抗血小板藥物臨床應(yīng)用實用版課件

抗血小板藥物臨床應(yīng)用抗血小板藥物臨床應(yīng)用1（優(yōu)選）抗血小板藥物臨床應(yīng)用（優(yōu)選）抗血小板藥物臨床應(yīng)用2目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位的評價PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位3

冠心病介入治療（PCI）可有效緩解心絞痛，改善心功能及生活質(zhì)量，延長壽命，這已被20多年來相關(guān)臨床試驗和大量臨床實踐所證實。但是，接受PCI治療的冠心病病人無論是在圍手術(shù)期還是術(shù)后長期，發(fā)生血栓的危險性均明顯增高。據(jù)報道，術(shù)后24h內(nèi)急性血栓形成的發(fā)生率為0.6%，4周內(nèi)亞急性血栓發(fā)生率為0.5%～18%，術(shù)后1年因血栓性疾病導(dǎo)致心肌梗死或死亡的發(fā)病率為15.8%。冠心病介入治療（PCI）可有效緩解心絞痛，改善心功能及4冠脈血栓的形成血管內(nèi)皮破損血管內(nèi)皮脫落血管內(nèi)支架冠脈血栓的形成血管內(nèi)皮破損5

1、病人常并存糖尿病、高脂血癥、吸煙等易導(dǎo)致血栓形成的高危因素，經(jīng)常處于血小板活化和纖溶活性下降狀態(tài)。

2、PCI的器械擴張可使冠狀動脈局部斑塊破裂，內(nèi)皮完整性破壞，表達組織因子，從而啟動凝血過程，導(dǎo)致局部血栓形成。PCI術(shù)后血栓高風(fēng)險的主要原因1、病人常并存糖尿病、高脂血癥、吸煙等易導(dǎo)致血栓形成的6

3、支架金屬表面生物—血液相容性降低，易誘發(fā)支架內(nèi)血栓形成。接受新的PCI技術(shù)，如血管內(nèi)放射治療、帶膜支架、藥物洗脫支架植入術(shù)時，比普通金屬支架植入術(shù)后的內(nèi)皮愈合速度減慢，使血栓危險性增高。

4、接受PCI的病人往往合并心臟以外其他部位的動脈，以及冠狀動脈PCI靶病變以外的粥樣硬化斑塊。3、支架金屬表面生物—血液相容性降低，易誘發(fā)支架內(nèi)血栓7新抗血小板藥CYP2C19基因多態(tài)性--CYP2C19*2：第5外顯子發(fā)生G681A點突變，73-83%對有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著增加出血（HR=1.嚴密監(jiān)測(潛血,血常規(guī)),一旦出血加用PPI,仍出血應(yīng)停抗Pc藥物或內(nèi)鏡干預(yù)GPIIb/IIIa抑制劑只應(yīng)用于UA/NSTEMI中高危(如心肌酶學(xué)標志物陽性)病人推測：停用抗血小板藥物伴隨的反跳效應(yīng)導(dǎo)致急性冠狀動脈血栓形成同年EMA也對之前的警告作出更新2010年美國三大權(quán)威學(xué)會ACCF\ACG\AHA聯(lián)合更新專家公識認為目前缺乏大規(guī)模的對不同PPI藥代動力學(xué)特征對照研究PPI影響氯吡格雷療效的機制GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識試驗組：Ticagrelor劑量：180mg負荷+90mgbid維持CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性H2RA：法莫替丁、雷尼替丁。CYP2C19酶對奧美拉唑代謝具有空間選擇性,但這種選擇性在埃索美拉唑或其他PPI藥物上并不明顯,埃索美拉唑或泮托拉唑并不會導(dǎo)致氯吡格雷減效慢代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升ＩＩb/Шa受體拮抗劑帶來的臨床益處的大小與其抑制血小板聚集的程度相關(guān)，劑量是決定其臨床效果的重要因素WiviottSD,etal.目的：評價在更廣泛的ACS患者人群，替格瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何動脈粥樣硬化形成機制

“血小板聚集學(xué)說”在PCI中占有重要位置血小板激活→炎癥→內(nèi)皮受損→動脈粥樣硬化ASA：靜息血小板和單核細胞間無相互作用B：激活的血小板釋放促炎細胞因子，促進單核細胞募集及黏附至內(nèi)皮細胞C：血小板釋放的促炎因子滲透至血管壁，引起血管細胞增殖、遷移及炎癥TrendsCardiovascMed2004;14:18–22新抗血小板藥動脈粥樣硬化形成機制

“血小板聚集學(xué)說8近期發(fā)表的指南:血小板激活并聚集在ACS中起主要作用,因此抗血小板在ACS治療中是主要的治療靶標,尤其是接受PCI治療的患者AHA/ACC:UA/NSTEMI指南(2011)AHA/ACC:PCI指南(2011)AHA/ACC:CABG指南(2011)ESC:NSTE-ACS指南(2011)中國PCI指南(2012)

以上指南均對冠心病抗血小板治療的方案進行了更新近20年,經(jīng)過不懈的努力,ACS抗血小板治療領(lǐng)域已取得可喜進展,但仍然有許多問題沒有解決近期發(fā)表的指南:血小板激活并聚集在ACS中起主要作用,因此抗9目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位的評價PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位102011ACC/AHAUA/NSTEMI指南推薦：擬行早期介入治療者予600mg氯吡格雷負荷量，非出血高危者可繼以150mg維持量治療6天，證據(jù)級別為ⅡbB。能使ＰＣＩ術(shù)后急性缺血事件的發(fā)生率下降１５％－５０％，急性事件包括急性心梗，死亡，緊急血管重建術(shù)等攜帶CYP2C19*2的純合子即使服用4倍維持量的氯吡格雷也難以達到正常代謝人群的血小板抑制水平對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。001forbothcomparisons).CYP2C19*2和CYP2C19*3最為常見，占亞洲突變?nèi)巳旱?9%以上根據(jù)對血小板激活的生物學(xué)的了解，有助于開發(fā)更多新型抗血小板藥3%(95%CI,44.ACCF/AHA2011指南目的：評價在更廣泛的ACS患者人群，替格瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何Whereas52%ofCYP2C19*2heterozygoteswerenonresponders(≥230PRU)with75mgofclopidogrel,only10%werenonresponderswith225or300mg(P

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.2009年4月發(fā)表于<血栓與止血學(xué)>一項研究顯示泮托拉唑與奧美拉唑得出相反的結(jié)果止血后,心血管高危者應(yīng)再考慮加用抗Pc藥物,并聯(lián)合PPI至少8周對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識雙聯(lián)抗血小板治療的患者CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標準近20年,經(jīng)過不懈的努力,ACS抗血小板治療領(lǐng)域已取得可喜進展,但仍然有許多問題沒有解決*MACE：主要心血管不良反應(yīng)替格瑞洛是一種環(huán)-戊基-三唑嘧啶(CPTP)PLATO研究簡介及目的“擇其善者而用之，抗血栓藥物抗凝藥抗血小板藥溶栓藥阿司匹林替羅非班噻氯匹啶

氯吡格雷西洛他唑2011ACC/AHAUA/NSTEMI指南推薦：擬行早期11血小板激活系統(tǒng)膠原

5-羥色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應(yīng)GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集血小板激活系統(tǒng)膠原5-羥色氨ADP凝血酶TXA2刺激傳12抗血小板藥的類型口服抗血小板藥阿斯匹林抵克力得波立維西洛他唑安步樂克靜脈抗血小板藥阿昔單抗替羅非班(欣維寧)等抗血小板藥的類型口服抗血小板藥13抗血小板藥作用機制環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林ADP受體抑制劑：波立維(氯吡格雷)磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑（培達）5羥色胺受體抑制劑：安步樂克血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗劑：欣維寧抗血小板藥作用機制環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林14【阿司匹林】作用機制：①抑制前列腺素合成酶，減少PGH2和TXA2的合成②抗炎作用臨床評價：

