抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用技巧課件

抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用技巧山東省立醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任姜淑娟教授祝大家端午節(jié)快樂基本概念抗感染藥物(anti-infectiveagents)是指治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、細(xì)菌、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲病等）所致感染的各種藥物?？刮⑸锼幬?anti-microbialagents)

含義較抗感染藥物略窄，不包括抗蠕蟲藥物。基本概念抗菌藥物(antibacterialagents):

指具有殺滅或抑制細(xì)菌活性主要供全身應(yīng)用的各種抗生素及化學(xué)藥物（如磺胺類、喹喏酮類、硝基咪唑類、異煙肼等）抗生素分類?-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類多肽類抗生素氯霉素類磷霉素類喹諾酮類抗真菌藥國內(nèi)臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例抗菌藥物分類比例(%)●-內(nèi)酰胺類50.9

頭孢菌素類31.9青霉素類19.0●喹諾酮類19.6●氨基糖甙類8.4●大環(huán)內(nèi)脂類4.0●其他17.1抗生素作用機理抑制細(xì)菌核酸形成氟喹喏酮類（抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶）利福霉素類（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）絲裂霉素（抑制DNA）灰黃霉素（抑制DNA）作用核糖體30S亞基抑制蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類四環(huán)素類作用核糖體50s亞基抑制蛋白質(zhì)合成大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成-內(nèi)酰胺類磷霉素萬古霉素桿菌肽環(huán)絲氨酸損傷細(xì)菌細(xì)胞膜兩性霉素B、制霉菌素唑類抗真菌藥多粘菌素B和E烯丙胺類

其它磺胺類和對氨基水楊酸（抑制細(xì)菌葉酸代謝）異煙肼類（抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成）細(xì)菌對β內(nèi)酰胺類藥物耐藥機制超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的產(chǎn)生：

第三代頭孢菌素在我國的廣泛應(yīng)用，產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的細(xì)菌越來越常見較常產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌，其產(chǎn)ESBLs的比例在1350%或更高AmpC-內(nèi)酰胺酶

誘導(dǎo)性AmpC-內(nèi)酰胺酶：存在于陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根氏菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、普羅威登氏菌、耶爾森氏菌、變形桿菌、不動桿菌及銅綠假單包菌等菌中非誘導(dǎo)性AmpC-內(nèi)酰胺酶：存在于大腸桿菌、克雷伯桿菌及志賀氏菌等菌中產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的抗生素選擇★第四代頭孢菌素★碳青霉烯類抗生素★對其敏感的非-內(nèi)酰胺類抗生(如氨基甙類、喹諾酮類)，但也可能通過其他機制產(chǎn)生耐藥應(yīng)用氨基糖甙類應(yīng)注意的問題1.單獨用此藥物，細(xì)菌可在短時間內(nèi)產(chǎn)生耐藥性。2.要聯(lián)合應(yīng)用，多與-內(nèi)酰胺類聯(lián)合，有協(xié)同作用。3.因其耳、腎毒性，其應(yīng)用受到很大限制，而第四代力求在減低毒性的同時，增加對綠膿桿菌、金葡萄的抗菌活性。新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的特點:1.藥代動學(xué)得到改善，半衰期延長，2.組織穿透力得到進一步加強，口服吸收好，3.減少了副作用及不良藥物相互作用的發(fā)生，

