2022腸道菌群與免疫相關(guān)疾病(全文)

2022腸道菌群與免疫相關(guān)疾病(全文)摘要腸道菌群與宿主免疫反應(yīng)之間存在直接和間接的相互作用,能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生多方面的影響?腸道菌群紊亂導(dǎo)致的生態(tài)失調(diào)與許多疾病的易感性有關(guān),特別是免疫相關(guān)性疾病?本文根據(jù)近年來(lái)的研究結(jié)果,介紹了腸道菌群與宿主免疫相互作用的機(jī)制,闡述了腸道菌群在免疫相關(guān)性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用,包括炎性腸病等腸道系統(tǒng)疾病以及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他系統(tǒng)疾病,并總結(jié)了以腸道菌群為靶點(diǎn)的疾病治療策略?更好地了解腸道菌群與免疫相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展,將有助于此類疾病的預(yù)防和管理工作,并拓寬我們發(fā)現(xiàn)疾病干預(yù)靶點(diǎn)的路徑?哺乳動(dòng)物的腸道被大量的微生物定殖,它們被統(tǒng)稱為腸道菌群?在過(guò)去的十年中,隨著先進(jìn)的測(cè)序和高通量等技術(shù)的發(fā)展,微生物群落的識(shí)別和功能分析已成為可能?我們的微生物群不僅僅是一個(gè)旁觀者,它們與我們共同進(jìn)化,是正常發(fā)育和穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵?腸道菌群和宿主免疫反應(yīng)之間存在直接和間接的相互作用?它們能夠直接與鄰近的黏膜環(huán)境相互作用,影響腸道的通透性,并影響局部和全身的炎性反應(yīng)活性?腸道菌群與宿主之間也通過(guò)其代謝物進(jìn)行間接的對(duì)話?例如,腸道細(xì)菌消化植物多糖產(chǎn)生短鏈脂肪酸,這些脂肪酸反過(guò)來(lái)通過(guò)各種機(jī)制調(diào)節(jié)宿主的黏膜免疫反應(yīng)?我們的微生物群的組成不是靜態(tài)的,而是隨著年齡?地理位置而變化,并受到許多外部因素的影響,如飲食和藥物?腸道菌群的失衡與許多疾病的易感性相關(guān),如炎性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)?結(jié)直腸癌?類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis,RA)等免疫相關(guān)性疾病?然而,腸道菌群影響疾病發(fā)病的具體機(jī)制仍然難以捉摸,現(xiàn)在成為一個(gè)主要的研究焦點(diǎn)?關(guān)于腸道菌群在免疫相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制中所起作用的文獻(xiàn)正在出現(xiàn),越來(lái)越多的證據(jù)明確表明,腸道菌群的變化與這些疾病相關(guān)?同時(shí),近年來(lái)也涌現(xiàn)出了許多針對(duì)腸道菌群的疾病治療策略?了解目前腸道菌群在免疫相關(guān)疾病發(fā)病中的作用以及菌群相關(guān)的治療策略的研究進(jìn)展,將有助于此類疾病預(yù)防和管理,并可能對(duì)啟動(dòng)和驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的因素提供新的見解和開發(fā)新的治療策略?本文綜述了腸道菌群在腸內(nèi)外免疫相關(guān)疾病中作用的現(xiàn)況?一?腸道菌群概述腸道菌群主要指由十萬(wàn)億個(gè)不同共生體組成的微生物群,這些微生物數(shù)量是人體細(xì)胞數(shù)的10倍,由它們基因組成的基因庫(kù)是人類基因組100多倍?大多數(shù)腸道細(xì)菌屬于厚壁菌門?擬桿菌門?變形菌門或放線菌門,健康成人以厚壁菌門和擬桿菌門為主?胃腸道中細(xì)菌的數(shù)量各不相同,與胃和小腸相比,結(jié)腸中細(xì)菌的數(shù)量和種類最多?此外,腸道中也有一些真菌種類,如酵母菌屬?念珠菌屬等?腸道菌群具有多樣性,不同個(gè)體之間的腸道菌群受出生方式?嬰兒喂養(yǎng)方式?生活方式?藥物和宿主基因等影響,存在巨大差異?此外,同一個(gè)體在不同年齡階段?健康狀況或飲食習(xí)慣下,腸道菌群也會(huì)發(fā)生改變?腸道菌群與宿主之間長(zhǎng)期共同進(jìn)化導(dǎo)致了相互依賴,能夠通過(guò)調(diào)節(jié)宿主營(yíng)養(yǎng)?免疫發(fā)育?代謝和抵御病原體等方面維持宿主體內(nèi)穩(wěn)態(tài)?