2022特納綜合征中國專家共識（全文）

2022特納綜合征中國專家共識(全文)特納綜合征(Turnersyndrome,TS)又稱先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，屬于性發(fā)育異常疾病(disordersofsexualdevelopment)中的性染色體異常疾病，是人類唯一能生存的染色體單體綜合征，其發(fā)病率在活產女嬰中約為1/4000~1/2500［1］oTS的病理基礎是由于患者的一條X染色體完整，另一條性染色體完全或部分缺失，或者發(fā)生結構異常所致［1?4］。其典型臨床表現為：身材矮小、性腺發(fā)育不良，以及特殊的一些軀體特征如頸蹊、盾狀胸、肘外翻等。TS患者在各生命周期可能發(fā)生多種并發(fā)癥，并累及多個器官，因此需要多學科的聯合診治。近年來，隨著對TS發(fā)病機制研究的進一步深入，其診治重點不僅在于維持患者正常的生長發(fā)育，誘導青春期和維持女性第二性征，達到骨量峰值，而且還著重于其生育力保護。為進一步規(guī)范和提高臨床醫(yī)師對TS的診治水平，中國人體健康科技促進會生育力保護與保存專業(yè)委員會組織專家進行了專題討論，達成以下共識，以供臨床參考。1TS的定義性發(fā)育異常是一大類遺傳異質性疾病的總稱，患者染色體核型與性腺表型和(或)性腺的解剖結構不一致，外生殖器可兼有男、女兩性特征，性別模糊常難以確定。按照北京協和醫(yī)院婦產科葛秦生等［5］提出的分類法，性發(fā)育異常分為3類。第一類：性染色體數目與結構異常；第二類：性染色體正常，但性腺發(fā)育異常；第三類：性染色體與性腺均正常，但性激素異常。TS屬于性染色體數目和結構異常的疾病。TS是一種女性表型的先天性染色體異常疾病，其中一條X染色體完整，另一條性染色體完全或者部分缺失，其臨床表型多樣。我們建議,以下幾種特殊情況不應考慮診斷為TS[1?2]:（1）—條X染色體完整，另一條X染色體Xqter-q24缺失的女性。Xqter-q24的缺失可出現原發(fā)或繼發(fā)閉經,這部分患者無矮小身材或其他TS特征,通常診斷為卵巢早衰。（2）因衰老導致的小于5%的45,X嵌合體。（3）核型為45,X/46,XY的表型為男性的患者。（4）含有45,X細胞的個體，但無臨床特征，需進一步檢查或追蹤觀察。（5）性染色體結構異常的個體是否診斷TS,需結合臨床綜合評估。2TS的臨床表現身材矮小95%~100%的TS患者表現為身材矮小，通常在胎兒時期即出現宮內輕度生長受限；在嬰兒期和整個兒童期，身高增長依然緩慢，且明顯低于同年齡正常人群平均身高2個標準差（-2SD）;無青春期身高突增；TS患者的成年身高與父母身高相關，但明顯低于正常女性。未經治療的成人身高常低于正常人平均身高20cm左右，一般不超過150cm。原發(fā)性性腺發(fā)育不良TS患者常伴有原發(fā)性性腺發(fā)育不良，表現為女性幼稚外陰、生殖器和第二性征不發(fā)育。15%~30%的TS患者最初有乳房發(fā)育，然而在青春期停滯；或者在青春期發(fā)育后，出現繼發(fā)性第二性征發(fā)育遲緩，進而發(fā)生卵巢早衰［6-7］。偶見TS伴性早熟或快進展型青春期的報道［8-9］。發(fā)育異常及先天畸形TS患者常具有特殊的軀體特征，如頸蹊、盾狀胸、肘外翻，皮膚黑痣,內毗贅皮,上眼瞼下垂，下頜小，部分患者有第4掌骨短、指趾彎曲、股骨和脛骨外生骨疣及指骨發(fā)育不良等。TS患者常合并心血管畸形［10］,其中最常見的是主動脈縮窄、主動脈夾層、二尖瓣和主動脈瓣病變。脊柱側凸的發(fā)生率約為20%,脊柱后凸的發(fā)生率將近50%［11］e30%~40%的TS患者存在先天性泌尿系統(tǒng)畸形，常見集合系統(tǒng)畸形(20%)和位置異常，包括馬蹄腎及腎旋轉不良。自身免疫性疾病TS患者更易發(fā)生自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺炎、糖尿病、幼年特發(fā)性關節(jié)炎、炎癥性腸病、乳糜瀉等［1-4］，且發(fā)病風險隨年齡增長而增加。自身免疫性甲狀腺炎是TS患者中最常見的自身免疫性疾病其中甲狀腺功能減退大約占24%［12］。