4.對呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血桿菌有較好的抗菌活性。5.新的大環(huán)內(nèi)酯類對于細(xì)菌感染，大致可起到與口服－內(nèi)酰胺類抗生素同樣的療效。6.近年來在年青患者中，支原體、衣原體感染有增多的趨勢，對院外感染，越來越多的學(xué)者主張首選大環(huán)內(nèi)酯類。大環(huán)內(nèi)酯的新用途1治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）：大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用此類藥物對DPB的特殊療效，被認(rèn)為是緣于其免疫調(diào)節(jié)作用。2破壞細(xì)菌生物被膜：對細(xì)菌生物膜（Biofilm)有抑制作用，可與其他抗生素合用治療產(chǎn)生生物膜細(xì)菌所致的慢性感染。比如聯(lián)合頭孢類抗生素可用于治療銅綠假單胞菌造成的“菌膜病”大環(huán)內(nèi)酯的新用途3Crohn’s病4肺纖維化（實驗室）5支氣管哮喘（實驗室）6阻止癌的轉(zhuǎn)移（實驗室）7男性生育功能不全？磷霉素類廣譜，但作用弱，很少單獨應(yīng)用，與其他抗生素聯(lián)合有協(xié)同作用，其中聯(lián)合應(yīng)用于銅綠假單胞菌，可使抗生素的抗菌活性顯著增強（詳見下表）；另外，國內(nèi)研究報道顯示：與萬古霉素聯(lián)用除可增加抗菌效果，還有利于延緩耐藥現(xiàn)象與增加體內(nèi)毒素清除；與甲硝唑聯(lián)用，可增加抗厭氧菌的活性。體內(nèi)分布廣，部分通過血腦屏障；毒性小，安全性高，主要是胃腸反應(yīng)?？咕幬锿端庨g隔的新觀點基本概念“抗生素后效應(yīng)”（PostAntibioticEffect,PAE）：是指①細(xì)菌與抗生素在短暫接觸后，②當(dāng)藥物被清除以后，③細(xì)菌生長仍然受到一定時間抑制的現(xiàn)象它是評價新抗生素的重要參數(shù)和設(shè)計臨床給藥方案的參考依據(jù)時間依賴抗菌藥物其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過MIC的時間，而與血藥峰濃度關(guān)系不大。其投藥原則是縮短投藥間隔時間，而不必增大每次劑量，大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶類屬時間依賴。濃度依賴的抗菌藥物抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長間隔時間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯，糖肽類，林可霉素及-內(nèi)酰胺類的碳青霉素類介于時間與濃度依賴之間；抗生素的聯(lián)合用藥抗生素的聯(lián)合用藥目的：抗菌藥物聯(lián)合用藥在體外或動物實驗中可獲“無關(guān)”、“相加”、“協(xié)同”和“拮抗”四種結(jié)果。臨床上聯(lián)合用藥的目的在于獲得“協(xié)同”，至少獲得“相加”，而避免出現(xiàn)“拮抗”?？股氐穆?lián)合用藥適應(yīng)癥（1）病原菌未明的嚴(yán)重感染。（2）單藥難以控制的嚴(yán)重感染，如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎。（3）單藥的抗菌譜不能覆蓋的多種致病菌所致的混合感染，如需氧菌與厭氧菌、革蘭陽性菌與陰性菌等混合感染。常見的聯(lián)合用藥方案根據(jù)作用機理，抗菌藥可分為四類：（1）敏殖期殺菌劑如－內(nèi)酰胺類、萬古霉素與去甲萬古霉素、磷霉素等。（2）靜止期殺菌劑如氨基糖甙類、多粘菌素等。（3）快效抑菌劑如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹喏酮類、氯霉素類與林可霉素類。（4）慢效抑菌劑如磺胺藥、環(huán)絲氨酸等。

常見的聯(lián)合用藥方案第一、二類聯(lián)合?？色@協(xié)同作用，原因為第一類藥物破壞了細(xì)菌的細(xì)胞壁，利于第二類聯(lián)合藥物進入胞內(nèi)作用于靶位。第一類與第三類聯(lián)合有發(fā)生拮抗的可能，因后者迅速抑制細(xì)菌生長而處于靜止?fàn)顟B(tài)，可減弱前者的殺菌作用。臨床上必須合用時，可間隔給藥，使二組藥物的峰濃度先后出現(xiàn)以減少拮抗的可能。第三、四類合用常獲相加，第二、三類合用常呈相加或協(xié)同作用。臨床上常見菌聯(lián)合用藥方案（1）金葡菌：嚴(yán)重感染的聯(lián)合用藥常選用耐酶青霉素、慶大霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢唑啉或氯唑西林、利福平加萬古霉素MRSA嚴(yán)重感染的用藥方案中需含萬古霉素；對其敏感的藥物：萬古霉素100%利福平50—60%阿米卡星20—30%氟喹諾酮20—30%臨床上常見菌聯(lián)合用藥方案（2）綠膿桿菌感染：●美國胸科學(xué)會(ATS)于2005年發(fā)表了關(guān)于醫(yī)院獲得性肺炎經(jīng)驗性治療指南,指南中對于有銅綠假單胞菌感染可能的患者,推薦使用氨基糖苷類(阿米卡星、慶大霉素或妥布霉素)或氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)聯(lián)合以下藥物中的一種:

