藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法及其原理1

藥物不良反應(yīng)的概述

1.藥物不良反應(yīng)（ADR)：合格藥品在正常用法用量下，出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)為了防治、診斷疾病或改變?nèi)梭w的生理功能，人在正常用法用量下服用藥品所出現(xiàn)的非期望的有害反應(yīng)。

2.ADR的嚴(yán)重性：美國(guó)：每年200萬人因ADR而病情惡化；每年約11萬人死于ADR。中國(guó)：2000年19萬人死于ADR。

WHO:全世界的死亡病例，50%死于ADR。藥物不良反應(yīng)的概述3.ADR發(fā)生的原因：藥物作用的多樣性；用藥機(jī)體的個(gè)體差異；臨床試驗(yàn)的局限性?！獣r(shí)間短、人數(shù)少、有并發(fā)癥者不得參與、不允許合并用藥。4.

ADR的分類：（1）與藥理作用相關(guān)類副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、致畸反應(yīng)（2）與機(jī)體反應(yīng)相關(guān)類：超敏反應(yīng)：特異質(zhì)反應(yīng)、高敏性藥物不良反應(yīng)的概述（3）與長(zhǎng)期連續(xù)用藥相關(guān)類：藥物依賴性、致癌、致突變、停藥反應(yīng)、耐受性5.ADR的診斷用藥與發(fā)病有因果關(guān)系：用藥—反應(yīng)時(shí)間順序合理；該反應(yīng)與已知的ADR相符合；停止用藥后反應(yīng)停止；

重新用藥后反應(yīng)再現(xiàn)；無法用病人的疾病解釋。藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)的起源美國(guó)1906年《純凈食品藥品法》針對(duì)假冒偽劣藥品、食品等，要求藥物純凈無污染，并未對(duì)上市后藥品的有效性和安全性作進(jìn)一步要求。美國(guó)1938年《食品、藥品、化妝品法》規(guī)定上市前必須進(jìn)行毒性試驗(yàn)，提高了上市前的審批標(biāo)準(zhǔn)藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)的起源美國(guó)1954年、英國(guó)1964年、瑞典1965年、法國(guó)1973年、日本1965年建立ADR報(bào)告制度，較早建立ADR報(bào)告制度的還有澳大利亞、加拿大、荷蘭、新西蘭、德國(guó)等國(guó)家。例如：美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)建立了針對(duì)某些藥物的重癥血液病報(bào)告制度，英國(guó)藥品安全委員會(huì)的黃卡制度（自愿報(bào)告制度）。我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)的發(fā)展歷史我國(guó)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作始于80年代?！端幤范靖狈磻?yīng)報(bào)告制度》，后改為《藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度》

上世紀(jì)八十年代末九十年代初，衛(wèi)生部藥政局和醫(yī)政司先后在北京、上海等地區(qū)共十四個(gè)醫(yī)療單位進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作試點(diǎn)1989年，衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心成立1998年3月，加入WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃組織1999年，衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心并入國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，改為國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心1999年11月，法規(guī)依據(jù)的頒布——《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）》2001年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度和各地藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告情況通報(bào)制度建立2001年12月1日開始實(shí)施新修訂的《藥品管理法》第71條明確提出“國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度”2003年8月18日，《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》正式面向社會(huì)公開發(fā)布2003年11月，在5個(gè)地區(qū)測(cè)試成功的基礎(chǔ)上，國(guó)家藥品不良反應(yīng)遠(yuǎn)程信息網(wǎng)絡(luò)開通，目前正在部分地區(qū)開展試運(yùn)行2004年3月4日，修訂后的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》正式頒布實(shí)施我國(guó)目前的ADR監(jiān)測(cè)只收集病例資料，沒有人群數(shù)據(jù)，尚不能計(jì)算ADR的發(fā)生率，十分有必要建立健全醫(yī)院的病歷和處方登記報(bào)告系統(tǒng)，并與ADR監(jiān)測(cè)資料鏈接，獲得真實(shí)可靠的發(fā)生率。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的概述藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過程。WHO藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)合作中心對(duì)“Pharmacovigilance”的定義為：Pharmacovigilanceisconcernedwiththedetection,assessmentandpreventionofadversereactionstodrugs.WHO官員強(qiáng)調(diào)：藥品不良反應(yīng)預(yù)示著繼續(xù)給藥會(huì)有危險(xiǎn)，需要預(yù)防或特定治療措施，或減少劑量，乃至停藥。本世紀(jì)國(guó)外發(fā)生的重大藥害事件年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1890歐美亞甘汞通便、驅(qū)蟲、汞中毒死亡兒童～1950制牙粉>585人1900歐美蛋白銀消毒、抗炎銀質(zhì)沉著癥～1949>100人1930各國(guó)醋酸鉈頭癬鉈中毒半數(shù)用藥者～1960死亡(>1萬人)1922各國(guó)氨基比林退熱、止痛粒細(xì)胞缺乏死亡>2082人～19701940各國(guó)硫代硫酸風(fēng)濕病、哮喘肝、腎、骨髓約1/3用藥者～金鈉損害1935歐美二硝基酚減肥白內(nèi)障近萬人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝腎損害358人中毒(含甘二醇)107人死亡1953歐美加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎病>2000人 死亡500人藥品不良反應(yīng)的危害