A最經(jīng)濟，應(yīng)用最廣泛的抗血小板制劑

B抗血小板作用相對較弱,胃腸道副作用

【阿司匹林】作用機制：15阿司匹林的抗血小板作用X膠原

5-羥色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應(yīng)GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集Aspirin阿司匹林的抗血小板作用X膠原5-羥色氨ADP凝血酶TX16既往對于PCI術(shù)后病人,通常給予高劑量阿司匹林(>200mg/d).2009年中國PCI指南推薦PCI術(shù)后,對于無高出血風(fēng)險和阿司匹林過敏者,阿司匹林應(yīng)100-300mg/d最近PCI-CURE研究發(fā)現(xiàn)<100mg/d和>100mg/d預(yù)防缺血無差異,且小劑量出血率較低因此,2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南中將PCI術(shù)后阿司匹林劑量標準定為81mg/d既往對于PCI術(shù)后病人,通常給予高劑量阿司匹林(>200mg17【氯吡格雷/噻氯匹定】作用機制：選擇性地與血小板表面ADP受體結(jié)合，而不可逆地抑制由膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集臨床評價：

A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林

B起效慢,偶可引起粒細胞減少和血栓性血小板減少性紫癜(TIP)等嚴重不良反應(yīng).且價格高【氯吡格雷/噻氯匹定】作用機制：18氯吡格雷作用機制膠原

5-羥色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應(yīng)GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集X氯吡格雷作用機制膠原5-羥色氨ADP凝血酶TXA2刺19近期氯吡格雷研究關(guān)于氯吡格雷負荷劑量問題2011年一項MATA分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),PCI術(shù)前或術(shù)中給予600mg比300mg更能減少主要MACE事件發(fā)生率,且不增加出血風(fēng)險2010年發(fā)表的CURRENTOASIS-7研究顯示，ACS患者應(yīng)用高負荷量（600mg）和高維持量（150mg/d）能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和減少支架內(nèi)血栓的發(fā)生，而大出血無明顯增加,這一問題基本已有定論。近期氯吡格雷研究關(guān)于氯吡格雷負荷劑量問題2011年一項MAT202011指南推薦因此2011AHA/ACCF/SCAIPCI指南推薦PCI術(shù)前或術(shù)中應(yīng)給予600mg負荷劑量氯吡格雷PCI術(shù)后給予150mg/d,6天后改為75mg/d植入DES者,如無高出血風(fēng)險,應(yīng)堅持服用氯吡格雷75mg/d至少12個月;對于植入BMS者,應(yīng)堅持服用氯吡格雷75mg/d,至少1個月,最好至12個月2011指南推薦因此2011AHA/ACCF/SCAIP212010年美國FDA新警示：避免合用氯吡格雷與奧美拉唑，泮托拉唑可能是一個可選擇的替代治療方案替格瑞洛顯著降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險預(yù)防和降低不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險比ACCF/AHA2011指南對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。2009年4月發(fā)表于<血栓與止血學(xué)>一項研究顯示泮托拉唑與奧美拉唑得出相反的結(jié)果最大程度地減少抗血小板治療的胃腸道并發(fā)癥H2RA：法莫替丁、雷尼替丁?？寡“逅幬锵栏弊饔玫奶幚鞩nternediateMetabolizerFDA對普拉格雷出血危險給出植入DES者,如無高出血風(fēng)險,應(yīng)堅持服用氯吡格雷75mg/d至少12個月;對于植入BMS者,應(yīng)堅持服用氯吡格雷75mg/d,至少1個月,最好至12個月6%，4周內(nèi)亞急性血栓發(fā)生率為0.H2RA：法莫替丁、雷尼替丁。這是一個重大臨床發(fā)現(xiàn),對臨床用藥有重大影響001forbothcomparisons).9%,andVerifyNowP2Y12reactionunits[PRU]:mean,225.無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，3%(95%CI,44.2、PCI的器械擴張可使冠狀動脈局部斑塊破裂，內(nèi)皮完整性破壞，表達組織因子，從而啟動凝血過程，導(dǎo)致局部血栓形成。急性消化道出血的治療：關(guān)于氯吡格雷與PPI的恩恩怨怨2011指南推薦2011ESCNSTE-ACS指南推薦：ACS擬行PCI者予600mg氯吡格雷負荷量（或初始300mg+PCI時300mg）,接受PCI者如非出血高危予150mg維持量治療7天2011ACC/AHAUA/NSTEMI指南推薦：擬行早期介入治療者予600mg氯吡格雷負荷量，非出血高危者可繼以150mg維持量治療6天，證據(jù)級別為ⅡbB。2010年美國FDA新警示：避免合用氯吡格雷與奧美拉唑，泮托22【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】作用機制：阻斷或妨礙血小板IIb/IIIa受體與纖維蛋白原等配體的特異性結(jié)合，有效的抑制各種血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集，防止血栓形成，從而達到抗血栓的目的。臨床評價：直接抑制血栓形成的關(guān)鍵和唯一通路，作用最強，最直接，最昂貴的抗血小板制劑。【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】作用機制：23【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】單克隆抗體：ReoPro（abciximab阿昔單抗）肽類：KGD環(huán)肽Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽類衍生物：Tirofiban（替羅非班）目前北美已經(jīng)批準使用以上GPIIb/IIIa受體拮抗劑，而國內(nèi)只有替羅非班（欣維寧）被批準應(yīng)用于臨床分類【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】單克隆抗體：ReoPr24GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識１.能使ＰＣＩ術(shù)后急性缺血事件的發(fā)生率下降１５％－５０％，急性事件包括急性心梗，死亡，緊急血管重建術(shù)等2.三種ＧＰＩＩb/Шa受體拮抗劑在ＰＣＩ中的作用均已得到全面評價。其中阿昔單抗能使ＰＣＩ術(shù)后３０天內(nèi)主要心血管事件下降３５％－５０％，而依替巴肽和替羅非班可使之下降１５％－３５％３.雖然所有ＰＣＩ患者應(yīng)用ＩＩb/Шa受體拮抗劑都能獲益，但獲益最大的是肌鈣蛋白陽性或是合并糖尿病的高危患者GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識25GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識４.ＩＩb/Шa受體拮抗劑對各種ＰＣＩ操作都是有益的５.ＩＩb/Шa受體拮抗劑帶來的臨床益處的大小與其抑制血小板聚集的程度相關(guān)，劑量是決定其臨床效果的重要因素６.ＩＩb/Шa受體拮抗劑和過量的普通肝素合用可能會增加患者出血的危險性GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識４.ＩＩb/Шa受體拮抗劑對262011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南推薦GPIIb/IIIa抑制劑只應(yīng)用于UA/NSTEMI中高危(如心肌酶學(xué)標志物陽性)病人和STEMI中有大面積前壁心肌梗死或大量血栓負荷病人不推薦常規(guī)用于行PCI的STEMI病人2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南推薦27目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位的評價PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位28理想的抗血小板藥快速起效口服可予期的反應(yīng)穩(wěn)定的作用作用可逆抗栓效果和出血可控理想的抗血小板藥快速起效29現(xiàn)有抗血小板藥的局限性起效慢抑制作用不強反應(yīng)變異大不可逆性和出血危險現(xiàn)有抗血小板藥的局限性起效慢30新抗血小板藥根據(jù)對血小板激活的生物學(xué)的了解，有助于開發(fā)更多新型抗血小板藥目前進行的研究將確定是否這些新藥應(yīng)用于標準的治療方案新進展——新型P2Y12拮抗劑新抗血小板藥根據(jù)對血小板激活的生物學(xué)的了解，有助于31氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分類噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受體抑制劑可逆性不可逆不可逆可逆激活藥物前體，受代謝限制前體，不受代謝限制活性藥物起效時間2-4h30min30min持續(xù)時間3-10天5-10天3-4天大手術(shù)前停藥5天7天5天P2Y12受體抑制劑之比較2011歐洲心臟病學(xué)會非ST段抬高型急性冠脈綜合征處理指南更新解讀.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志.2011，第3卷第5期:97-99氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分類噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受32