TS合并甲狀腺功能減退的患者通常無明顯臨床癥狀，因此需要定期篩查。此外，所有年齡段的TS患者較正常人群更容易發(fā)生1型及2型糖尿病,建議定期測量糖化血紅蛋白，及時進行相關評估。智力及神經認知功能大部分TS患者智力正常，智力障礙的發(fā)生可能與小的環(huán)狀X染色體相關。部分TS患者可能伴有特殊類型的學習障礙，包括注意缺陷、多動障礙、學習障礙以及特異性的神經心理缺陷，如視覺-空間組織缺陷、社會認知障礙、執(zhí)行功能障礙、運動缺陷等［1.3］。TS患者的智力及神經認知功能具有高度異質性，因此不應根據核型診斷神經心理缺陷。推薦意見:TS是一種一條X染色體正常，另一條性染色體完全或部分缺失的先天性染色體異常疾病，臨床表現主要為身材矮小，原發(fā)性性腺發(fā)育不良及其他先天畸形如頭面部特殊面容、肘外翻等，并同時合并其他系統(tǒng)疾?。ㄗC據分級：高；推薦強度：強）。3TS的診斷3.1出生后診斷盡管TS的確診時間逐步提前，但大部分TS患者通常因身材矮小及青春期延遲在兒童期或青少年期才被確診［13］o所有疑似TS的患者均應接受染色體核型檢測以明確TS的診斷。染色體核型分析篩查適應證見表1osi皿染色體核型分析箒査適應證民有以下I沖臨床特征 胎兒x部責性淋巴塩或水腫胎嚴歐的樣發(fā)性身材幡小梗阻性左傳先天性心臟缺陷（主動、二尖■或I｛動#18糾變）不明曠炭的再作IW廷迅不孕癥特殊的覇體特敞內眥費皮.1戲峻下垂.純％知粗質和后發(fā)際低.方弓高尖、下鏡小等）具4.以F任意2沖臨床特征 泌尿系統(tǒng)崎形（馬蹌腎.腎缺加成位賈鼻常）先天性遠嶋尺棧美卜半脫位（乂禰先天性Madrlu叫間形）神經心理問他多發(fā)皮膚黑徳JI；他先天性心臟缺宙（部分肺?豚岸常冋流:擺發(fā)性房何隔缺損;室冋隔肌部或膜部趺捆＞年齢V40歲.伴打身材■小及?丿外周血染色體核型分析是診斷TS的金標準，通常需行30個標準細胞的核型分析［13］，對于大多數病例，核型分析足以確診TS。如果臨床上強烈懷疑TS,但初始核型分析結果正常，則應采用不同的組織進行第二次核型分析，如皮膚（成纖維細胞）、尿液樣本中的膀胱上皮細胞或頰黏膜細胞等［14］。除了染色體核型分析，還應從以下幾個方面進行輔助診斷。病史應著重詢問患者母親孕期超聲檢查有無水腫胎及胎兒頸部囊性淋巴瘤、漿膜腔積液、頸項透明層增厚等異常病史,有無身材矮小及青春期延遲等臨床表現。體格檢查測量血壓、視力、聽力、身高、體重指數及乳腺、外生殖器Tanner分期等，評估有無TS相關的發(fā)育異常或先天畸形。輔助檢查（1）一般檢查：肝、腎功能，空腹血糖，糖化血紅蛋白，血脂。（2）性激素：應在11歲青春期開始前監(jiān)測黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平，了解有無自發(fā)性性發(fā)育的可能性。（3）甲狀腺功能：TS患者常合并自身免疫性甲狀腺炎，其中甲狀腺功能減退大約占24%［12］e且甲狀腺過氧化物醃抗體（Thyroidperoxidaseantibodies,TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulinantibody,TgAb）陽性率隨年齡增長而增加［15］,這部分患者通常無明顯臨床癥狀，建議每年復測甲狀腺功能1次［2］。（4）心血管檢查：常規(guī)使用超聲心動圖篩查先天性畸形，如主動脈縮窄、二尖瓣或主動脈瓣病變，必要時行心臟磁共振成像（MRI）檢查，排除主動脈弓反轉和主動脈夾層［16］。同時定期監(jiān)測血壓，必要時行動態(tài)血壓監(jiān)測。（5）超聲檢查：泌尿系超聲常見集合系統(tǒng)畸形（20%）和位置異常，包括馬蹄腎及腎旋轉不良；子宮及雙附件超聲常見始基子宮或子宮小、卵巢未探及或呈條束狀。（6）消化系檢查：＞4歲需篩查消化道人抗組織轉谷氨酰胺酶抗體，對于血清學檢測呈陽性的患者，應考慮內鏡檢查和腸道活檢；定期檢測肝功能,必要時行肝臟超聲排除肝纖維化和脂肪肝。（7）骨密度：TS患者骨量減少較常見，與雌激素缺乏等因素有關，骨折發(fā)生率也明顯高于同齡人。一項基于TS骨密度的硏究表明，＞13歲的TS患者骨密度逐年下降，因此我們推薦對＞13歲的TS患者行骨密度檢查測定［17］。