美國(guó)1994年住院病人嚴(yán)重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%（106000）；藥源性死亡高居美國(guó)人口死亡的第4-6位，僅次于心臟?。?43460）、癌癥（529904）、中風(fēng)（150108）和肺部疾?。?01077）。

ADR致死人數(shù)在2001年我國(guó)軍隊(duì)人員住院死亡譜中位列第二.

2001年軍隊(duì)人員住院死亡譜排序:惡性腫瘤:1025人,

ADR:958人,心血管病:312人,腦血管病:240人,支氣管炎:139人.ADR監(jiān)測(cè)方法自愿報(bào)告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務(wù)性監(jiān)測(cè)（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensivehospitalmonitoring）重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensivemedicinesmonitoring）速報(bào)制度（expeditedreporting）藥物流行病學(xué)研究方法（pharmacoepidemiology）一、流行病學(xué)基本原理在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

藥物流行病學(xué)：應(yīng)用流行病學(xué)方法來研究藥物的使用、效果和不良反應(yīng)。藥物引起的不良反應(yīng)在性質(zhì)上亦屬一種流行病。

流行病學(xué)常用的方法有以下幾種:1病例報(bào)告法：就是簡(jiǎn)單的每個(gè)病人用藥及患有某種疾病的報(bào)告。優(yōu)點(diǎn)：可為更嚴(yán)密的研究方法提供某些假說。缺點(diǎn)：本身不能為接觸藥物與發(fā)生事例之間提供建立相關(guān)的證據(jù)。一、流行病學(xué)基本原理在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用2相同病例系列法：是一系列接觸某同一藥物的病人(例如口服避孕藥),或患有同一疾病(例如心肌梗死)病人的一系列報(bào)告。優(yōu)點(diǎn)：可以推測(cè)分別是典型用藥者或典型某種疾病患者。缺點(diǎn)：不能從此系列得出結(jié)論說他(她)們的共同特點(diǎn)單純是接觸該藥物或所患疾病為唯一致因。一、流行病學(xué)基本原理在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用3長(zhǎng)期趨勢(shì)的分析(Analysisofseculartrends)：是指一種所謂原因的趨勢(shì)與一種所謂效果的趨勢(shì)之間的對(duì)比。優(yōu)點(diǎn)：雖然平行相關(guān)的趨勢(shì)是提供了一種相關(guān)因果的證據(jù)。缺點(diǎn)：不能排除其它許多因素中的某幾項(xiàng)非致病因素,因?yàn)橛袝r(shí)也可看到有平行相關(guān)的趨勢(shì)。4隊(duì)列研究(CohortStudies)：是將樣本分為兩個(gè)組,一組為暴露于某一藥物的患者,另一組為不暴露于該藥物的患者,進(jìn)行觀察,驗(yàn)證其結(jié)果的差異,即不良事件的發(fā)生率或療效。一、流行病學(xué)基本原理在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用（1）前瞻性隊(duì)列調(diào)查：是從現(xiàn)在時(shí)點(diǎn)起,對(duì)固定人群的觀察。在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中較常用。優(yōu)點(diǎn):①可收集到所有的資料。②病人的隨訪可持續(xù)進(jìn)行。③可估計(jì)相對(duì)和絕對(duì)危險(xiǎn)度。④假設(shè)可產(chǎn)生,亦可得到檢驗(yàn)。缺點(diǎn):①資料可能偏性。②容易漏查。③假若不良反應(yīng)發(fā)生率低,為了得到經(jīng)得起統(tǒng)計(jì)學(xué)上檢驗(yàn)的病例數(shù),就要擴(kuò)大對(duì)象人群或延長(zhǎng)觀察時(shí)間,但有時(shí)不易做到。④費(fèi)用較量高。（2）回顧性隊(duì)列調(diào)查。一、流行病學(xué)基本原理在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用5病例對(duì)照研究(CaseControlStudies)：是對(duì)比有某病的患者與未患病的對(duì)照組的研究,其目的是為找出兩組先前的藥物暴露的差異。