對有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列為禁忌癥.對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。普拉格雷安全性：顯著增加嚴重出血TIMI嚴重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血顱內(nèi)出血事件率(％)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷0％普拉格雷2.3%(p=0.02)RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%WiviottSD,etal.NEJM2007BhattDL,etal.NEJM2007

對有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列為禁忌癥.對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。對有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著增加出33對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。ＩＩb/Шa受體拮抗劑帶來的臨床益處的大小與其抑制血小板聚集的程度相關(guān)，劑量是決定其臨床效果的重要因素Whereas52%ofCYP2C19*2heterozygoteswerenonresponders(≥230PRU)with75mgofclopidogrel,only10%werenonresponderswith225or300mg(P

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.止血后,心血管高危者應(yīng)再考慮加用抗Pc藥物,并聯(lián)合PPI至少8周預(yù)防和降低不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險比由于氯吡格雷抵抗的發(fā)生率不低，且對于PCI術(shù)后病人的預(yù)后影響較大，因此臨床應(yīng)充分加以重視。ESC:NSTE-ACS指南(2011)最近PCI-CURE研究發(fā)現(xiàn)<100mg/d和>100mg/d預(yù)防缺血無差異,且小劑量出血率較低ＩＩb/Шa受體拮抗劑和過量的普通肝素合用可能會增加患者出血的危險性6;95%CI,154.9%,andVerifyNowP2Y12reactionunits[PRU]:mean,225.CYP2C19基因多態(tài)性抗血小板藥物新指南ABCB1基因多態(tài)性0(95%CI,170.B：激活的血小板釋放促炎細胞因子，促進單核細胞募集及黏附至內(nèi)皮細胞氯吡格雷抵抗發(fā)生的機制試驗組：Ticagrelor劑量：180mg負荷+90mgbid維持冠心病介入治療（PCI）可有效緩解心絞痛，改善心功能及生活質(zhì)量，延長壽命，這已被20多年來相關(guān)臨床試驗和大量臨床實踐所證實。--CYP2C19*2：第5外顯子發(fā)生G681A點突變，73-83%對于胃腸道并發(fā)癥高危的患者如需要植入冠狀動脈支架，應(yīng)盡量選擇裸金屬支架。ADP受體抑制劑：波立維(氯吡格雷)TRITONTIMI-38:

普拉格雷的臨床探討“我們應(yīng)當(dāng)記住，歷史上，氯吡格雷能夠取代噻氯匹定并不是因為其抗血小板作用更強，而是因為其骨髓毒性更小，安全性更好?！薄癟RITON亞組分析顯示：普拉格雷或者不用，或者應(yīng)用時就必須高度謹慎那些有卒中史、TIA、心臟手術(shù)、低體重、腎功不全以及老年的患者。然而要去評估某一患者對某一治療手段的特定風(fēng)險，顯然是有效，卻很難做到的……”FDA對普拉格雷出血危險給出黑框警示

July10,2009下列患者禁用/慎用活動性出血

TIA/卒中病史>75歲計劃行CABG（手術(shù)前停藥7天）體重<60kg

出血傾向Serebruanyetal.Prasugrelclaimsandachievements,2009SchattauerGmbH,Stuttgart對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。34替格瑞洛:

一個口服、可逆性P2Y12抑制劑替格瑞洛是一種環(huán)-戊基-三唑嘧啶(CPTP)ExpertOpin.Investig.Drugs(2007),16(2):225-229直接發(fā)揮作用不是前藥，無需體內(nèi)代謝快速達到峰值（1.5-3h）個體差異小與氯吡格雷相比，更強效抑制血小板聚集可逆性結(jié)合半衰期7-8h，最后一次給藥后48h，抗血小板效果衰減循環(huán)中的所有血小板均可恢復(fù)功能替格瑞洛:

一個口服、可逆性P2Y12抑制劑替格瑞洛是35替格瑞洛通過變構(gòu)結(jié)合部位發(fā)揮效應(yīng)CardiovascularTherapeutics,27(2009),259–274替格瑞洛通過變構(gòu)結(jié)合部位發(fā)揮效應(yīng)Cardiovascular36PLATO研究簡介及目的目的：評價在更廣泛的ACS患者人群，替格瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何全球多中心，隨機對照雙盲試驗，18624名患者ACS患者，伴或不伴ST段抬高試驗組：Ticagrelor劑量：180mg負荷+90mgbid維持

對照組：Clopidogrel劑量：300-600mg負荷+75mgqd維持.NEnglJMed2009;361:1045-57PLATO研究簡介及目的目的：評價在更廣泛的ACS患者人群，37PLATO研究結(jié)果替格瑞洛相比氯吡格雷顯著降低復(fù)合終點16%替格瑞洛顯著降低心肌梗死及心血管死亡風(fēng)險替格瑞洛顯著降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險替格瑞洛與氯吡格雷出血風(fēng)險相當(dāng)PLATO研究結(jié)果替格瑞洛相比氯吡格雷顯著降低復(fù)合終點138抗血小板藥物臨床應(yīng)用實用版課件392011ESC指南--NSTEMI-ACS抗血小板推薦2011ESC指南--NSTEMI-ACS抗血小板推薦40PPI：泮托拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑。同年EMA也對之前的警告作出更新新抗血小板藥物地位的評價2、PCI的器械擴張可使冠狀動脈局部斑塊破裂，內(nèi)皮完整性破壞，表達組織因子，從而啟動凝血過程，導(dǎo)致局部血栓形成。止血后,心血管高危者應(yīng)再考慮加用抗Pc藥物,并聯(lián)合PPI至少8周抗血小板藥物消化道副作用的處理5%;95%CI,55.獲益>>風(fēng)險是臨床治療的基本原則半衰期7-8h，最后一次給藥后48h，抗血小板效果衰減這是一個重大臨床發(fā)現(xiàn),對臨床用藥有重大影響由于氯吡格雷抵抗的發(fā)生率不低，且對于PCI術(shù)后病人的預(yù)后影響較大，因此臨床應(yīng)充分加以重視。預(yù)防和降低不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險比--CYP2C19*2：第5外顯子發(fā)生G681A點突變，73-83%PPI因抑制細胞色素P450酶CYP2C19活性而影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，降低活性,從而增加心血管不良事件的發(fā)生替格瑞洛顯著降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險與氯吡格雷相比，更強效抑制血小板聚集目前至少已發(fā)現(xiàn)25個等位基因2009年4月發(fā)表于<血栓與止血學(xué)>一項研究顯示泮托拉唑與奧美拉唑得出相反的結(jié)果ABCB1基因多態(tài)性2009年ESC大會公布最新研究結(jié)果顯示在接受氯吡格雷治療時可以聯(lián)用PPISerebruanyetal.抗血小板藥物新指南目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位的評價PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345PPI：泮托拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑。目錄141

