血液凈化與藥物課件

血液凈化與藥物

腎臟易藥物損傷原因血流豐富：每分鐘流經(jīng)腎臟血流占心搏量25%腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞，腎小管上皮細胞表面積很大：增加抗原抗體復合物沉積機會腎臟耗氧量大：腎小管分泌是主動轉(zhuǎn)運過程腎髓質(zhì)濃縮作用：腎小管液中藥物濃度隨小管液的濃縮升高腎臟易藥物損傷原因腎有酸化功能,尿pH較低,一些藥物易沉淀析出:氨甲碟呤、磺胺類腎內(nèi)酶將藥物降解為有腎毒性的產(chǎn)物:對乙酰氨基酚、非那西丁低蛋白血癥，循環(huán)中游離型藥物濃度增加:藥物從腎臟的排泄量增加腎血流量不足的影響:一些藥物極易引起腎血流動力學異常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、顯影劑等藥源性腎損機制腎缺血導致循環(huán)血容量減少和(或)腎血流量下降；直接腎毒性損傷腎小管上皮，通常與劑量及療程相關(guān)，有誘因時一般劑量也可致?。荒I小管梗阻：由藥物代謝產(chǎn)物形成結(jié)晶成分所致；免疫反應I一Ⅳ型變態(tài)反應(I、Ⅲ型較常見)，藥物抗原(包括其有效成分或代謝產(chǎn)物、賦形劑及雜質(zhì)等)多為半抗原，與體內(nèi)組織或蛋白結(jié)合成為全抗原而誘發(fā)免疫反應，多與藥物劑量不相關(guān)血液凈化對藥物清除的影響因素血液凈化對藥物代謝的影響因素：

藥物的清除途徑、藥物分布容積、蛋白結(jié)合率、藥物分子量及電荷、透析膜/濾膜的性質(zhì)等舉例培氟沙星的腎清除占10％無需調(diào)整肝臟清除90％腎臟清除10％藥物的分布容積藥物分布容積(Vd)：當藥物在血漿和組織中達到平衡后，藥物總量除于其血漿濃度Vd（L/Kg)=藥物劑量（mg/Kg）/藥物血漿濃度（mg/L）脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低

Vd大（>0.7L/Kg)

血液凈化對藥物的清除少脂溶性高－分布容積高（>0.7)－清除率低半衰期半衰期：負荷量血清藥物濃度減至一半所需的時間（0.693×Vd）／清除率取決于Vd和清除率：清除率不變,Vd越大,半衰期越長;清除率減低，半衰期延長分子量當藥物以對流方式（血濾）轉(zhuǎn)運時，藥物分子量小于膜的截留量，與藥物分子量大小無關(guān)當藥物是以彌散方式(血透）轉(zhuǎn)運時，分子量越小越容易清除大部分藥物的分子量小于1500道爾頓，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量對藥物清除的影響銅玢膜和纖維素膜的膜孔徑較小,不易通過大分子物質(zhì)血液側(cè)對流方式（血濾）血液側(cè)彌散方式（血透）透析液置換液蛋白結(jié)合率血pH、高膽紅素血癥、游離脂肪酸濃度、藥物與蛋白之間競爭性結(jié)合等因素均可影響藥物與蛋白的結(jié)合嚴重低蛋白血癥，藥物游離增多，清除也增多腹膜炎，腹膜通透性增高，某些蛋白質(zhì)可通過腹膜，與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物有可能一同被清除電荷臨床所用透析器或血液濾器的血液側(cè)吸附白蛋白等帶負電荷的物質(zhì),可以明顯延緩帶正電荷物質(zhì)的跨膜運動帶負電荷的藥物容易被清除,而帶正電荷的藥物則較難清除盡管慶大霉素與蛋白質(zhì)結(jié)合率低，分布容積小、分子量不大，但由于其攜帶多價陽離子，血液透析時仍有部分藥物被潴留篩選系數(shù)篩選系數(shù)（S）為超濾液中藥物濃度/血漿濃度的比值，0代表藥物完全不通過，1代表藥物可自由通過S=2UF/(A+V)UF為超濾液中藥物濃度；A為動脈端血漿藥物濃度；V為靜脈端血漿濃度透析膜/濾膜的性質(zhì)膜的性能（表面積、膜通透性或孔徑）是影響藥物清除的主要因素膜的面積、孔徑越大對藥物的清除能力越強（聚砜膜＞聚丙烯腈＞醋酸纖維素）通過膜吸附清除的物質(zhì)如β2－微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖甙類藥物等，膜的表面積影響更為顯著