優(yōu)點(diǎn)：能迅速進(jìn)行,且費(fèi)用不高。缺點(diǎn)：易出現(xiàn)資料的偏差。在資料不全時(shí),難以選擇對(duì)照。在進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí),應(yīng)注意以下幾個(gè)方面:(1)正確選定所要研究的因素。調(diào)查是否成功,關(guān)鍵在于有無把真正的病因包括在內(nèi),所以對(duì)可能起作用的因素要多選幾個(gè),但也不要太多。一、流行病學(xué)基本原理在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用(2)病例的選擇。選擇病例時(shí)疾病的定義應(yīng)清楚明了,這樣才能收集典型病例。診斷應(yīng)準(zhǔn)確無誤,如是癌癥,就要有病理診斷。(3)對(duì)照組的選擇。正確選擇對(duì)照組是回顧性調(diào)查成功的關(guān)鍵之一。常用配對(duì)法選擇對(duì)照。對(duì)照者除沒有患所研究的疾病(不良反應(yīng))外,其它方面的特性如年齡、性別、職業(yè)、習(xí)慣等也應(yīng)該一致或相似,即所謂均衡,只有均衡的兩組才是可比的。(4)資料的收集。資料來源有①直接索??；②各種記錄的利用；③數(shù)據(jù)庫(kù)的利用；通過面談、電話、通訊等方式直接對(duì)研究對(duì)象索取資料即直接索取。一、流行病學(xué)基本原理在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用（5）資料的分析即進(jìn)行相關(guān)檢驗(yàn)。方法如下。藥物病例對(duì)照合計(jì)+aba+b-cdc+d合計(jì)a+cb+da/a+c與b/b+d比較,如差異有顯著性(p<0.05),藥物與疾病相關(guān)。除此以外還可推論相對(duì)危險(xiǎn)性a/a+b與c/c+d比較。一、流行病學(xué)基本原理在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用(6)結(jié)果的解釋。如果一個(gè)相關(guān)不可能是巧合,方法學(xué)上也沒有什么問題,那么可以考慮可疑藥物與不良反應(yīng)之間有因果關(guān)系。如果以下幾種情況存在,因果關(guān)系基本可以確定:①相對(duì)危險(xiǎn)性大；②不同研究有相同的發(fā)現(xiàn)；③有劑量效應(yīng)關(guān)系或時(shí)間效應(yīng)關(guān)系；④與實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果一致。一、流行病學(xué)基本原理在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用6隨機(jī)化臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials)：是臨床研究藥物療效及不良反應(yīng)最常用的一種方法。（1）臨床對(duì)照試驗(yàn)為前瞻性研究,包括2(或3)個(gè)組,即治療組和對(duì)照組(3個(gè)組時(shí)為安慰劑組及替代治療組)。（2）隨機(jī)化對(duì)照臨床試驗(yàn)是將受試者隨機(jī)化、無偏倚地分配到治療組及對(duì)照組中去。隨機(jī)化對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)便,可控制未知的或不能測(cè)量的干擾混雜因素,是藥物有效性研究的主要方法。（3）雙盲試驗(yàn)是指患者及醫(yī)生都不知道患者接受的是那種藥物或安慰劑。意義：可用于療效驗(yàn)證及更改或發(fā)現(xiàn)新的臨床療效。二、國(guó)際上常用的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法目前常用的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法有：1自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（Spontaneousreportingsystem）：分為正式和非正式自發(fā)呈報(bào)兩種形式。前者指國(guó)家或地區(qū)設(shè)有專門的藥物不良反應(yīng)登記處,成立有關(guān)藥物不良反應(yīng)的專門委員會(huì)或監(jiān)測(cè)中心,以收集、整理分析自發(fā)呈報(bào)的藥物不良反應(yīng)資料,并負(fù)責(zé)反饋。