氯吡格雷抵抗早在2003年，德國Müller在105例PCI病例中，發(fā)現(xiàn)約5%的病人對氯吡格雷無反應(yīng)。大量文獻顯示：氯吡格雷抵抗的發(fā)生率約在5%-35%之間。氯吡格雷抵抗病人中，MACE*發(fā)生率為40%，而氯吡格雷敏感者僅6.7%。由于氯吡格雷抵抗的發(fā)生率不低，且對于PCI術(shù)后病人的預(yù)后影響較大，因此臨床應(yīng)充分加以重視。*MACE：主要心血管不良反應(yīng)氯吡格雷抵抗早在2003年，德國Müller在105例PC42

氯吡格雷抵抗的定義臨床方面定義：

治療失?。ò凑罩改戏脴藴蕜┝康穆冗粮窭祝颊唔槕?yīng)性良好，仍發(fā)生心腦血管事件）

實驗室抵抗定義：

Muller：氯吡格雷600mg負荷劑量4h后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制率較基線值降低10%為無反應(yīng)，降低為10%-29%為半反應(yīng)。超過30%為正常；氯吡格雷抵抗的定義臨床方面定義：

治療失?。ò凑罩改戏脴?3氯吡格雷抵抗發(fā)生的機制氯吡格雷抵抗基因因素:

CYP基因多態(tài)性

ABCB1基因多態(tài)性

P2Y受體基因多態(tài)性臨床因素：患者依從性疾病類型個體差異藥物之間相互作用：質(zhì)子泵抑制劑其他氯吡格雷抵抗發(fā)生的機制氯吡格雷抵抗基因因素:臨床因素：藥物之44CYP2C19基因多態(tài)性

目前至少已發(fā)現(xiàn)25個等位基因

--CYP2C19*1為野生型，功能正常。

--其余均為突變型，除*17外，均為功能缺失型

CYP2C19*2和CYP2C19*3最為常見，占亞洲突變?nèi)巳旱?9%以上

--CYP2C19*2：第5外顯子發(fā)生G681A點突變，73-83%--CYP2C19*3：第4外顯子發(fā)生G636A點突變CYP2C19基因多態(tài)性目前至少已發(fā)現(xiàn)25個等位基因45

CYP2C19

野生純合子CYP2C191/1雜合子CYP2C191/2突變純合子CYP2C192/2快代謝型(RM)RapidMetabolizer慢代謝型(PM)Poormetabolizer中間代謝型(IM)InternediateMetabolizer基因型代謝表型CYP2C1946CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷療效關(guān)系的臨床研究CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷療效關(guān)系的47抗血小板藥物臨床應(yīng)用實用版課件48突變者未突變者心血管死亡/心梗/卒中的風(fēng)險突變者未突變者支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷臨床療效的關(guān)系結(jié)論：使用相同劑量的氯吡格雷，突變型患者心血管不良事件的發(fā)生率顯著高于非突變型患者。突變者未突變者心血管死亡/心梗/卒中的風(fēng)險突變者未突變者支架492010年3月，美國FDA要求波立維說明書中加入黑框警示波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19慢代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降慢代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標準對于CYP2C19慢代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略2010年3月，美國FDA要求波立維說明書中加入黑框警示波立50ACCF/AHA專家共識

（2010年6月28日）有一些治療策略供臨床醫(yī)生參考：--增大氯吡格雷用藥劑量：

增高負荷劑量（從300mg增加到600mg），及增大維持劑量（150mg每天）--考慮換用其它治療方案，但需充分評估各自的風(fēng)險與結(jié)局ACCF/AHA專家共識

（2010年6月28日）51PLATO遺傳學(xué)亞組分析：8月29日下午ESC2010大會揭曉德國，10285例CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者在氯吡格雷治療早期（30天）可觀察到心血管事件發(fā)生的高風(fēng)險。替卡格雷的遠期療效優(yōu)于氯吡格雷，且不受CYP2C19基因型的影響，但出血發(fā)生率增加。PLATO遺傳學(xué)亞組分析：CYP2C19功能缺失等位基因攜帶52ADP受體抑制劑：波立維(氯吡格雷)新抗血小板藥物地位的評價抗血小板藥物消化道副作用的處理BhattDL,etal.嚴密監(jiān)測(潛血,血常規(guī)),一旦出血加用PPI,仍出血應(yīng)?？筆c藥物或內(nèi)鏡干預(yù)冠心病介入治療（PCI）可有效緩解心絞痛，改善心功能及生活質(zhì)量，延長壽命，這已被20多年來相關(guān)臨床試驗和大量臨床實踐所證實。--其余均為突變型，除*17外，均為功能缺失型這一問題基本已有定論。PPI影響氯吡格雷療效的機制無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，增高負荷劑量（從300mg增加到600mg），及增大維持劑量（150mg每天）A最經(jīng)濟，應(yīng)用最廣泛的抗血小板制劑CYP2C19基因多態(tài)性--CYP2C19*3：第4外顯子發(fā)生G636A點突變同年EMA也對之前的警告作出更新同時應(yīng)用華法林等抗凝藥物的患者ＩＩb/Шa受體拮抗劑和過量的普通肝素合用可能會增加患者出血的危險性Prasugrelclaimsandachievements,2009SchattauerGmbH,Stuttgart新抗血小板藥物地位的評價TRITONTIMI-38:普拉格雷的臨床探討【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】有潰瘍病史的患者，在開始啟動長期抗血小板治療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結(jié)果陽性應(yīng)首先進行殺滅幽門螺桿菌治療2011年ESC、ACC更新應(yīng)用指南2011版ESC指南，第20頁2011版ACC指南，第11頁2011年，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和美國心臟病學(xué)會（ACC）均更新了臨床應(yīng)用指南。與07版指南相比，在抗血小板治療方面，都把CYP2C19基因診斷項目作為Ⅱb類指導(dǎo)建議列入其中?？梢钥闯?，兩大學(xué)會對于基因分型檢測在抗血小板治療中起到的作用持肯定態(tài)度且都給予了重視。I類：獲益遠遠大于風(fēng)險；IIa/b類：獲益遠大于風(fēng)險；III類：無獲益或有害。我國漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比ADP受體抑制劑：波立維(氯吡格雷)2011年ESC、AC53實驗室檢測結(jié)果RM:42%IM:47%PM:11%實驗室檢測結(jié)果RM:42%54抗血小板藥物臨床應(yīng)用實用版課件55Results

With75mgdaily,CYP2C19*2heterozygoteshadsignificantlyhigheron-treatmentplateletreactivitythandidnoncarriers(VASPplateletreactivityindex[PRI]:mean,70.0%;95%CI,66.0%-74.0%,vs57.5%;95%CI,55.1%-59.9%,andVerifyNowP2Y12reactionunits[PRU]:mean,225.6;95%CI,207.7-243.4,vs163.6;95%CI,154.4-173.9;P

<

.001forbothcomparisons).AmongCYP2C19*2heterozygotes,dosesupto300mgdailysignificantlyreducedplateletreactivity,withVASPPRIdecreasingto48.9%(95%CI,44.6%-53.2%)andPRUto127.5(95%CI,109.9-145.2)(P

<

.001fortrendacrossdosesforboth).Whereas52%ofCYP2C19*2heterozygoteswerenonresponders(≥230PRU)with75mgofclopidogrel,only10%werenonresponderswith225or300mg(P

<

.001forboth).Clopidogrel,225mgdaily,reducedplateletreactivityinCYP2C19*2heterozygotestolevelsachievedwithstandardclopidogrel,75mg,innoncarriers(meanratiosofplateletreactivity,VASPPRI,0.92;90%CI,0.85-0.99,andPRU,0.94;90%CI,0.84-1.04).InCYP2C19*2homozygotes,evenwith300mgdailyofclopidogrel,meanVASPPRIwas68.3%(95%CI,44.9%-91.6%)andmeanPRU,287.0(95%CI,170.2-403.8).