產前診斷TS患者應由專門的產前診斷或遺傳學醫(yī)生提供產前咨詢與產前診斷。3.2.1超聲檢查超聲檢查在TS的輔助診斷中可以發(fā)揮重要作用。在妊娠早期，TS胎兒的頸部透明層的厚度通常增加，但這一情況在常染色體三體綜合征中也可以觀察到。此時若觀察到明顯的囊性水瘤的存在，則TS的可能性更大［18］。其他提示TS的超聲表現包括主動脈縮窄和（或）左心缺陷（應通過胎兒超聲心動圖進一步成像）、短頭畸形、腎臟異常、羊水過多、羊水過少和生長遲緩［18］。母體血清4項篩查（甲胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素、抑制素A和游離雌三醇）也可提示TS的診斷［19］。但是超聲和母體血清篩查只能輔助診斷TS,最終仍需要染色體核型分析確診。遺傳學檢查羊水細胞或外周血淋巴細胞染色體核型分析是診斷的金標準。約半數TS為X單體型（45,X0）,20%~30%為嵌合型（45,X0/46,XX）,其余多為另一條X染色體結構異常。此外，5%的TS患者存在Y染色體物質,3%的患者存在染色體標志物（來源于X或Y染色體的片段）［20-21］。當高度懷疑TS而外周血核型正常時，應該對機體其他組織進行染色體核型分析［14］。由于羊膜穿刺術在嵌合體等診斷中的局限,產前診斷為45,X的胎兒出生后結果和結構核型尚不確定。因此，應對分娩新生兒再次進行染色體核型分析。無倉U產前診斷(non-invasiveprenataltesting,NIPT)NIPT的最新進展對胎兒TS的診斷有重要意義［22］。當懷疑TS時，應進一步篩查母體染色體核型、羊膜穿刺術、胎兒超聲心動圖和遺傳咨詢。最近一項納入37個研究的薈萃分析顯示，游離DNA(cell-freeDNA,cfDNA)分析的檢出率(90%)和陽性預測值(23%)相對較低［23］e在這種情況下,應選擇對胎兒染色體核型進行侵入性監(jiān)測診斷。植入前基因篩查(preimplantationgeneticscreening,PGS)PGS在體外受精(invitrofertilization,IVF)項目中使用的頻率正在增加，目前主要應用于反復妊娠失敗或胚胎植入失敗的婦女［24］oPGS可以在胚胎植入前對胚胎進行染色體異常的篩選，因此能提高IVF的成功率。如果PGS在未來能更廣泛地使用，將有效降低TS的發(fā)病率。對于TS胎兒的父母來說，終止妊娠的決定是困難的，因此產前診斷和遺傳咨詢相當重要。遺傳學與產前診斷的醫(yī)生應充分了解TS管理的最新進展［25］。需要強調的是：盡管某些特定類型的TS患者存在學習障礙和心理缺陷,但是大多數TS患者的智力得分在正常范圍內,所以應根據患兒的具體情況進行綜合分析。關于終止妊娠的決定往往受到異常表型和嚴重程度的影響［26］o與此同時，與TS患兒的家庭共同交流非常有幫助,因此，建設TS公益聯盟勢在必行，以期為這些家庭提供更科學、更前沿的咨詢指導。推薦意見：外周血染色體核型分析是診斷TS的金標準，此外需結合生長緩慢的病史、第二性征發(fā)育不良的表型、性激素水平以及影像超聲檢査等輔助結果綜合診斷（證據分級：高；推薦強度：強）。4TS的治療TS治療的目的是提高患者成人身高，誘導性發(fā)育及維持第二性征，提高患者骨密度，同時防治各種并發(fā)癥。由于TS可累及多器官多系統(tǒng)，并且部分并發(fā)癥隨年齡增長發(fā)生風險增加，因此為提高TS患者的預后及生存質量，其治療需多學科共同參與。促生長治療 促生長治療的目標是使患者達到遺傳靶身高；使其成人身高適度增加［27］。重組人生長激素（recombinanthumangrowthhormone,rhGH）TS患者rhGH治療方案見表2。通常使用較大劑量的rhGH,目前推薦的起始治療劑量為0.35-0.42mg/（kg?周）。在美國,rhGH治療通常以FDA批準的劑量0.375mg/（kg?周）啟動，可根據患者的生長反應和胰島素樣生長因子1（Insulin-likeGrowthFactor1,IGF-1）水平調整劑量［28］O已證實rhGH可有效增加TS患者的成人身高，但身高的獲益程度取決于治療開始時的身高、遺傳身高、治療時的年齡、療程以及劑量等因素［1-2,29-30］。