諾氟沙星 (2)課件

何明闖李耀峰劉琪夢(mèng)魯昱化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇●化學(xué)合成途徑簡捷，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要縮短●所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)●中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作●反應(yīng)應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如安全，無毒●設(shè)備條件要求不苛刻●“三廢”少且易于治理●操作簡便，經(jīng)分離，純化易達(dá)到藥品標(biāo)準(zhǔn)●收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益好工藝路線設(shè)計(jì)和選擇的標(biāo)準(zhǔn)以諾氟沙星為例諾氟沙星為第三代喹諾酮類抗生素,其化學(xué)名為1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，其為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，可吸濕，見光顏色漸深。易溶于醋酸及氫氧化鈉溶液中。熔點(diǎn)218~224℃。

合成路線設(shè)計(jì)思路從諾氟沙星的結(jié)構(gòu)分析，諾氟沙星結(jié)構(gòu)中1位和7位的C-N鍵是切斷的首選，乙基和哌嗪基可以在成環(huán)之后引入。諾氟沙星的合成路線按成環(huán)時(shí)是否已引入哌嗪基，諾氟沙星的合成路線有以下兩種：一、經(jīng)分子內(nèi)親胺取代或Deckmann環(huán)余方法先合成奎諾酮環(huán)后引入哌嗪基二、先引入哌嗪基，在逐步形成奎諾酮環(huán)目前，國內(nèi)外主要采用第一種合成路線第一種合成路線可分別以3-氯-4-氟苯胺、2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯、2,4-二氯氟苯為原料最終得到諾氟沙星6-氟-7-氯喹諾-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是實(shí)現(xiàn)本法的關(guān)鍵。

先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基的路線工藝路線的改進(jìn)一、針對(duì)成本的工藝改進(jìn)將經(jīng)GouldJacobs反應(yīng)合成的喹諾酮酸酯2直接水解得到相應(yīng)的化合物5，然后在催化劑聚乙二醇的作用下與哌嗪反應(yīng)，可以高效率得到目標(biāo)化合物優(yōu)點(diǎn)：省去了價(jià)格昂貴的醋酐，大大降低了生產(chǎn)成本，生產(chǎn)簡單，產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)，具有較強(qiáng)的市場(chǎng)競爭力工藝路線的改進(jìn)二、針對(duì)產(chǎn)率的工藝改進(jìn)3-氯-4-氟苯胺與2-乙氧亞甲基丙二酸二乙酯反應(yīng)合成諾氟沙星路線中在親核取代時(shí)7-氯和6-氟相競爭，在一般條件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物?；诜辑h(huán)上基團(tuán)對(duì)親核試劑的敏感性是F>Cl，將7-位氯改為氟，即用1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與無水哌嗪反應(yīng)。優(yōu)點(diǎn)：先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基的路線(2)以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯為原料先引入哌嗪基再合成喹諾酮酸的合成路線(2)以3-氨基-4-氟