攜帶CYP2C19*2

的雜合子服用3-4倍維持量可將氯吡格雷無效比例由52%降至10%。

攜帶CYP2C19*2

的純合子即使服用4倍維持量的氯吡格雷也難以達到正常代謝人群的血小板抑制水平ResultsWith75mgdaily,CYP2562011年ESC指南更新中推薦：對于抗血小板治療過程中是否需要檢測血小板功能，指南推薦：應(yīng)用負荷劑量氯吡格雷前不需要常規(guī)檢測血小板功能(IIb)，也無需常規(guī)檢測血小板基因分型(IIb)新型抗血小板藥物2011年ESC指南更新中推薦：對于抗血小板治療過程中是否需57目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位的評價PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位58療效可能發(fā)生的不良反應(yīng)獲益>>風(fēng)險是臨床治療的基本原則無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，獲益遠大于風(fēng)險是臨床用藥的基本原則。療效可能發(fā)生的獲益>>風(fēng)險是臨床治療的基本原則無不良反應(yīng)的藥59對于心血管高?；颊?，長期口服抗血小板藥物可以有效降低缺血事件的危險性，但可能增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險。對于這些患者應(yīng)認真評估其獲益與風(fēng)險的平衡情況，并在必要時采取相應(yīng)的預(yù)防或治療措施。ACCF/ACG/AHA專家共識建議采取有效方式預(yù)防和降低不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險比對于心血管高?；颊撸L期口服抗血小板藥物可以有效降低缺血事件60關(guān)于氯吡格雷與PPI的恩恩怨怨2008年美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)/美國胃腸病學(xué)會(ACG)/美國心臟病學(xué)會(AHA)指南建議對接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者可給予PPI,以預(yù)防消化道事件的發(fā)生同年法國Gilar首先報道PPI與氯吡格雷相互作用,發(fā)現(xiàn)奧美拉唑能夠顯著降低氯吡格雷抗血小板效力2009年加拿大及美國兩項大規(guī)?；仡櫺匝芯匡@示ACS患者氯吡格雷與PPI聯(lián)用增加心血管事件風(fēng)險美國FDA提出警示:高?；颊弑仨氂寐冗粮窭?謹慎用PPI同年SCAI發(fā)表聲明:PCI后必須堅持服用抗Pc藥物,根據(jù)患者個體情況酌情使用PPI2009年4月發(fā)表于<血栓與止血學(xué)>一項研究顯示泮托拉唑與奧美拉唑得出相反的結(jié)果關(guān)于氯吡格雷與PPI的恩恩怨怨2008年美國心臟病學(xué)會基金會61大量文獻顯示：氯吡格雷抵抗的發(fā)生率約在5%-35%之間。抗血小板藥物消化道副作用的處理2、PCI的器械擴張可使冠狀動脈局部斑塊破裂，內(nèi)皮完整性破壞，表達組織因子，從而啟動凝血過程，導(dǎo)致局部血栓形成。001forboth).2010年美國三大權(quán)威學(xué)會ACCF\ACG\AHA聯(lián)合更新專家公識認為目前缺乏大規(guī)模的對不同PPI藥代動力學(xué)特征對照研究ResultsWith75mgdaily,CYP2C19*2heterozygoteshadsignificantlyhigheron-treatmentplateletreactivitythandidnoncarriers(VASPplateletreactivityindex[PRI]:mean,70.盡量減少抗血小板藥物聯(lián)合用藥時間：ABCB1基因多態(tài)性TRITONTIMI-38:普拉格雷的臨床探討近20年,經(jīng)過不懈的努力,ACS抗血小板治療領(lǐng)域已取得可喜進展,但仍然有許多問題沒有解決對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。PPI影響氯吡格雷療效的機制2009年4月發(fā)表于<血栓與止血學(xué)>一項研究顯示泮托拉唑與奧美拉唑得出相反的結(jié)果而氯吡格雷敏感者僅6.計劃行CABG（手術(shù)前停藥7天）2011歐洲心臟病學(xué)會非ST段抬高型急性冠脈綜合征處理指南更新解讀.CYP2C19*2和CYP2C19*3最為常見，占亞洲突變?nèi)巳旱?9%以上ACCF/AHA2011指南Serebruanyetal.血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗劑：欣維寧AmongCYP2C19*2heterozygotes,dosesupto300mgdailysignificantlyreducedplateletreactivity,withVASPPRIdecreasingto48.ABCB1基因多態(tài)性關(guān)于氯吡格雷與PPI的恩恩怨怨2009年ESC大會公布最新研究結(jié)果顯示在接受氯吡格雷治療時可以聯(lián)用PPI2009年COGENT研究顯示:聯(lián)合用藥組患者胃腸出血顯著降低,心臟事件無顯著差異2010年美國三大權(quán)威學(xué)會ACCF\ACG\AHA聯(lián)合更新專家公識認為目前缺乏大規(guī)模的對不同PPI藥代動力學(xué)特征對照研究2010年美國FDA新警示：避免合用氯吡格雷與奧美拉唑，泮托拉唑可能是一個可選擇的替代治療方案同年EMA也對之前的警告作出更新大量文獻顯示：氯吡格雷抵抗的發(fā)生率約在5%-35%之間。關(guān)于62PPI影響氯吡格雷療效的機制氯吡格雷是前體藥，需要經(jīng)過細胞色素P450酶氧化為活性物，其中CYP2C19起重要作用PPI因抑制細胞色素P450酶CYP2C19活性而影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，降低活性,從而增加心血管不良事件的發(fā)生奧美拉唑：抑制肝細胞色素P450酶CYP2C19代謝作用強，降低氯吡格雷活性泮托拉唑：抑制肝細胞色素P450酶CYP2C19代謝作用弱PPI影響氯吡格雷療效的機制氯吡格雷是前體藥，需要經(jīng)過細胞色63PPI影響氯吡格雷療效的機制奧美拉唑?qū)β冗粮窭诇p效作用的一個可能的解釋為:CYP2C19酶對奧美拉唑代謝具有空間選擇性,但這種選擇性在埃索美拉唑或其他PPI藥物上并不明顯,埃索美拉唑或泮托拉唑并不會導(dǎo)致氯吡格雷減效這是一個重大臨床發(fā)現(xiàn),對臨床用藥有重大影響PPI影響氯吡格雷療效的機制奧美拉唑?qū)β冗粮窭诇p效作用的一個64最大程度地減少抗血小板治療的胃腸道并發(fā)癥嚴格掌握適應(yīng)癥：