表2TS患grhGH治療方案起治年險T以現生長障礙或身高位于正常女性兒童生長曲綬的笫5百分位數以下時.WM開始使川iWH治療;一般在4-6歲.If至可在2歲時開始治〃*if治疔劑V推存劑址：O.35?O.42m“（*周）.相當于0.15-0.2l；/（yd）.最大址不宜超過0.42W（kg?周）.相當于0.2W（*d）;治療過程中訶根據患符的生K情況及l(fā)（；FI水平進行終止指征制.達到満意。高:b.什齡AI3歲:＜?.年生長速率V2cm/年）安全性兒京接受rM小治療通甫很安全:”旄字致特發(fā)性顱內斥増高.眼內壓升高、股竹頭Wtfifft脫和既4書住側八忠化的說險略做増加5監(jiān)測指標推薦在治療第一年通過至少每4~6個月測V身尚來監(jiān)測促生長治療（效果）.此后至少每6個月I次:至少毎年檢測I次IGF-I.?監(jiān)控促生長治療的安全性.理想情況下IGF-I不區(qū)超過該年齢平均值”標淮掛（沏）;苦IGF-I超過+3M.rh（；H岫需，址:若ICFT值皮?2紐用?3S〃之間.應和關臨床判斷指導進一步rM；H上址選擇4.1.2聯合用藥蛋白同化類固醇制劑［1?3,35］ 該類藥物與rhGH有協同促生長作用，多用氧雄龍或司坦哩醇。聯合治療適用于年齡＞10歲，或單獨應用rhGH治療不能獲得滿意成人身高者。氧雄龍的治療劑量0.03~0.05mg/（kg-d）。司坦哩醇劑量與氧雄龍相似,建議治療劑量0.03mg/（kgd）。治療過程中，需注意男性化傾向（如陰蒂肥大、聲音低沉、多毛、座瘡）和乳腺發(fā)育延遲等，并注意監(jiān)測肝酶。雌激素 不推薦在青春期前常規(guī)給予極低劑量雌激素來進一步促進生長［36-37］。推薦意見:rhGH治療建議從4~6歲開始，推薦劑量0.35~0.42mg/（kg?周），不宜超過0.42mg/（kg?周），當達到滿意身高、骨齡〉13歲或年生長速率＜2cm/年，建議終止rhGH治療；當治療效果欠佳時，可考慮聯合用藥,推薦司坦哩醇或氧雄龍。治療期間需嚴密監(jiān)測血糖、胰島素、甲狀腺功能、IGF-1水平（證據分級：高；推薦強度：強）。

性激素補充治療性激素補充治療可誘導TS患者性發(fā)育，維持第二性征，還可提高患者骨密度,以及提高患者生存質量，降低患者并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率。性激素補充治療開始的時間、藥物的劑量、遞增方案以及劑型均需模擬正常的青春期發(fā)育［1,2,35］。4.2.1性激素補充治療開始的年齡早期診斷的患者,推薦骨齡11-12歲時開始性激素補充治療（見表3）。對診斷較晚，特別是青春期年齡診斷的患者，可權衡生長潛能和性發(fā)育的情況后，采取個體化治療。表3TS的性激素補充治療年論 特定年齢的注議11-12^通過Tanner11-12^通過Tanner分期filFSH水平判斷能杏fl發(fā)進入青祥期12?13歲如果沒冇岀現n發(fā)第二性征及性發(fā)育IIFSH升高.開蛤低剤般雑二辭（E2）12.5-15歲在開始E2治療2年內逐漸増加至成人生14-16^E2治療2年或突破性出11時開始孕激素序貫治療14-50歲至少序貿治療持續(xù)到50歲>50歲 此時對H激素的使用與我他絶經后婦女號也的因素相同低劑V雑激素治升吋能會抑制rM；H誘導増強的身高生長E2初始制ht.口IK0.25-O.5mg/<1E2傳用剤臉.通常成人為經皮25-IOOW/.I,口IH2-4mg/d在県布的UWE2W礎上.月經第14天聯用IO-l4d孕激素?些婦女。儺更白吹使用口限或經皮厳華藥進fift激素補充療法.需耍監(jiān)測『宮內膜脂度.監(jiān)測什質疏松癥的危險因素.飲食.運動;提髙骨密度.并在45歲時開始定期進〔母UB\線検汽擎與絕經期管理及激索補充治療指南性激素補充治療前的監(jiān)測 開始雌激素治療前（11歲或更早），需監(jiān)測FSH及LH水平，了解有無自發(fā)性性發(fā)育的可能性（研究顯示，12歲時FSH<10U/L提示可能出現自發(fā)性月經和規(guī)律周期［38］）。4.23性激素劑型雌激素劑型主要為經皮和口服雌激素。其中經皮雌激素因不經過肝臟代謝，是較好的激素補充藥物。乙塊雌二醇是合成雌激素，目前已較少應用。