非正式自發(fā)呈報(bào)無正式登記處,也不設(shè)監(jiān)測(cè)中心等組織,大多時(shí)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應(yīng)后向醫(yī)藥商或醫(yī)藥期刊雜志投稿。二、國(guó)際上常用的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法1.1正式自發(fā)呈報(bào)監(jiān)測(cè)：美國(guó)1962年修改的食品藥物條例要求醫(yī)藥工業(yè)公司把藥物不良反應(yīng)報(bào)告呈交FDA。英國(guó)1964年由藥物安全委員會(huì)（CSM）負(fù)責(zé)成立不良反應(yīng)登記處,印統(tǒng)一表格發(fā)給醫(yī)生,如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應(yīng)就填寫呈報(bào),此即“黃卡系統(tǒng)”。澳大利亞藥物評(píng)價(jià)委員會(huì)于1963年成立,對(duì)藥物的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià),1964年要求醫(yī)生報(bào)告可疑的藥物不良反應(yīng),其統(tǒng)一表格為藍(lán)色即“藍(lán)卡系統(tǒng)”。1970年成立了藥物不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)以監(jiān)督自發(fā)呈報(bào)計(jì)劃與其它有關(guān)藥物不良反應(yīng)的實(shí)施情況。二、國(guó)際上常用的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法世界衛(wèi)生組織于1963年號(hào)召各國(guó)建立藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。設(shè)立相應(yīng)機(jī)構(gòu)并開展國(guó)際間交流。到1968年,世界上已有10個(gè)國(guó)家建立了這樣的制度,設(shè)立了國(guó)家一級(jí)的監(jiān)測(cè)中心。1970年世界性大會(huì)正式?jīng)Q定設(shè)立國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)中心。目前已有27個(gè)成員國(guó)。優(yōu)點(diǎn)：監(jiān)測(cè)范圍廣,時(shí)間長(zhǎng)，藥物上市后就自然地加入被監(jiān)測(cè)行列,且沒有時(shí)間限制?？梢约霸缧纬杉僬f,使藥物不良反應(yīng)得到早期警告。報(bào)告者得到反饋后可以改善處方以合理用藥。缺點(diǎn)：資料偏差和漏報(bào)。據(jù)估計(jì),自發(fā)呈報(bào)的藥物不良反應(yīng)占藥物不良反應(yīng)的1%~10%。二、國(guó)際上常用的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法1.2非正式自發(fā)呈報(bào)監(jiān)測(cè)優(yōu)點(diǎn)：由醫(yī)生在臨床實(shí)踐中把觀察到的現(xiàn)象綜合起來,加以整理,基本上能排除其它原因,得出的結(jié)論較可靠。缺點(diǎn)：延誤時(shí)間較長(zhǎng)。2集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)：指在一定時(shí)間(如數(shù)月、數(shù)年)、一定范圍(某一地區(qū)、幾個(gè)醫(yī)院或幾個(gè)病房)內(nèi)根據(jù)研究的目的詳細(xì)記錄藥物和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。分類：（1）根據(jù)監(jiān)測(cè)對(duì)象不同可分為住院病人和門診病人監(jiān)測(cè)（以病人為線索,了解用藥及藥物不良反應(yīng)情況）。（2）根據(jù)研究的目的又可分為病人源性和藥物源性監(jiān)測(cè)（以藥物為線索對(duì)某一種或幾種藥物的不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)）。二、國(guó)際上常用的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法3記錄聯(lián)結(jié)：指通過一種獨(dú)特方式把各種信息聯(lián)結(jié)起來,