10年心血管病風(fēng)險6%-10%人群。ACS未置支架或置BMS者需雙抗3個月,DES者12個月盡量減少抗血小板藥物聯(lián)合用藥時間：對于胃腸道并發(fā)癥高危的患者如需要植入冠狀動脈支架，應(yīng)盡量選擇裸金屬支架。識別高危患者,服ASP頭3個月胃腸不良反應(yīng)多,可用PPIHp檢測：有潰瘍病史或潰瘍并發(fā)癥史的患者應(yīng)進行Hp檢查，對于陽性者給予治療根除。目前推薦的篩查方法為UBT，檢查前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，禁食6h，停用PPI至少7d必須用PPI應(yīng)用泮托拉唑,而不用奧美拉唑,停用PPI時,可用黏膜保護劑或H2受體拮抗劑嚴密監(jiān)測(潛血,血常規(guī)),一旦出血加用PPI,仍出血應(yīng)?？筆c藥物或內(nèi)鏡干預(yù)止血后,心血管高危者應(yīng)再考慮加用抗Pc藥物,并聯(lián)合PPI至少8周不主張不加選擇的一律加用PPI最大程度地減少抗血小板治療的胃腸道并發(fā)癥嚴格掌握適應(yīng)癥：65聯(lián)合專家共識推薦下列患者加用PPI胃腸道出血病史的患者潰瘍病史的患者（檢查并根治幽門螺桿菌）雙聯(lián)抗血小板治療的患者同時應(yīng)用華法林等抗凝藥物的患者有一項以下危險因素：消化不良或有胃食管反流癥狀年齡超過60歲使用皮質(zhì)激素胃腸道保護性治療聯(lián)合專家共識推薦下列患者加用PPI胃腸道出血病史的患者胃腸道66根除幽門螺桿菌抗血小板治療更安全ACCF/ACG/AHA2008專家共識有潰瘍病史的患者，在開始啟動長期抗血小板治療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結(jié)果陽性應(yīng)首先進行殺滅幽門螺桿菌治療根除幽門螺桿菌抗血小板治療更安全ACCF/ACG/AHA2672011年ESC指南更新中對氯吡格雷和PPI合用作出新推薦：既往有消化道潰瘍或消化道出血史的患者，氯吡格雷可與PPI合用最好除外奧美拉唑如果患者有其他多重危險因素，如幽門螺旋桿菌陽性、年齡》65歲、同時接受抗凝或皮質(zhì)激素治療，氯吡格雷可與PPI合用（Ia）2011年ESC指南更新中對氯吡格雷和PPI合用作出新推薦：68既往胃腸出血史者，單獨使用阿司匹林或合用氯吡格雷時，應(yīng)同時給予減少胃腸出血復(fù)發(fā)的藥物（如PPI），證據(jù)級別為ⅠBACCF/AHA2011指南既往胃腸出血史者，單獨使用阿司匹林或合用氯吡格雷時，應(yīng)同時給69抗血小板藥物消化道副作用的處理

胃黏膜損傷的治療：PPI：泮托拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑。H2RA：法莫替丁、雷尼替丁。各種胃腸黏膜保護劑：米索前列醇、替普瑞酮（施維舒）、生長抑素（善寧）、麥滋林、三九胃泰、胃速樂、胃舒平、達喜等?？寡“逅幬锵栏弊饔玫奶幚砦葛つp傷的治療：70抗血小板藥物消化道副作用的處理急性消化道出血的治療：停用抗血小板治療：聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，若發(fā)生嚴重出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量，嚴重出血威脅生命時可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物。應(yīng)用PPI持續(xù)靜脈點滴。內(nèi)鏡（注射、血管夾、電凝、電切等）或手術(shù)治療的適應(yīng)癥：發(fā)生消化道大量出血、穿孔、腸腔明顯狹窄等嚴重并發(fā)癥。輸血的適應(yīng)證：低血壓、紅細胞壓積<25%或血紅蛋白<80g/L。抗血小板藥物消化道副作用的處理急性消化道出血的治療：71新進展——新型P2Y12拮抗劑PLATO研究簡介及目的與氯吡格雷相比，更強效抑制血小板聚集對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。ACS患者，伴或不伴ST段抬高2009年4月發(fā)表于<血栓與止血學(xué)>一項研究顯示泮托拉唑與奧美拉唑得出相反的結(jié)果阻斷或妨礙血小板IIb/IIIa受體與纖維蛋白原等配體的特異性結(jié)合，有效的抑制各種血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集，防止血栓形成，從而達到抗血栓的目的。同年EMA也對之前的警告作出更新ESC:NSTE-ACS指南(2011)PPI因抑制細胞色素P450酶CYP2C19活性而影響氯吡格雷的轉(zhuǎn)化，降低活性,從而增加心血管不良事件的發(fā)生6;95%CI,154.ADP受體抑制劑：波立維(氯吡格雷)攜帶CYP2C19*2的純合子即使服用4倍維持量的氯吡格雷也難以達到正常代謝人群的血小板抑制水平5(95%CI,109.有一些治療策略供臨床醫(yī)生參考：實驗室抵抗定義：

Muller：氯吡格雷600mg負荷劑量4h后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制率較基線值降低10%為無反應(yīng)，降低為10%-29%為半反應(yīng)。ＩＩb/Шa受體拮抗劑帶來的臨床益處的大小與其抑制血小板聚集的程度相關(guān)，劑量是決定其臨床效果的重要因素H2RA：法莫替丁、雷尼替丁。CYP2C19*2和CYP2C19*3最為常見，占亞洲突變?nèi)巳旱?9%以上2010年3月，美國FDA要求波立維說明書中加入黑框警示CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標準CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性連續(xù)475例AMI住院患者，11例在過去15天內(nèi)停用阿司匹林該11例原為無癥狀冠心病患者，病情穩(wěn)定，服藥已3.8±2.9年停用阿司匹林后9.4±3.2天發(fā)生急性心肌梗死停藥-心肌梗死的平均時間與停藥-血小板活性反跳性增高時間相同停用抗血小板藥增加急性心肌梗死發(fā)生率InternJCardiol2000,76:257–258推測：停用抗血小板藥物伴隨的反跳效應(yīng)導(dǎo)致急性冠狀動脈血栓形成新進展——新型P2Y12拮抗劑連續(xù)475例AMI住院患者，172Serebruanyetal.【氯吡格雷/噻氯匹定】AHA/ACC:UA/NSTEMI指南(2011)我國漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比Poormetabolizer新進展——新型P2Y12拮抗劑PLATO遺傳學(xué)亞組分析：ACCF/ACG/AHA2008專家共識接受新的PCI技術(shù)，如血管內(nèi)放射治療、帶膜支架、藥物洗脫支架植入術(shù)時，比普通金屬支架植入術(shù)后的內(nèi)皮愈合速度減慢，使血栓危險性增高?？寡“逅幬锵栏弊饔玫奶幚?011年，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和美國心臟病學(xué)會（ACC）均更新了臨床應(yīng)用指南。--CYP2C19*3：第4外顯子發(fā)生G636A點突變有潰瘍病史的患者，在開始啟動長期抗血小板治療之前，建議首先檢查幽門螺桿菌，若結(jié)果陽性應(yīng)首先進行殺滅幽門螺桿菌治療嚴密監(jiān)測(潛血,血常規(guī)),一旦出血加用PPI,仍出血應(yīng)停抗Pc藥物或內(nèi)鏡干預(yù)同年EMA也對之前的警告作出更新ACS未置支架或置BMS者需雙抗3個月,DES者12個月GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。新抗血小板藥物地位的評價TrendsCardiovascMed2004;14:18–22目前北美已經(jīng)批準使用以上GPIIb/IIIa受體拮抗劑，而國內(nèi)只有替羅非班（欣維寧）被批準應(yīng)用于臨床6%，4周內(nèi)亞急性血栓發(fā)生率為0.揚長避短為最佳選擇“擇其善者而用之，