結合雌激素因含有多種雌激素、黃體酮、雄激素，可干擾乳腺和子宮發(fā)育，不建議應用于兒童患者［4］,經皮雌激素目前國內應用較少，多采用口服戊酸雌二醇或17-p雌二醇。盡量避免應用口服避孕藥來達到青春期發(fā)育的目的。性激素補充治療的劑量及療程［1-4］開始劑量為小劑量（成人生理劑量的1/10-1/8），然后每6個月增加1次劑量（25%~100%）,2~3年后逐步達到成人生理劑量（表3）。大多數治療6個月內出現乳腺硬結，2年左右可至Tanner4期。子宮容積與所用雌激素的類型無關，與劑量和療程有關。若患者仍有潛在的生長空間，低劑量雌激素可使用更長時間；若開始治療時年齡已經偏大，至成人劑量的過程可適當縮短［1］。為維持正常的乳腺和子宮發(fā)育，推薦開始E2治療2年或有突破性出血發(fā)生時，考慮加用孕激素建立人工周期，即模擬正常月經周期,每月服用雌激素21d，在月經第14天聯用10~14d孕激素，產生撤退性出皿1-4］。優(yōu)先推薦天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮或微?；S體酮，或者口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝。性激素補充治療中的監(jiān)測治療過程中除需注意隨訪及監(jiān)測生長發(fā)育和乳腺、外陰、子宮發(fā)育情況及子宮內膜厚度外，還應注意監(jiān)測血壓、肝功能、血脂及凝血功能等。在性激素補充治療期間，不建議常規(guī)監(jiān)測FSH及LH水平［1］。推薦意見：推薦性激素補充治療從TS患者骨齡11-12歲開始，雌激素劑量以成人生理劑量1/8開始，2~3年內逐步增加至成人生理劑量。當出現突破性出血時，后半周期添加孕激素10~14d,優(yōu)先推薦天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮或微粒化黃體酮(證據分級：高；推薦強度：強)。5TS患者的生育力保護與生育策略TS是最常見的導致早發(fā)性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)的疾病之一,大約90%的TS女性的卵巢儲備會在成年前耗盡，因此大多數患有TS的女性在成年前即潛在面臨不孕癥,僅約有2%~5%的TS女性可成功自然受孕［39］o同時P0I還會帶來長期不良的健康影響，如心血管疾病高發(fā)病率、骨質疏松性骨折高發(fā)病率和各種原因導致的死亡率增加［40］o對所有準備進入生育階段的TS患者，可考慮在孕前準備階段，進行輔助rhGH治療預處理。rhGH可改善卵巢內營養(yǎng)狀態(tài)及微環(huán)境，進而提高卵巢功能，也可直接通過上調自身受體增強顆粒細胞對Gn的反應性和增強線粒體活性改善卵母細胞的質量［41］。一項納入15項隨機對照試驗RCT)的Meta分析顯示，rhGH治療P0I女性可以顯著增加獲卵數、提高臨床妊娠率和活產率，即rhGH可能是改善TS患者妊娠結局的一種可選方案［42］o抗米勒管激素(anti-Mullerianhormone,AMH)是反映成人卵泡儲備的可靠標志物，有研究表明，AMH也適用于幼年期或青春期女性［43］。綜合分析血清FSH檢測、核型分析、有無自發(fā)青春期發(fā)育、超聲檢查卵巢體積及卵泡計數以及AMH檢測等指標，尤其以染色體嵌合型和自發(fā)性月經初潮，作為預測能否自然妊娠的重要因素。為了最大程度地提高生育能力，建議對所有患有TS的婦女盡早進行卵巢儲備和生育力保護相關的咨詢，決定最佳的個性化生育保護策略。目前TS患者的生育力保護與生育策略主要方法如下。5.1卵巢組織凍存移植卵巢組織凍存是一種運用低溫生物學原理冷凍保存卵巢組織的生育力保護方法。通常通過腹腔鏡微創(chuàng)手術取出部分卵巢組織，經嚴格規(guī)范的處理，將卵巢組織處理為多個長約6?8mm、寬4mm、厚1mm的皮質片，冷凍保存起來。當患者有生育需求時，再將凍存的卵巢組織移植回自體，這樣既可恢復患者的卵巢功能，也可以恢復生育能力。此項技術是青春期前兒童及放化療的育齡女性保留生育能力的唯一選擇［44-45］。國際生育力保護指南及國際婦科內分泌學會中國婦科內分泌分會阮祥燕等牽頭制定的首部中國卵巢組織凍存移植指南都將POI風險人群特別是TS患者列為生育力保護的重點對象,這些患者的生育力保護是要在POI發(fā)生之前進行。