二?腸道免疫系統(tǒng)腸道表面被黏膜組織覆蓋,主要通過(guò)黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫功能?腸道黏膜免疫系統(tǒng)是一種高度特異性的免疫系統(tǒng),主要由腸上皮細(xì)胞?Peyer結(jié)?腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞?固有層淋巴細(xì)胞等組織構(gòu)成?腸道上皮細(xì)胞除了有消化吸收功能外,還具有攝取和提呈抗原?轉(zhuǎn)運(yùn)分泌性IgA(sIgA)和分泌細(xì)胞因子等免疫功能,是腸道黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分?Peyer結(jié)是腸道免疫誘導(dǎo)的主要部位,其圓頂區(qū)上覆蓋的濾泡相關(guān)上皮中含有微皺褶細(xì)胞(M細(xì)胞)?M細(xì)胞是一種特殊的抗原捕捉細(xì)胞,主要以胞吞的方式非特異性攝取抗原,并以囊泡的形式轉(zhuǎn)運(yùn)給下方圓頂區(qū)的抗原呈遞細(xì)胞?Peyer結(jié)圓頂區(qū)的抗原呈遞細(xì)胞主要是富含MHC-2類分子的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,它們可以處理和遞呈M細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)的抗原,激活Peyer結(jié)中的T細(xì)胞與B細(xì)胞,啟動(dòng)黏膜免疫?這些致敏的免疫淋巴細(xì)胞,可以通過(guò)傳出淋巴結(jié)和胸導(dǎo)管釋放到外周血循環(huán),進(jìn)一步分化成熟后歸巢到黏膜固有層及腸上皮,發(fā)揮免疫效應(yīng)?腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞主要由TCRαβ+和TCRγδ+T等細(xì)胞群組成,具有細(xì)胞毒性作用并且能夠分泌多種細(xì)胞因子,在清除病原體?調(diào)節(jié)其他淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞等方面具有重要功能?固有層淋巴細(xì)胞主要包括αβ+T細(xì)胞?IgA+漿細(xì)胞?巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等?T淋巴細(xì)胞在此處已被活化為CD4+T細(xì)胞,通過(guò)分泌IL-17和IL-22等,參與調(diào)節(jié)腸道炎性反應(yīng)?IgA+漿細(xì)胞主要作用是在固有層產(chǎn)生IgA?IgA與腸上皮中IgA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的一個(gè)片段結(jié)合后成為sIgA,被上皮細(xì)胞分泌至黏膜表面,成為腸道局部黏膜免疫的主要效應(yīng)分子?腸道sIgA包被著駐留在腸道中的共生微生物群,并且能夠抵抗腸道病原菌?三?腸道菌群與免疫腸道菌群在免疫系統(tǒng)的形成中起著至關(guān)重要的作用?無(wú)菌動(dòng)物的免疫發(fā)育受損,表現(xiàn)為未成熟的腸道相關(guān)淋巴組織?腸道淋巴細(xì)胞數(shù)量減少?抗菌肽和免疫球蛋白IgA水平下降等,且這些改變?cè)诠采ㄖ埠蟀l(fā)生了逆轉(zhuǎn)?這些結(jié)果證實(shí)了腸道菌群在宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育和成熟中的作用?腸道菌群通過(guò)產(chǎn)生具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎功能的分子來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),如短鏈脂肪酸?吲哚及其衍生物和次級(jí)膽汁酸等?這些分子能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞反應(yīng),包括T細(xì)胞?B細(xì)胞?樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等,見表1?例如,短鏈脂肪酸能夠通過(guò)GPR43介導(dǎo)促進(jìn)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-10以及通過(guò)GPR41和抑制HDAC促進(jìn)CD4+T細(xì)胞和先天淋巴細(xì)胞產(chǎn)IL-22?次級(jí)膽汁酸與TGR5相互作用可以通過(guò)減少NLRP3炎性體的激活?抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)下調(diào)巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,以及通過(guò)核受體與FXR相互作用來(lái)共阻遏蛋白介導(dǎo)的染色質(zhì)修飾,進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞中NF-κB依賴性炎性反應(yīng)介質(zhì)的表達(dá)?脆弱擬桿菌能夠通過(guò)其多糖A誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的發(fā)育,而且多糖A還通過(guò)與TLR2與T細(xì)胞相互作用,通過(guò)抑制Th17分化和增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)活性促進(jìn)免疫耐受?由此可見,腸道菌群對(duì)免疫系統(tǒng)的形成和維持至關(guān)重要,菌群失調(diào)可能在以免疫紊亂為特征的疾病中扮演著重要角色?四?菌群失調(diào)與免疫相關(guān)臨床疾病一旦腸道菌群和免疫系統(tǒng)之間的平衡被打破,腸道免疫系統(tǒng)的功能紊亂就會(huì)引發(fā)多種疾病?腸道菌群失調(diào),即腸道菌群的組成和數(shù)量發(fā)生改變,被發(fā)現(xiàn)與多種免疫相關(guān)疾病相關(guān),包括IBD?結(jié)直腸癌?RA?系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus,SLE)和多發(fā)性硬化等?(一)腸道系統(tǒng)疾病1.炎性腸病(IBD):這是一種慢性免疫介導(dǎo)的影響胃腸道的疾病,包括克羅恩病(Crohn＇sdisease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,UC)?微生物群在推動(dòng)腸道炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用?例如,糞便轉(zhuǎn)流可減輕或消除結(jié)腸CD炎性反應(yīng),以及抗生素或益生菌治療可誘導(dǎo)活動(dòng)性UC和CD患者緩解等?與健康受試者相比,IBD腸道菌群的總體多樣性和抗炎類群豐度都有所下降?變形菌門(特別是粘附侵襲性大腸桿菌)?巴氏桿菌科?韋氏菌科?梭桿菌屬和瘤胃球菌屬增加,梭菌屬Ⅳ和a?擬桿菌屬?薩特菌?羅氏菌屬?雙歧桿菌屬和普拉梭菌則減少?除細(xì)菌外,近年來(lái)的研究也證實(shí)了IBD中真菌失調(diào)的存在?例如,相比健康個(gè)體,IBD患者體內(nèi)釀酒酵母菌豐度降低,白色念珠菌豐度增加?人類皮膚常見真菌馬拉色菌屬也被發(fā)現(xiàn)在CD患者的結(jié)腸黏膜中富集?腸道真菌與宿主免疫受體dectin-1相互作用,dectin-1通過(guò)CARD9信號(hào)誘導(dǎo)炎性反應(yīng)分子的產(chǎn)生和Th17細(xì)胞反應(yīng)?研究表明,CARD9變異與IBD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)?腸道菌群代謝組學(xué)研究表明,IBD患者中具有重要生物活性和功能的菌群代謝產(chǎn)物減少?短鏈脂肪酸不僅作為腸道上皮的能量來(lái)源,還能夠促進(jìn)結(jié)腸Treg細(xì)胞的產(chǎn)生和分化來(lái)維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,而產(chǎn)生這些代謝物的細(xì)菌在IBD患者中減少?特別是,丁酸酯產(chǎn)量的下降與擬桿菌門和梭狀芽孢桿菌簇Ⅳ和a的減少有關(guān)?除了短鏈脂肪酸外,IBD患者中,促進(jìn)黏液生成和抑制炎性反應(yīng)細(xì)胞因子生成的色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚丙烯酸減少?此外,IBD患者中已觀察到膽汁酸代謝紊亂,與健康對(duì)照組相比,糞便中的膽汁酸池傾向于次級(jí)膽汁酸減少而初級(jí)膽汁酸增加?2.結(jié)直腸癌:這是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤,近年來(lái)眾多研究表明,腸道菌群失調(diào)在結(jié)直腸癌的發(fā)生中可能發(fā)揮著重要作用?與健康人群相比,結(jié)直腸癌腸道菌群中潛在的保護(hù)菌屬(如羅氏菌屬)豐度降低,而促癌群(如擬桿菌屬?大腸桿菌屬?梭桿菌屬和卟啉單胞菌屬)豐度增加?腸道菌群能夠通過(guò)介導(dǎo)免疫反應(yīng)影響結(jié)直腸癌的發(fā)生?研究表明,產(chǎn)腸毒素脆弱芽孢桿菌可以通過(guò)其毒素和I