其不善者而防之?！笨寡“逯委煹淖罴逊椒ú捎糜行Х绞筋A(yù)防和降低可能發(fā)生的不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險比Serebruanyetal.揚長避短為最佳選擇“擇其73抗血小板藥物臨床應(yīng)用抗血小板藥物臨床應(yīng)用74（優(yōu)選）抗血小板藥物臨床應(yīng)用（優(yōu)選）抗血小板藥物臨床應(yīng)用75目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位的評價PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位76

冠心病介入治療（PCI）可有效緩解心絞痛，改善心功能及生活質(zhì)量，延長壽命，這已被20多年來相關(guān)臨床試驗和大量臨床實踐所證實。但是，接受PCI治療的冠心病病人無論是在圍手術(shù)期還是術(shù)后長期，發(fā)生血栓的危險性均明顯增高。據(jù)報道，術(shù)后24h內(nèi)急性血栓形成的發(fā)生率為0.6%，4周內(nèi)亞急性血栓發(fā)生率為0.5%～18%，術(shù)后1年因血栓性疾病導(dǎo)致心肌梗死或死亡的發(fā)病率為15.8%。冠心病介入治療（PCI）可有效緩解心絞痛，改善心功能及77冠脈血栓的形成血管內(nèi)皮破損血管內(nèi)皮脫落血管內(nèi)支架冠脈血栓的形成血管內(nèi)皮破損78

1、病人常并存糖尿病、高脂血癥、吸煙等易導(dǎo)致血栓形成的高危因素，經(jīng)常處于血小板活化和纖溶活性下降狀態(tài)。

2、PCI的器械擴張可使冠狀動脈局部斑塊破裂，內(nèi)皮完整性破壞，表達組織因子，從而啟動凝血過程，導(dǎo)致局部血栓形成。PCI術(shù)后血栓高風(fēng)險的主要原因1、病人常并存糖尿病、高脂血癥、吸煙等易導(dǎo)致血栓形成的79

3、支架金屬表面生物—血液相容性降低，易誘發(fā)支架內(nèi)血栓形成。接受新的PCI技術(shù)，如血管內(nèi)放射治療、帶膜支架、藥物洗脫支架植入術(shù)時，比普通金屬支架植入術(shù)后的內(nèi)皮愈合速度減慢，使血栓危險性增高。

4、接受PCI的病人往往合并心臟以外其他部位的動脈，以及冠狀動脈PCI靶病變以外的粥樣硬化斑塊。3、支架金屬表面生物—血液相容性降低，易誘發(fā)支架內(nèi)血栓80新抗血小板藥CYP2C19基因多態(tài)性--CYP2C19*2：第5外顯子發(fā)生G681A點突變，73-83%對有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著增加出血（HR=1.嚴密監(jiān)測(潛血,血常規(guī)),一旦出血加用PPI,仍出血應(yīng)?？筆c藥物或內(nèi)鏡干預(yù)GPIIb/IIIa抑制劑只應(yīng)用于UA/NSTEMI中高危(如心肌酶學(xué)標志物陽性)病人推測：停用抗血小板藥物伴隨的反跳效應(yīng)導(dǎo)致急性冠狀動脈血栓形成同年EMA也對之前的警告作出更新2010年美國三大權(quán)威學(xué)會ACCF\ACG\AHA聯(lián)合更新專家公識認為目前缺乏大規(guī)模的對不同PPI藥代動力學(xué)特征對照研究PPI影響氯吡格雷療效的機制GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識試驗組：Ticagrelor劑量：180mg負荷+90mgbid維持CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性H2RA：法莫替丁、雷尼替丁。CYP2C19酶對奧美拉唑代謝具有空間選擇性,但這種選擇性在埃索美拉唑或其他PPI藥物上并不明顯,埃索美拉唑或泮托拉唑并不會導(dǎo)致氯吡格雷減效慢代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升ＩＩb/Шa受體拮抗劑帶來的臨床益處的大小與其抑制血小板聚集的程度相關(guān)，劑量是決定其臨床效果的重要因素WiviottSD,etal.目的：評價在更廣泛的ACS患者人群，替格瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何動脈粥樣硬化形成機制

“血小板聚集學(xué)說”在PCI中占有重要位置血小板激活→炎癥→內(nèi)皮受損→動脈粥樣硬化ASA：靜息血小板和單核細胞間無相互作用B：激活的血小板釋放促炎細胞因子，促進單核細胞募集及黏附至內(nèi)皮細胞C：血小板釋放的促炎因子滲透至血管壁，引起血管細胞增殖、遷移及炎癥TrendsCardiovascMed2004;14:18–22新抗血小板藥動脈粥樣硬化形成機制

“血小板聚集學(xué)說81近期發(fā)表的指南:血小板激活并聚集在ACS中起主要作用,因此抗血小板在ACS治療中是主要的治療靶標,尤其是接受PCI治療的患者AHA/ACC:UA/NSTEMI指南(2011)AHA/ACC:PCI指南(2011)AHA/ACC:CABG指南(2011)ESC:NSTE-ACS指南(2011)中國PCI指南(2012)

以上指南均對冠心病抗血小板治療的方案進行了更新近20年,經(jīng)過不懈的努力,ACS抗血小板治療領(lǐng)域已取得可喜進展,但仍然有許多問題沒有解決近期發(fā)表的指南:血小板激活并聚集在ACS中起主要作用,因此抗82目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位的評價PCI與血小板

CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷反應(yīng)性氯吡格雷與PPI2345目錄1抗血小板藥物新指南新抗血小板藥物地位832011ACC/AHAUA/NSTEMI指南推薦：擬行早期介入治療者予600mg氯吡格雷負荷量，非出血高危者可繼以150mg維持量治療6天，證據(jù)級別為ⅡbB。能使ＰＣＩ術(shù)后急性缺血事件的發(fā)生率下降１５％－５０％，急性事件包括急性心梗，死亡，緊急血管重建術(shù)等攜帶CYP2C19*2的純合子即使服用4倍維持量的氯吡格雷也難以達到正常代謝人群的血小板抑制水平對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。001forbothcomparisons).CYP2C19*2和CYP2C19*3最為常見，占亞洲突變?nèi)巳旱?9%以上根據(jù)對血小板激活的生物學(xué)的了解，有助于開發(fā)更多新型抗血小板藥3%(95%CI,44.ACCF/AHA2011指南目的：評價在更廣泛的ACS患者人群，替格瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何Whereas52%ofCYP2C19*2heterozygoteswerenonresponders(≥230PRU)with75mgofclopidogrel,only10%werenonresponderswith225or300mg(P

<

.2009年4月發(fā)表于<血栓與止血學(xué)>一項研究顯示泮托拉唑與奧美拉唑得出相反的結(jié)果止血后,心血管高危者應(yīng)再考慮加用抗Pc藥物,并聯(lián)合PPI至少8周對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識雙聯(lián)抗血小板治療的患者CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標準近20年,經(jīng)過不懈的努力,ACS抗血小板治療領(lǐng)域已取得可喜進展,但仍然有許多問題沒有解決*MACE：主要心血管不良反應(yīng)替格瑞洛是一種環(huán)-戊基-三唑嘧啶(CPTP)PLATO研究簡介及目的“擇其善者而用之，抗血栓藥物抗凝藥抗血小板藥溶栓藥阿司匹林替羅非班噻氯匹啶

