遞體系，將接收到生長(zhǎng)信號(hào)由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。

ras家族腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第48頁(yè)49腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第49頁(yè)50癌基因在細(xì)胞內(nèi)分布腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第50頁(yè)三、原癌基因激活機(jī)制普通分為3類:基因突變基因擴(kuò)增染色體重排51腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第51頁(yè)（一）基因突變（genemutation）

原癌基因發(fā)生單個(gè)堿基突變、移碼突變、基因重排或其它結(jié)構(gòu)改變，使其編碼蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而被激活。52GGCGTC甘氨酸纈氨酸膀胱癌基因ras

K-ras

N-ras

H-ras

12

13

61腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第52頁(yè)53（二）基因擴(kuò)增（geneamplification）雙微體（doubleminute,DM）：擴(kuò)增DNA脫離染色體,分散為成雙球型染色質(zhì)小體。均染區(qū)（homogeneouslystainingregion，HSR）:是染色體顯帶染色時(shí)在正常區(qū)帶之外一段均勻染色區(qū)域

基因拷貝倍增神經(jīng)母細(xì)胞瘤N-myc200倍原癌基因經(jīng)過(guò)復(fù)制使其拷貝數(shù)大量增加而激活。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第53頁(yè)（三）染色體重排

染色體斷裂與重排，造成無(wú)活性或活性較低細(xì)胞癌基因在染色體上位置發(fā)生改變，易位到開(kāi)啟子、增強(qiáng)子或轉(zhuǎn)錄調(diào)控原件附近，或與其它高表示基因形成融合基因而被激活。541.轉(zhuǎn)錄激活：（1）開(kāi)啟子插入病毒中含有開(kāi)啟子功效片段，一旦整合到細(xì)胞癌基因旁可使之激活。ALV---禽類白血病病毒腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第54頁(yè)55原癌基因因?yàn)橐孜恢撩庖咔虻鞍谆騎細(xì)胞受體基因附近，使原癌基因轉(zhuǎn)錄受其調(diào)整因子調(diào)控，異常表示而激活。（2）易位q24q32腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第55頁(yè)2.融合基因產(chǎn)生56

原癌基因abl(9q34)和bcr(22q11)融合，形成融合基因bcr/abl，編碼融合蛋白含有較高酪氨酸激酶活性，從而致病。慢性粒細(xì)胞白血病腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第56頁(yè)第四節(jié)腫瘤抑制基因

57腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene,TSG）：正常細(xì)胞中存在一類含有抑制腫瘤發(fā)生基因。抑癌基因與原癌基因區(qū)分：原癌基因是顯性基因，一個(gè)等位基因突變即可顯示致癌效應(yīng)；抑癌基因是隱性基因，一個(gè)抑癌等位基因發(fā)生突變，不會(huì)發(fā)生致癌效應(yīng)。即只有當(dāng)一對(duì)等位基因突變形成隱性純合，才喪失功效，失去抑制腫瘤發(fā)生作用，故亦稱隱性癌基因。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第57頁(yè)Harris（1969）58一、腫瘤抑制基因發(fā)覺(jué)（一）體細(xì)胞雜交試驗(yàn)證實(shí)：特定正常染色體可抑制各種癌細(xì)胞致瘤性生長(zhǎng)。推測(cè)：在正常細(xì)胞中可能存在另一個(gè)抑制腫瘤基因。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第58頁(yè)（二）克隆第一個(gè)TSG–RB1976年，F(xiàn)rancke檢測(cè)多個(gè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）患者

Chr缺失情況，最終確定于13q14591985年，Cavanee證實(shí)在RB腫瘤細(xì)胞中存在13q14雜合性丟失，且丟失是正常等位基因。雜合性丟失：腫瘤細(xì)胞中雜合性等位基因中一個(gè)丟失現(xiàn)象。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第59頁(yè)601983年，Cavanee

用13q12-q14片段為探針，經(jīng)雜交試驗(yàn)確

證存在此區(qū)域存在一個(gè)4.7kb基因1986年，F(xiàn)riend首先分離一cDNA克??；

LeeWH進(jìn)行了RB基因測(cè)序。1988年，SuHuangHJ用反轉(zhuǎn)錄酶為載體將RB基因?qū)?/p>

RB細(xì)胞系，基因表示并抑制腫瘤特征，證實(shí)RB

是一個(gè)腫瘤抑制基因。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第60頁(yè)61二、部分主要腫瘤抑制基因（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（retinoblastomagene，RB）腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第61頁(yè)62Rb與細(xì)胞周期：G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Rb及其產(chǎn)物在細(xì)胞周期G1期發(fā)揮調(diào)控Rb蛋白質(zhì)是細(xì)胞周期G1/S期調(diào)整因子，起DNA復(fù)制阻斷作用，它能與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合，抑制DNA復(fù)制。Rb突變使其蛋白質(zhì)失活，E2F被釋放，誘導(dǎo)DNA不停復(fù)制，使細(xì)胞無(wú)休止地分裂。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第62頁(yè)

50％腫瘤細(xì)胞中，能夠檢測(cè)到p53發(fā)生了突變

與RB作用相同，亦為隱性純合性致癌63（二）p53基因39317腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第63頁(yè)64P53與細(xì)胞周期MDM2P53P21/WAF1/CIP1BAXP53RepairCDK癌蛋白P53參加：細(xì)胞周期調(diào)控DNA修復(fù)細(xì)胞凋亡腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第64頁(yè)65P53與細(xì)胞增殖：能與DNA損傷部位結(jié)合ATM磷酸化P53，磷酸化P53上調(diào)p21Cipl基因轉(zhuǎn)錄，P21Cipl能與各種CDK-cyclin復(fù)合物結(jié)合，抑制CDKs激活，阻滯G1/S過(guò)渡，為DNA修復(fù)提供足夠時(shí)間。

腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第65頁(yè)66P53促凋亡機(jī)制

P53經(jīng)過(guò)與Bcl-2基因相互作用，下調(diào)Bcl-2表示。P53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡靶蛋白表示（線粒體和死亡受體介導(dǎo)）。P53誘導(dǎo)線粒體內(nèi)凋亡相關(guān)蛋白（Bax、NOXA、PUMA）表示，并觸發(fā)細(xì)胞色素C釋放和caspase活化。P53誘導(dǎo)死亡受體Fas表示。P53能使死亡受體再定位于細(xì)胞膜上。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第66頁(yè)第六節(jié)腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)說(shuō)

67一、腫瘤單克隆起源假說(shuō)

腫瘤是由單個(gè)突變細(xì)胞增殖后代，即為突變細(xì)胞單克隆增殖細(xì)胞群。轉(zhuǎn)化增殖腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第67頁(yè)68腫瘤克隆特征例證：1.Burkitt淋巴瘤中全部淋巴瘤細(xì)胞都發(fā)生相同染色體重排。t（8；14）（q24；q32）、t（2；8）（p12；q24）、t（8；22）（p24；p11）q32q32q24q24c-mycκ-IgLp12λ-IgLp11q24c-myc

822

82腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第68頁(yè)69腫瘤克隆特征例證：AaaAX連鎖基因：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶基因G6PD活性染色體判定2.女性惡性腫瘤，全部腫瘤細(xì)胞都含有相同失活X染色體。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第69頁(yè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）70

遺傳性

非遺傳性（散發(fā)型）AD遺傳散發(fā)家族史無(wú)雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)晚發(fā)20～25%75～80%二、腫瘤二次突變學(xué)說(shuō)20世紀(jì)70年代，Knudson同是一個(gè)腫瘤,為何現(xiàn)有遺傳型又有散發(fā)型?發(fā)病年紀(jì)又不一樣呢?腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第70頁(yè)

1971年,Knudson提出二次突變學(xué)說(shuō)(twohitstheory)，用來(lái)解釋腫瘤發(fā)生中遺傳原因作用方式。711.遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞或由父母遺傳而來(lái)，結(jié)果患兒出生時(shí)每一個(gè)細(xì)胞均帶有一個(gè)突變，成為突變雜合子；2.在此基礎(chǔ)上，若在出生后體細(xì)胞發(fā)生第二次突變，兩次突變累加，即可完成始動(dòng)（initiation)，而從良性細(xì)胞變成惡性細(xì)胞。二次突變學(xué)說(shuō):腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第71頁(yè)723.惡性細(xì)胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢(shì)，即可完成促進(jìn)階段，形成惡性細(xì)胞克隆。4.在非遺傳性病例中，兩次突變都是體細(xì)胞突變，而且必須在同一個(gè)體細(xì)胞中兩次發(fā)生獨(dú)立才能完成始動(dòng)過(guò)程。這種機(jī)會(huì)比較少，需要經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)過(guò)程積累。malignanttransformation腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第72頁(yè)73腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第73頁(yè)三、腫瘤發(fā)生多步驟損傷學(xué)說(shuō)74

腫瘤發(fā)生過(guò)程中，包括多個(gè)基因聯(lián)合作用，每個(gè)基因改變只完成其中一個(gè)步驟。1983，Land等H-ras細(xì)胞過(guò)量增殖H-ras腫瘤細(xì)胞v-myc腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第74頁(yè)75

結(jié)腸癌形成模式圖APC-----結(jié)腸癌基因原癌基因DCC-----結(jié)腸癌缺失基因，抑癌基因腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第75頁(yè)761.細(xì)胞癌變往往需要多個(gè)腫瘤相關(guān)基因協(xié)調(diào)作用，經(jīng)過(guò)多個(gè)階段演變，不一樣階段包括不一樣腫瘤相關(guān)基因激活與失活。2.基因失活在時(shí)間上有先后次序，在空間位置上也有一定配合，這些基因共同作用，最終形成腫瘤表型。轉(zhuǎn)錄水平改變：開(kāi)啟子插入DNA擴(kuò)增轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改變：基因突變基因融合

癌基因活化形式腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第76頁(yè)第七節(jié)臨床上遺傳腫瘤

77一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征少數(shù)起源于神經(jīng)或胚胎組織腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側(cè)性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。遺傳性腫瘤即使少見(jiàn)，但在腫瘤病因?qū)W研究上有主要意義。腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第77頁(yè)（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoma，RB)

1.起源：視網(wǎng)膜核層原始細(xì)胞，多在兒童期（多在4歲以前），發(fā)生率約1/0～1/100002.臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無(wú)自覺(jué)癥狀，以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才輕易被發(fā)覺(jué)，稱為“貓眼”。今后穿破角膜、鞏膜向眼外生長(zhǎng)。78腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第78頁(yè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）79

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無(wú)雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)晚發(fā)20～25%75～80%腫瘤抑制基因rb為腫瘤抑制基因腫瘤遺傳學(xué)主題知識(shí)講座第79頁(yè)（二）腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤，WT)1.起源：起源腎內(nèi)殘留后腎胚芽組織，嬰幼兒惡性胚