血流量、透析液流量及超濾量血流量、透析液流量的提高，水溶性和游離型藥物的清除量將增加。選擇較高通量的濾膜，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效增加中、大分子藥物的清除但過多的超濾，使血細胞比容增大，反而使藥物的彌散清除率降低CRRT模式CRRT模式是否影響藥物清除主要取決于該藥物是否主要通過腎臟和腎外途徑清除主要通過腎臟清除的藥物（

如β

-內(nèi)酰胺類抗生素）,CVVHDF的清除效率往往高于CVVHCRRT模式CVVH和CVVHDF均明顯增加頭孢吡肟清除率,CVVHDF的清除率為總清除率的59%,明顯高于CVVH（40%）CVVH和CVVHDF均可增加美羅培南的清除,但CVVH明顯延長美羅培南t1/2，降低其清除率CVVH和CVVHDF均顯著增加亞胺培南的清除率,分別占機體總清除率的25%和60%AntimicrobAgentsChemother,2005,49(6)CRRT模式CVVH和CVVHDF對非腎臟清除的藥物（如喹諾酮類抗生素、部分抗真菌藥物）影響都不大CRRT清除左氧氟沙星和環(huán)丙沙星僅占總清除率的25%~30%,CVVH和CVVHDF對此類藥物的清除影響不大,CRRT時劑量不變JAntimicrobChemother,2007,60(5)前稀釋與后稀釋

前稀釋時藥物清除率（mL/min）=超濾率（mL/min）×（1-蛋白結(jié)合率）

后稀釋時藥物清除率（mL/min）=超濾率（mL/min）×（1-蛋白結(jié)合率）×血流量/（血流量+置換液流量）前稀釋時藥物清除效率優(yōu)于后稀釋PediatrCritCareMed，2004，5（3）影響因素可變性藥物分子量<500清除取決于血流量，透析液流量，透析器的表面積藥物分子量大，清除取決于透析膜性質(zhì)，透析器的表面積，超濾量小結(jié)

1）正常情況下，腎清除百分比大于30%的藥物應該考慮體外清除的臨床意義；當>30%時，腎衰竭后，藥物要減量，血透后要適當加量2）分布容積達到0.7L/Kg的藥物通過血透或血濾清除較少；腎衰竭＋血透或血濾時，藥物維持減量，因為藥物清除沒法由血透或血濾清除。3）血漿蛋白結(jié)合率大于80％，表明大部分藥物不能通過擴散或主動轉(zhuǎn)運而被清除。腎衰竭＋血透或血濾時，藥物維持減量藥物調(diào)整方法（一）根據(jù)藥物的整體清除來調(diào)整藥物的劑量（最精確）給予藥物的劑量=差異濃度×分布容積×體重（Kg）差異濃度=理想濃度（峰濃度）－現(xiàn)有濃度（谷濃度）例1：妥布霉素的負荷劑量Vd=0.23L/Kg,理想濃度=6mg/L,現(xiàn)有濃度=0mg/L

負荷劑量=(6-0)×0.23×體重=1.4×體重例2：妥布霉素的維持劑量

現(xiàn)有濃度=2mg/L

維持劑量=(6-2)×0.23×體重=0.92×體重藥物調(diào)整方法（一）無論腎功能衰竭還是CRRT時均無需調(diào)整藥物負荷劑量藥物的負荷劑量主要取決于藥物的Vd,與腎臟清除能力、CRRT模式等關(guān)系不大藥物調(diào)整方法(二)按照腎功能損害程度，粗略估計經(jīng)腎排泄藥物的用量腎功能Ccr（ml/min）40-6010-40＜10Scr（μmol/L）177177-884＞884Bun（mmol/L）7.17.7-21.4＞21.4藥物用量正常量的75%-100%50%-75%25%-50%藥物調(diào)整方法（三）

減量法

解釋：=（藥物半衰期=血肌酐值×3，正常人血肌酐值為1mg/dl）

患者所藥物劑量=正常人劑量×

＝正常人劑量×

＝正常人劑量/病人Scr（mg/dl）患者劑量正常人劑量藥物正常半衰期患者血中藥物半衰期藥物正常半衰期患者血中藥物半衰期1mg/dl×3病人Scr（mg/dl）×3適應藥物：需要保持穩(wěn)定血清濃度的藥物

優(yōu)點：藥物濃度穩(wěn)定達到治療濃度快缺點：易導致醫(yī)源性不良反應

減量法藥物調(diào)整方法（四）延長間期法:

病人用藥間期=正常人用藥間期×病人血肌酐值（mg/dl)舉例：血肌酐為：442umol/L(5mg/dl)先鋒霉素Ⅵ腎功能正常時用量：1.0～2.0gq6h應用減量法：0.2～0.4gq6h應用延長間期法：1.0～2.0gq30h適應藥物治療濃度范圍廣血漿半壽期長優(yōu)點易達到治療濃度便于計算