2004年全球首例活產報道至今［46］,利用該技術誕生的嬰兒已超過200例［47］。卵巢組織凍存技術具有卵泡儲備量大、無需促排卵的優(yōu)勢。在非TS女性中，冷凍保存的卵巢組織一般在移植2~6個月后卵巢功能恢復正常，每次移植卵巢功能可維持3~7年［48］。首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院阮祥燕團隊建立了中國首個卵巢組織凍存庫［49］,并于2016年完成了中國首例凍存卵巢組織移植，移植10例全部成功，成功率國際領先［50］。2021年，阮祥燕團隊報道了中國卵巢組織凍存移植后首例自然妊娠病例［49］與中國凍存卵巢組織移植后首例健康嬰兒誕生［51］,因此，卵巢組織凍存移植技術在中國已實現了從臨床試驗到臨床常規(guī)應用的重要轉化。阮祥燕團隊的前期工作，為TS患者卵巢組織凍存保留生育力提供了豐富的臨床經驗及實驗基礎。國際專家指出，卵巢組織凍存技術已經不再是實驗性的，而是女性生育力保護策略中的臨床常規(guī)工作［52］。由于TS患者人部分卵巢儲備可能會在青春期前或青春期后的早期逐漸耗盡，因此，卵巢組織凍存是TS青春期前女孩保護生育力的唯一方法，建議TS一旦確診，要盡早與生育力保護專家討論女孩的生育力保護問題。自2002年以來，國際上已為100多名TS兒童及年輕女性進行了卵巢組織凍存［1,53］，平均年齡(14.5±3.2)歲(5?22.4歲)［53］,這些患者可能還沒有到移植的時間(一般準備生育時)，目前還沒見TS凍存卵巢組織移植的報道。5.2自然妊娠僅約有2%~5%的TS女性可成功自然受孕，45,X/46,XX嵌合核型和自發(fā)月經初潮對TS患者的自然妊娠能力具有一定的預測價值［39］。隨著年齡的增長，TS患者自發(fā)妊娠的可能性迅速下降，綜合分析血清FSH檢測、核型分析、有無自發(fā)青春期發(fā)育、超聲檢查卵巢體積及卵泡計數以及AMH檢測等指標，應考慮在年輕時提供生育治療。然而，TS患者自發(fā)妊娠后不良妊娠結局發(fā)生率較高，其中流產率約為30%-45%，活產兒中染色體缺陷率及并發(fā)胎兒畸形率可達30%~40%［1］。因此，我們推薦TS患者應進行詳細的產前診斷及遺傳咨詢。贈卵輔助生殖技術(assistedreproductivetechnology,ART)隨著ART的快速發(fā)展，部分TS患者通過自卵ART或贈卵ART成功妊娠。由于TS女性患者的卵巢儲備能力迅速降低,建議考慮在年輕時提供生育治療。根據《人類輔助生殖技術規(guī)范》，喪失產生卵子能力的TS患者可接受卵子贈送，因此目前贈卵仍是有生育要求的TS患者妊娠的主要途徑之一。研究表明，通過移植前基因檢測的自卵ART,與贈卵ART的臨床妊娠率無明顯差異，而持續(xù)妊娠率及累計妊娠率要高于贈卵ART[54]o我們推薦，在應用ART前，應進行詳細的篩查和咨詢。推薦意見：目前TS患者的生育策略主要包括：（1）卵巢組織冷凍保存。（2）自然妊娠。（3）贈卵輔助生殖技術。目前贈卵仍是有生育要求的TS患者妊娠的主要途徑之一。卵巢組織凍存是一種新的被國際、國內指南推薦的TS兒童及青春期前女孩唯一的一種生育力與卵巢功能保護方法（證據分級：高；推薦強度：強）。6TS的圍妊娠期管理TS的生育力保存是一門新興的學科，能讓TS患者用自己的卵細胞妊娠,但這些患者與TS妊娠相關的孕產婦和胎兒發(fā)病率和死亡率都岀現增加。同時，生殖醫(yī)學技術的進步使TS患者也可通過捐贈卵細胞妊娠,但近十年的研究表明，這些妊娠也伴隨著TS產婦主動脈夾層、妊娠期高血壓疾病和其他相關疾病的死亡率上升[55-56]o因此，充分的產前咨詢和評估對于所有計劃妊娠的TS患者至關重要。TS患者孕期必須由心臟病專家和母胎醫(yī)學專家進行密切監(jiān)測，并且產后仍需要持續(xù)的健康維護，這些最好由包括婦科生殖內分泌學家在內的多學科團隊來共同完成。TS患者備孕前應充分知情胎兒染色體岀現異常的風險增加。因此，所有TS患者都應進行產前基因篩查，必要時應行胚胎植入前染色體核型分析。并且由于TS與多系統(tǒng)、多器官疾病相關，備孕的TS患者必須在孕前及孕期前進行充分的監(jiān)護［2,57-58］?