●頭孢菌素(頭孢吡肟或頭孢他啶)或碳青酶烯類(亞胺培南或美羅培南)或β-內(nèi)酰胺類加酶抑制劑(哌拉西林/他唑巴坦)作為經(jīng)驗性治療的抗生素選擇?！癖M管目前數(shù)據(jù)表明聯(lián)合治療并不能有效地防止耐藥性的出現(xiàn)和改善臨床結(jié)果,但是聯(lián)合治療更能避免不正確或不充分的抗生素治療臨床上常見菌聯(lián)合用藥方案（3）嗜麥芽窄食單胞菌：

●該菌為人體正常菌群，主要寄生于呼吸道，其次為泌尿道；為條件致病菌；

●多發(fā)生于機體免疫功能低下、侵入性器械檢查者、長期激素或廣譜抗生素使用者、多伴發(fā)于機體其他疾病如慢性支氣管炎、糖尿病、肺腫瘤等；

●由于以上因素的存在，該菌發(fā)病率逐年增高，已成為院內(nèi)感染的重要來源！尤其在應(yīng)用亞胺培南療效欠佳時，我們應(yīng)該想到可能存在該菌的感染（對亞胺培南耐藥率為100%；即天然耐藥）；

臨床上常見菌聯(lián)合用藥方案（3）嗜麥芽窄食單胞菌：對該菌的抗生素選擇主要為以下幾種：體外敏感試驗顯示敏感性較好的有:

●多西環(huán)素、替卡西林/克拉維酸、復(fù)方新諾明，此外對環(huán)丙沙星、頭孢他定也有較好的敏感性；

●對于該菌所致的菌血癥或心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重感染，應(yīng)以聯(lián)合為主，可選擇替卡西林/克拉維酸＋復(fù)方新諾明、復(fù)方新諾明＋米諾環(huán)素、或復(fù)方新諾明＋頭孢他定。臨床上常見菌聯(lián)合用藥方案（4）鮑曼不動桿菌：●該菌與嗜麥芽窄食單胞菌類似，也屬于條件致病菌；多發(fā)生于機體免疫功能低下、侵入性器械檢查者、長期激素或廣譜抗生素使用者、原發(fā)嚴(yán)重疾病等；

臨床上常見菌聯(lián)合用藥方案（4）鮑曼不動桿菌：研究表明對亞胺培南耐藥性最低，頭孢菌素中頭孢哌酮和頭孢呋新耐藥率均大于50%,哌拉西啉及頭孢他啶耐藥率小于30%。值得注意的是,舒巴坦對鮑曼不動桿菌有明顯作用,耐藥率很高的氨芐西林和頭孢哌酮一旦與舒巴坦合用,明顯降低了鮑曼不動桿菌的耐藥率；另外喹諾酮類和氨基糖甙類抗生素的耐藥率明顯低于青霉素和頭孢菌素類；

臨床上常見菌聯(lián)合用藥方案（4）鮑曼不動桿菌：鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率高,治療極為困難,經(jīng)驗用藥不可靠,應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇應(yīng)用抗生素,可選用酶抑制劑合劑、喹諾酮類,必要時可選用氨基糖甙類抗生素或亞胺培南治療。臨床上常見菌聯(lián)合用藥方案（5）厭氧菌：青霉素、林可霉素、甲硝唑（可與磷霉素聯(lián)合）、頭孢二代、喹諾酮等。（6）大腸桿菌：半合成青霉素、氨基糖甙類、氟喹喏酮類、頭孢二、三代。臨床上常見菌聯(lián)合用藥方案值得強調(diào)的是：