氯吡格雷西洛他唑2011ACC/AHAUA/NSTEMI指南推薦：擬行早期84血小板激活系統(tǒng)膠原

5-羥色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應(yīng)GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集血小板激活系統(tǒng)膠原5-羥色氨ADP凝血酶TXA2刺激傳85抗血小板藥的類型口服抗血小板藥阿斯匹林抵克力得波立維西洛他唑安步樂克靜脈抗血小板藥阿昔單抗替羅非班(欣維寧)等抗血小板藥的類型口服抗血小板藥86抗血小板藥作用機制環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林ADP受體抑制劑：波立維(氯吡格雷)磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑（培達）5羥色胺受體抑制劑：安步樂克血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗劑：欣維寧抗血小板藥作用機制環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林87【阿司匹林】作用機制：①抑制前列腺素合成酶，減少PGH2和TXA2的合成②抗炎作用臨床評價：

A最經(jīng)濟，應(yīng)用最廣泛的抗血小板制劑

B抗血小板作用相對較弱,胃腸道副作用

【阿司匹林】作用機制：88阿司匹林的抗血小板作用X膠原

5-羥色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應(yīng)GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集Aspirin阿司匹林的抗血小板作用X膠原5-羥色氨ADP凝血酶TX89既往對于PCI術(shù)后病人,通常給予高劑量阿司匹林(>200mg/d).2009年中國PCI指南推薦PCI術(shù)后,對于無高出血風(fēng)險和阿司匹林過敏者,阿司匹林應(yīng)100-300mg/d最近PCI-CURE研究發(fā)現(xiàn)<100mg/d和>100mg/d預(yù)防缺血無差異,且小劑量出血率較低因此,2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南中將PCI術(shù)后阿司匹林劑量標準定為81mg/d既往對于PCI術(shù)后病人,通常給予高劑量阿司匹林(>200mg90【氯吡格雷/噻氯匹定】作用機制：選擇性地與血小板表面ADP受體結(jié)合，而不可逆地抑制由膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集臨床評價：

A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林

B起效慢,偶可引起粒細胞減少和血栓性血小板減少性紫癜(TIP)等嚴重不良反應(yīng).且價格高【氯吡格雷/噻氯匹定】作用機制：91氯吡格雷作用機制膠原

5-羥色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素

cAMPCa++釋放反應(yīng)GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纖維蛋白原聚集X氯吡格雷作用機制膠原5-羥色氨ADP凝血酶TXA2刺92近期氯吡格雷研究關(guān)于氯吡格雷負荷劑量問題2011年一項MATA分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),PCI術(shù)前或術(shù)中給予600mg比300mg更能減少主要MACE事件發(fā)生率,且不增加出血風(fēng)險2010年發(fā)表的CURRENTOASIS-7研究顯示，ACS患者應(yīng)用高負荷量（600mg）和高維持量（150mg/d）能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和減少支架內(nèi)血栓的發(fā)生，而大出血無明顯增加,這一問題基本已有定論。近期氯吡格雷研究關(guān)于氯吡格雷負荷劑量問題2011年一項MAT932011指南推薦因此2011AHA/ACCF/SCAIPCI指南推薦PCI術(shù)前或術(shù)中應(yīng)給予600mg負荷劑量氯吡格雷PCI術(shù)后給予150mg/d,6天后改為75mg/d植入DES者,如無高出血風(fēng)險,應(yīng)堅持服用氯吡格雷75mg/d至少12個月;對于植入BMS者,應(yīng)堅持服用氯吡格雷75mg/d,至少1個月,最好至12個月2011指南推薦因此2011AHA/ACCF/SCAIP942010年美國FDA新警示：避免合用氯吡格雷與奧美拉唑，泮托拉唑可能是一個可選擇的替代治療方案替格瑞洛顯著降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險預(yù)防和降低不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險比ACCF/AHA2011指南對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。2009年4月發(fā)表于<血栓與止血學(xué)>一項研究顯示泮托拉唑與奧美拉唑得出相反的結(jié)果最大程度地減少抗血小板治療的胃腸道并發(fā)癥H2RA：法莫替丁、雷尼替丁。抗血小板藥物消化道副作用的處理InternediateMetabolizerFDA對普拉格雷出血危險給出植入DES者,如無高出血風(fēng)險,應(yīng)堅持服用氯吡格雷75mg/d至少12個月;對于植入BMS者,應(yīng)堅持服用氯吡格雷75mg/d,至少1個月,最好至12個月6%，4周內(nèi)亞急性血栓發(fā)生率為0.H2RA：法莫替丁、雷尼替丁。這是一個重大臨床發(fā)現(xiàn),對臨床用藥有重大影響001forbothcomparisons).9%,andVerifyNowP2Y12reactionunits[PRU]:mean,225.無不良反應(yīng)的藥物是沒有的，3%(95%CI,44.2、PCI的器械擴張可使冠狀動脈局部斑塊破裂，內(nèi)皮完整性破壞，表達組織因子，從而啟動凝血過程，導(dǎo)致局部血栓形成。急性消化道出血的治療：關(guān)于氯吡格雷與PPI的恩恩怨怨2011指南推薦2011ESCNSTE-ACS指南推薦：ACS擬行PCI者予600mg氯吡格雷負荷量（或初始300mg+PCI時300mg）,接受PCI者如非出血高危予150mg維持量治療7天2011ACC/AHAUA/NSTEMI指南推薦：擬行早期介入治療者予600mg氯吡格雷負荷量，非出血高危者可繼以150mg維持量治療6天，證據(jù)級別為ⅡbB。2010年美國FDA新警示：避免合用氯吡格雷與奧美拉唑，泮托95【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】作用機制：阻斷或妨礙血小板IIb/IIIa受體與纖維蛋白原等配體的特異性結(jié)合，有效的抑制各種血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集，防止血栓形成，從而達到抗血栓的目的。臨床評價：直接抑制血栓形成的關(guān)鍵和唯一通路，作用最強，最直接，最昂貴的抗血小板制劑?！狙“錓Ib/IIIa受體拮抗劑】作用機制：96【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】單克隆抗體：ReoPro（abciximab阿昔單抗）肽類：KGD環(huán)肽Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽類衍生物：Tirofiban（替羅非班）目前北美已經(jīng)批準使用以上GPIIb/IIIa受體拮抗劑，而國內(nèi)只有替羅非班（欣維寧）被批準應(yīng)用于臨床分類【血小板IIb/IIIa受體拮抗劑】單克隆抗體：ReoPr97GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識１.能使ＰＣＩ術(shù)后急性缺血事件的發(fā)生率下降１５％－５０％，急性事件包括急性心梗，死亡，緊急血管重建術(shù)等2.三種ＧＰＩＩb/Шa受體拮抗劑在ＰＣＩ中的作用均已得到全面評價。其中阿昔單抗能使ＰＣＩ術(shù)后３０天內(nèi)主要心血管事件下降３５％－５０％，而依替巴肽和替羅非班可使之下降１５％－３５％３.雖然所有ＰＣＩ患者應(yīng)用ＩＩb/Шa受體拮抗劑都能獲益，但獲益最大的是肌鈣蛋白陽性或是合并糖尿病的高?；颊逩PIIb/Шa受體拮抗劑的共識98GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識４.ＩＩb/Шa受體拮抗劑對各種ＰＣＩ操作都是有益的５.ＩＩb/Шa受體拮抗劑帶來的臨床益處的大小與其抑制血小板聚集的程度相關(guān)，劑量是決定其臨床效果的重要因素６.ＩＩb/Шa受體拮抗劑和過量的普通肝素合用可能會增加患者出血的危險性GPIIb/Шa受體拮抗劑的共識４.ＩＩb/Шa受體拮抗劑對992011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南推薦GPIIb/IIIa抑制劑只