；颊邞尚膬瓤茖＜疫M行心臟磁共振成像（MRI）掃描、超聲心動圖、心電圏和動態(tài)血壓監(jiān)測的評估，同時，還應定期檢測甲狀腺功能［促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（T4）和抗甲狀腺抗體］、空腹血糖、糖化血紅蛋白以及肝酶等。另外，在孕前也建議對泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)進行超聲評估［58］。由于TS患者心血管系統(tǒng)異常的風險增加，因此TS孕產婦與主動脈夾層破裂相關的死亡率增加，而多胎妊娠將進一步增加這些風險。這可能與TS患者妊娠期間心血管系統(tǒng)的變化有關，其他的高危因素還包括妊娠期高血壓疾病和潛在的心臟發(fā)育異常，如主動脈擴張或縮窄以及主動脈瓣疾病。據文獻報道，多胎妊娠發(fā)生主動脈夾層的風險約是單胎妊娠的5倍［59］。因此，所有正在接受體外受精或贈卵治療的TS患者，建議單次移植胚胎M2個。除了主動脈夾層或破裂外，患有TS的孕婦患妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板低）的風險增加。此外，妊娠期糖尿病、妊娠合并甲狀腺功能減退及其相關的母胎并發(fā)癥也增加［2,60］,這些情況反過來增加了妊娠期高血壓疾病的風險和孕產婦和胎兒的不良結局。由于母親身材矮小、心血管疾病、高血壓疾病和胎兒生長受限［56,59］,剖宮產的可能性也會增加。對于自發(fā)妊娠的TS患者來說，妊娠后流產率較正常女性升高。一項對74例TS婦女發(fā)生的160次自然妊娠的研究發(fā)現,在58%的活產胎兒中,34%并發(fā)胎兒畸形。其中2/3為TS或唐氏綜合征［61］,而正常人群中早期妊娠丟失的風險率為8%~20%［62］。在另一項對115例妊娠的TS婦女進行的回顧性硏究中，對TS婦女以及正常婦女的妊娠結局進行了統(tǒng)計學分析。其中TS婦女子癇前期的發(fā)生率為6.3%,而正常對照組為3.0%。與正常對照組相比，TS組更易岀現胎兒生長受限，出生體重較低。TS核型女性的剖宮產率為35.6%，而對照組為11.8%。兩組患者的胎兒出生缺陷率無差異［63］。因此，在TS患者孕期，母胎醫(yī)學、心內科和內分泌科等多學科專家團隊應密切跟蹤。這些孕婦需要持續(xù)監(jiān)測并發(fā)癥和積極治療高血壓疾病，至少應在妊娠中期開始進行超聲心動圖監(jiān)測，妊娠晚期每周進行超聲心動圖監(jiān)測，如果懷疑主動脈擴張，應進行MRI檢查。建議確診在主動脈擴張的情況下進行主動脈手術，并根據胎齡，可與剖宮產術［58］同時進行。產后隨訪同非孕期TS患者。推薦意見：推薦TS患者生育前必須充分接受產前診斷、心血管科、內分泌科、母胎醫(yī)學、生殖中心等多學科專家團隊綜合評估及圍妊娠期管理（證據分級：高；推薦強度：強）。7TS的中醫(yī)治療TS患者的中醫(yī)病機主要是先天稟賦不足，腎氣不盛，天癸不能按期而至，故沖任不充，月經不能定期來潮。治療原則為以后天補先天。健脾補腎，養(yǎng)陰益癸，調理沖任。宜根據患者的體質、年齡、癥狀與舌脈，辨證論治。中醫(yī)治療可在明確TS診斷后開始進行。腎氣虛 原發(fā)閉經，形體不豐，形同幼女，面色無華，神疲乏力，腰膝酸軟，舌淡黯，苔白，脈沉細。治法：補腎填精，益癸調經。方藥：歸腎丸（熟地黃、山茱萸、山藥、菟絲子、杜仲、當歸、枸杞、茯苓）。肝腎陰虛原發(fā)閉經，形體消瘦，面色潮紅，手足心熱，煩躁失眠,大便秘結，舌紅，少苔，脈細數。治法：滋養(yǎng)肝腎，益癸調經。方藥：左歸丸（熟地黃、山茱萸、山藥、菟絲子、枸杞、牛膝、龜甲膠、鹿角膠）。脾腎陽虛原發(fā)閉經，形寒肢冷，面色蒼白，神疲納差，腰膝冷痛，大便清薄，舌淡胖，有齒印，苔白，脈沉退。治法：溫補腎脾,益癸調經。方藥：滋腎育胎丸（補腎固沖丸）。中醫(yī)辨證論治，以湯藥和中成藥為主，可以配合膏方、針灸、藥膳等，以提高療效。推薦意見：推薦中醫(yī)治療在明確TS診斷后，根據患者的體質、年齡、癥狀與舌脈，辨證論治，治療以補腎養(yǎng)肝益脾為主（證據分級：中；推薦強度：弱）。8TS的并發(fā)癥運動系統(tǒng)脊柱側彎和脊柱后凸TS患者發(fā)生脊柱側彎和脊柱后凸的風險增加。