●多數(shù)細(xì)菌感染只需用一種有效的抗菌藥，

●聯(lián)合用藥僅在上述適應(yīng)證時才采用，且大多都以二聯(lián)足以控制感染。

●三聯(lián)、四聯(lián)除結(jié)核病或其它特殊情況時，一般不輕易應(yīng)用。在實際的臨床工作中，存在某些感染菌不易培養(yǎng)（如流感嗜血桿菌等）培養(yǎng)時間過長患者病情危機（不允許我們等待培養(yǎng)結(jié)果），我們無法對每一種致病菌作出確切地診斷。因此需要我們憑借我們地經(jīng)驗判斷何時聯(lián)合用藥，何時單一用藥，應(yīng)用何種藥物，如何掌握劑量即經(jīng)驗用藥；以下將通過幾個臨床病例來討論藥物的選擇，希望能夠?qū)Υ蠹矣兴鶐椭?！臨床病例介紹病例1男13歲內(nèi)科主要病情

患兒因發(fā)熱4天（39~41℃），腹痛、腹瀉10余天入院。查血常規(guī)WBC31.3×109/L，N80%，L20%，體溫38.6℃，便鏡檢膿細(xì)胞滿視野，紅細(xì)胞2～4個，每日稀稠粘液便6次以上，連續(xù)3天送便標(biāo)本病原菌檢查為斯坦利沙門氏菌，對多種藥物耐藥，入院治療一周后病情控制不佳，查便膿細(xì)胞仍為滿視野。治療方案與依據(jù)用藥方案頭孢噻肟150mg/（kg·d）靜滴；3天后改100mg/（kg·d）本品對敏感腸桿菌抗菌活性強，沙門氏菌的MIC＜0.025ug/ml不良反應(yīng)少，對兒童用藥安全性大停用原用藥口服慶大霉素方案，因臨床療效差，且炎癥期吸收增多，以防耳、腎毒性發(fā)生臨床效果本方案用藥第3天，病兒便次減少，體溫36.5～37℃，已能到戶外活動用藥后第8天便鏡檢血細(xì)胞－、膿細(xì)胞－，便病原學(xué)檢查未分離出腸道致病菌查血常規(guī)WBC9.4×109/L，N66%，L34%，體溫36.8℃，便日1次，治癒出院病例2女27歲婦產(chǎn)科主要病情剖宮產(chǎn)后，產(chǎn)時大出血，宮縮不良，術(shù)后發(fā)熱，38.1℃（口溫），產(chǎn)后第3天血常規(guī)WBC12.2×109/L，N81%，M1%，L18%。已用藥青霉素、哌拉西林、甲硝唑（靜點），下午食草莓后出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱39.7～40.7℃，出現(xiàn)腹瀉，要求藥師參與會診加強抗感染治療。治療方案與依據(jù)用藥方案

暫維持哌拉西林4g/8h，靜滴會診時病人神智清醒，體溫已降至38℃以下，了解到此前1小時曾輸用甲硝唑0.5g，輸液反應(yīng)可能性大分析病人腹瀉是在食用鮮草莓后出現(xiàn)，僅腹瀉1次，腹痛基本消除，盆腔感染證據(jù)不足嚴(yán)密監(jiān)護，必要時調(diào)整加強抗感染用藥方案臨床效果密切觀察監(jiān)護，病情繼續(xù)好轉(zhuǎn)，病人精神，好無腹痛，體溫36.5℃血及陰道拭子病原菌培養(yǎng)+藥敏試驗結(jié)果均無細(xì)菌生長會診分析、判斷與處理正確，避免了盲目使用高效廣譜抗菌藥，住院11天出院病例3男32歲院外會診病例主要病情病人因風(fēng)心病、二尖瓣狹窄關(guān)閉不全，行心臟瓣膜移置術(shù)，術(shù)后第4天寒戰(zhàn)高熱，血標(biāo)本多次培養(yǎng)，結(jié)果有銅綠假單胞菌，已用多種抗菌藥，目前病人體溫39℃以上，肝大、腹痛，感染中毒性休克，病危。組織有本院藥師參與的該院搶救會診。會診前用藥∶亞胺培南/西司他丁1g2次/日靜脈滴注，青霉素480萬u3次/日靜脈滴注，甲硝唑0.4g2次/日口服。治療方案與依據(jù)用藥方案