延長間期法鎮(zhèn)靜藥物清除率的影響20個腎衰竭接受CVVH治療的危重患者，分別接受咪達唑侖（n=10）或勞拉西泮（n=10）連續(xù)輸液，檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CVVH不能有效地清除咪達唑侖和勞拉西泮AmJKidneyDis,2005,45(2)鎮(zhèn)靜藥物清除率的影響CVVHD模式，咪達唑侖篩分系數(shù)0.006-0.26，半衰期7.6-22.8h咪達唑侖不能通過CVVHD有效去除,無需調(diào)整咪達唑侖的劑量JClinPharmacol,2001,41（9）ClinInfecDis,2005,41:1159AntibioticDosinginCriticallyIllAdultPatients

ReceivingContinuousRenalReplacementTherapySepsisitselfincreasesthevolumeofdistributionextendsdrughalf-lifealterstheproteinbindingcapacityofmanyantimicrobialsCRRTmechanicalfactorsmayalsoaffectdrugclearancevancomycinamiddle–molecularweightantibioticpoorlyremovedbyintermittenthemodialysisremovedbyCRRTmaintenancedosingforpatientsreceivingCVVHvariesfrom500mgq24hto1500mgq48hForpatientsreceivingCVVHDorCVVHDF,maintenancedosageof1–1.5gq24h萬古霉素代謝Methods:SeventeenadultsepticpatientswithacutekidneyinjurytreatedwithCVVHandvancomycinwereincluded.Allpatientsreceivedfirstdoseof1.0gintravenouslyfollowedby1.0g/12hifnotadjusted.Results:CRRTclearanceaccountedforaround50-60%ofthetotalclearanceofvancomycinfoundinapopulationwithnormalrenalfunction(0.97mL/min/kg).Vancomycinserumconcentrationsafterthefirstdosewerebelowtherequiredtargetof10mg/Lasearlyas6hin10patients.BiomedPapMed,2014,158(1)萬古霉素代謝Conclusions:CVVHatafiltrationrateof45mL/kg/hleadstohighandrapidextracorporealremovalofvancomycinincriticallyillpatients.Duetotherapidchangeinpatientclinicalstatusitwasimpossibletopredictafixeddosageregimen.Werecommendbloodsamplingasearlyas6hafterfirstvancomycindosewithmaintenancedosebasedonvancomycinserumlevelmonitoringBiomedPapMed,2014,158(1)imipenemTomaintainanimipenemtroughconcentrationof～2mg/LduringCRRT,adosageof250mgq6hor500mgq8hisrecommendedAhigherdosage(500mgq6h)maybewarrantedincasesofrelativeresistancetoimipenem(MIC>4mg/L)meropenemameropenemdosageof1gq12hwillproduceatroughconcentrationof～4mg/LinmostpatientsIftheorganismisfoundtobehighlysusceptible,alowerdosage(500mgq12h)maybeappropriateCeftriaxoneItsextensiveprotein-bindingcapacitypreventsitfrombeingfilteredCeftriaxoneclearanceinpatientsreceivingCVVHhasbeenshowntobeequivalenttoclearanceinsubjectswithnormalrenalfunctionnodoseadjustmentisnecessaryforpatientsreceivingCRRTceftazidimeAdosageof2gq12hisneededtomaintainconcentrationsabovetheMICformostnosocomialgram-negativebacteriaincriticallyillpatientsreceivingCVVHDandCVVHDF1gq12hisappropriateduingCVVHpiperacillin-tazobactaminpatientsreceivingCRRT,adosageof2g/0.25gq6hisexpectedformostdrugsusceptiblebacteriaForpatientsreceivingCVVHDorCVVHDF,oneshouldconsiderincreasingthedoseto3g/0.375giftreatingarelativelydrug-resistantpathogen,suchasPseudomonasaeruginosalevofloxacinIntermittenthemodialysisdoesnoteffectivelyremovelevofloxacin,andtherefore,supplementaldosesarenotrequiredLevofloxacinIseliminatedbyCVVHandCVVHDFdosagesof250mgq24h,aftera500mgloadingdose,areappropriateforpatientsreceivingCVVH,CVVHD,orCVVHDFfluconazoleadailydoseof800mgforcriticallyillpatientsreceivingCVVHDorCVVHDFandatadailydoseof400mgforpatientsreceivingCVVHThedosemaybedecreasedto400mg(CVVHDandCVVHDF)or200mg(CVVH)ifthespeciesisnotCandidakruseiorCandidaglabrataandthefluconazoleMICis<8mg/L.itraconazoleUseofintravenousitraconazoleandvoriconazoleisnotrecommendedforp