脊柱側彎隨著年齡和身高的增長而發(fā)生率升高，并且可能間接受到rhGH治療的影響［64］。我們建議在生長激素治療期間每6個月或每年對脊柱發(fā)育進行一次臨床評估，直到治療終止。如果在rhGH治療期間出現脊柱發(fā)育異常,我們建議應密切監(jiān)測并與骨科專家協調。骨量減少，骨折風險增加由于缺乏雌激素、FSH過量以及X染色體異常等原因，TS患者常有骨量減少或骨質疏松。即使骨密度正常，TS患者骨折的風險亦會增加。最近的前瞻性研究結果顯示,rhGH對提高骨密度有積極作用［65-66］,接受rhGH治療的TS女孩骨折發(fā)生率與同齡兒童相似［66-67］o建議TS患者9~11歲開始測定血清25■羥維生素D水平,此后每2~3年復查1次。25-羥維生素D低的患者，可給予維生素D制劑口服［1,2,35,68］.若已確定TS患者有骨質疏松,特別是有骨折風險或已經有低沖擊骨折，建議按照骨質疏松指南進行相關診治［2］。神經系統(tǒng)盡管大部分TS患者智力正常，但部分TS患者可能伴有特殊類型的學習障礙，包括注意缺陷、多動障礙、學習障礙以及特異性的神經心理缺陷等［1-3］。TS患者應納入神經心理學及輔助行為學管理范疇，包括每年1次的發(fā)育及行為學篩查直至成年，并定期進行神經心理學評估，同時按需轉診。內分泌系統(tǒng)TS患者發(fā)生代謝性疾病的風險增加，成年TS患者中心型肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病及高脂血癥的發(fā)生率高于正常女性［69］oTS患者的胰島素分泌功能也通常受損［70-71］。研究表明，生長激素治療可減輕腹型肥胖［72］。我們建議從兒童期就給予積極的生活方式指導及干預。當合并代謝綜合征時，應按代謝綜合征共識進行診療［73］。免疫系統(tǒng)自身免疫性甲狀腺炎是TS患者中最常見的自身免疫性疾病，其中甲狀腺功能減退大約占24%［12］oTS合并甲狀腺功能減退的患者通常無明顯臨床癥狀，因此需要定期篩查。若岀現甲狀腺功能減退，應給予左甲狀腺素鈉補充治療。妊娠合并甲狀腺功能異常的管理應遵循相關臨床實踐指南。循環(huán)系統(tǒng)常規(guī)使用超聲心動圖篩查先天性畸形，如主動脈縮窄、二尖瓣或主動脈瓣病變，必要時行心臟MRI檢查，排除主動脈弓反轉和主動脈夾層［21］。同時定期監(jiān)測血壓,必要時行動態(tài)血壓監(jiān)測。若有高血壓，可積極釆用6受體阻滯劑、血管緊張素受體阻滯劑治療［1-3］。若心電圖提示存在明顯的QT間期延長,應避免使用延長QT間期的藥物。消化系統(tǒng)乳糜瀉在TS患者的發(fā)病率約為4.5%,其中人抗組織轉谷氨酰胺酶抗體陽性率約為2%~16.6%。對于血清學檢測呈陽性的患者，應考慮內鏡檢查和腸道活檢。TS成年患者的肝酶［包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丫谷氨酰轉肽酶（GGT）］水平升高多見，常無臨床癥狀，往往不會進展為明顯的肝病，可能與肥胖和代謝綜合征等因素相關。泌尿系統(tǒng)30%~40%的TS患者存在先天性泌尿系統(tǒng)畸形，常見集合系統(tǒng)畸形（20%）和位置異常，包括馬蹄腎及腎旋轉不良?？紤]診斷TS時，患者應接受腎臟超聲檢查，以確定有無泌尿系統(tǒng)先天畸形。泌尿系統(tǒng)異常會增加泌尿道感染的風險，但多數患者并沒有出現復發(fā)性感染?？股鼗蚴中g治療對于防治永久性腎瘢痕及其后遺癥至關重要。生殖系統(tǒng)含有Y染色體或攜帶Y染色體片段的患者發(fā)生性腺惡性腫瘤的風險增加5%~30%。因此，建議對染色體核型分析中發(fā)現有Y染色體或片段的TS患者做預防性性腺切除術。其他TS患者多見皮膚黑痣[74],黑色素瘤的患病率可能增加，因此應對皮膚色素痣進行常規(guī)監(jiān)測，建議至相應科室就診、隨訪監(jiān)測。尚無證據顯示生長激素治療與皮膚病變相關。眼、耳、口腔等畸形或視力、聽力等問題應建議至相應科室就診并隨訪監(jiān)測。推薦意見：TS患者的并發(fā)癥治療需關注多器官、多系統(tǒng)綜合診治,建議有條件的醫(yī)療機構建立多學科診療（MDT）門診，并逬行個體化監(jiān)測及長期