亞胺培南/西司他丁0.5/8h靜滴,阿米卡星0.4/24h肌內(nèi)注射（監(jiān)測血藥濃度），谷胱苷肽靜滴。病人處于垂危狀態(tài)，臟器及免疫功能下降，故酌減劑量停用青霉素大劑量靜滴，一是針對性差，二是存在藥物拮抗停服甲硝唑，因亞胺培南/西司他丁抗菌譜已能復(fù)蓋，又可減輕胃腸ADR聯(lián)用阿米卡星增加協(xié)同抗菌效果臨床效果調(diào)整用藥方案后第3天，病人體溫降至37～38℃，精神好轉(zhuǎn)例4女32歲呼吸內(nèi)科病情介紹：杜娟因發(fā)熱20余天入院。入院時除了血象高外，均無異常發(fā)現(xiàn)。各種抗生素治療均無效，住院2周后，發(fā)現(xiàn)陰道膿性分泌物，三次細(xì)菌培養(yǎng)為金葡菌和綠膿桿菌。給予泰能和萬古霉素治療4周，病情好轉(zhuǎn)出院病例5男18歲內(nèi)科

主要病情病人因左下肢化膿性炎癥，軟組織感染，昏迷狀態(tài)急診入院。體溫38.5～40℃，血常規(guī)WBC25.6×109/L，N85%，M2%，L13%；R32次/min，P116次/min，升壓藥維持血壓，經(jīng)用多種抗菌藥物病情繼續(xù)加重，醫(yī)院組織多科室搶救會診。治療方案與依據(jù)用藥方案去甲萬古霉素0.4g/6～8h靜滴，磷霉素3g/8h靜滴。病灶膿汁涂片為G+球菌，病原菌培養(yǎng)+藥敏試驗為耐藥表皮葡萄球菌（MRSE），血培養(yǎng)未分離出致病菌，去甲萬古霉素為首選用藥聯(lián)用磷霉素可增加抗菌效果，并有利于延緩耐藥現(xiàn)象與體內(nèi)毒素清除臨床效果用藥第2天病人體溫由39.4℃降至37.4℃，隨之精神狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)、清醒，第5天體溫維持在36.2～38℃之間，撤除升壓藥查血常規(guī)WBC8.5×109/L，N84.6%，M3.6%，L11.8%，血生化Cr42.9μmol/L，BuN5.8μmol/L，Glu5.2mμol/L，髓腔沖洗液病原菌培養(yǎng)陰性病例6男76歲干部病房主要病情（1）病人為冠心病、高血壓病Ⅲ期、糖尿病。本次因頭頸部膿腫發(fā)熱入院。查血常規(guī)WBC15.6×109/L，N82%，M1%，L17%，Glu18.3～25.6mmol/L，HGB169g/L。血生化Cr104.8μmol/L，BuN7.3mmol/L。主要病情（2）經(jīng)膿腫切開排膿換藥，全身用哌拉西林、頭孢他啶、甲硝唑等靜滴，胰島素控制血糖水平，全身癥狀有所控制，但局部感染繼續(xù)擴大重，組織有藥師參與的多科會診。治療方案與依據(jù)用藥方案

頭孢匹羅（馬斯平）1g/12h靜滴，氯唑西林1.5g/12h靜滴，局部加用林可霉素?fù)Q藥。病人為高齡冠心病、糖尿病患者，病灶處于危險區(qū)，陽性球菌感染可能性較大急送感染局部分泌物作涂片及病原菌藥敏試驗，涂片報告中為G+球菌，4天后細(xì)菌培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌（MSSA）臨床效果

會診方案用藥第5天，病情好轉(zhuǎn)。感染局部分泌物明顯減少，體溫