非甾體抗炎藥 Drugs課件

第二節(jié)非甾類抗炎藥NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs炎癥機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制

--主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等炎癥是人體的自動(dòng)的防御反應(yīng)可引起人體自身免疫系統(tǒng)的過敏，進(jìn)而攻擊自身的組織及細(xì)胞。如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅班狼瘡癥等免疫系統(tǒng)過敏病癥?？寡姿幬锏淖饔弥委熌z原組織疾病

--如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病簡介始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀(jì)40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展甾體抗炎藥分類吡唑酮類（羥布宗）鄰氨基苯甲酸類（甲酚那酸）吲哚乙酸類芳基丙酸類1，2-苯并噻嗪類（吡羅昔康）其它類芳基烷酸類吲哚美辛布洛芬消炎藥與抗炎藥“消炎藥”-----------抗炎藥抗生素（細(xì)菌感染）炎癥非細(xì)菌感染引起2.1.1發(fā)現(xiàn)安替比林1884年合成安替比林（Antipyrine）

--研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物2.1.2理化性質(zhì)1.酸性2.鑒別2.1.3構(gòu)效關(guān)系2.1.4保泰松的體內(nèi)代謝2.2.1發(fā)現(xiàn)采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)

--以氮原子取代水楊酸中氧原子的衍生物較水楊酸類藥物并無明顯的有點(diǎn)2.2.2結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面

--由于位阻

--可能更適合于抗炎藥物受體的要求2.2.4代謝2.2.5同類藥物2.2.6臨床應(yīng)用吲哚美辛的合成理化性質(zhì)1.酸性2.水解性3.鑒別反應(yīng)構(gòu)效關(guān)系3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)，其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團(tuán)，則抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)。因?yàn)榧谆牧Ⅲw作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的結(jié)合。構(gòu)效關(guān)系5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基團(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強(qiáng)。1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性強(qiáng)，N-芳酰化的活性較好。N-芳?；鶎ξ蝗〈鶎钚缘挠绊戫樞?yàn)椋篊l,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。

代表性藥物：雙氯芬酸鈉

DiclofenacSodium本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。其它芳基乙酸類消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16～32倍胃腸道副作用小，對肝、胃及造血系統(tǒng)無明顯副作用臨床上廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見異常。代表性藥物：布洛芬

lbuprofen2.3.2芳基丙酸類發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。乙酸基的α碳原子上引入甲基，即布洛芬,不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。布替布芬發(fā)現(xiàn)其它芳基丙酸類藥物芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系①Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)②羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個(gè)或一個(gè)以上碳原子；在羧基的α位有一個(gè)甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用③在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對位引入另一個(gè)疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，可以加強(qiáng)抗炎活性。間位的取代基可以使對位的疏水基團(tuán)（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系芳丙酸類藥物的羧基α-位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（S）異構(gòu)體的活性高于（R）異構(gòu)體，如萘普生（S）異構(gòu)體的活性是（R）異構(gòu)體的35倍，而布洛芬（S）異構(gòu)體的活性比（R）異構(gòu)體強(qiáng)28倍。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。2.41,2-苯并噻嗪類代表性藥物：吡羅昔康PiroxicamAB吡羅昔康具有酸性，pKa為6.3，其他昔康類藥物的pKa值大都在4～6之間，原因是昔康類藥物分子中存在著互變異構(gòu)，使形式B較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。理化性質(zhì)吡羅昔康的代謝比羅昔康的代謝產(chǎn)物因物種不同二有差異。其它1,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是20世紀(jì)70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類藥物的副反應(yīng)的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應(yīng)較小。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性。吡羅昔康舒多昔康

美洛昔康

其它1,2-苯并噻嗪類代表藥物有吡羅昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam）均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小的長效藥物美洛昔康對環(huán)氧合酶-2（COX-2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小安吡昔康（Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長，吡羅昔康可達(dá)36~45h。噻吩昔康伊索昔康安吡昔康2.5選擇性COX-2抑制劑Cox1是基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)酶，在正常生理?xiàng)l件下就存在，有保護(hù)胃腸道粘膜的作用，還能調(diào)節(jié)腎臟血流和促進(jìn)血小板聚集等內(nèi)環(huán)境，穩(wěn)定作用Cox2是誘導(dǎo)性的誘導(dǎo)酶，在正常組織細(xì)胞內(nèi)活性極低，只受外界刺激，主要在炎癥部位由炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)產(chǎn)生活性。同時(shí)，cox2對PG的合成起促進(jìn)作用，介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱等反應(yīng)選擇性的cox2抑制劑能避免藥物對胃腸道的副作用，對抗炎有更好的選擇性。典型的cox2抑制劑的開發(fā)是根據(jù)cox酶的特征，運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的方法來設(shè)計(jì)的。選擇性COX-2抑制劑COX-1COX-2COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)代表性藥物：塞來昔布Celebrex塞來昔布為一典型的COX-2抑制劑，為根據(jù)其COX酶的特征運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的方法所設(shè)計(jì)的新藥。非甾體抗炎藥物作用的靶點(diǎn)為COX抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位的COX異構(gòu)酶減少生理上的前列腺素的形成來產(chǎn)生其生物活性。因此，它不可避免產(chǎn)生對胃腸道和腎臟的毒性。

塞利