糖尿病腎病治療進展課件

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糖尿病腎病治療進展1★

REACH策略★

ACEI和ARB在治療中是否聯(lián)合使用問題

★糖尿病腎病如何選擇降糖藥物★REACH策略★ACEI和ARB在治療中是否聯(lián)合使用問3新近，針對2008年度先后揭曉的ACCORD、ADVANCE與VADT三項強化降糖治療試驗結果。糖尿病患者的管理問題引起了美國心臟病學會基金會/美國心臟學會/美國糖尿病學會（ACCF/AHA/ADA）的高度重視，并發(fā)表聯(lián)合聲明指出：3新近，針對2008年度先后揭曉的ACCORD、ADVANC4糖尿病患者血糖管理遵循個體化的原則，應從多重危險因素管理、預防低血糖、血糖干預時機等多方面著眼制定優(yōu)化血糖管理的策略。中國專家迅速對此做出回應，在大量循證醫(yī)學證據(jù)基礎上提出了符合現(xiàn)代治療理念的糖尿病控制模式——REACH策略。4糖尿病患者血糖管理遵循個體化的原則，應從多重危險因素管理、5一、血糖REACH管理策略5一、血糖REACH管理策略61R（Riskfactorsmanagement）

——多重危險因素的綜合干預INTERHEART研究通過對29972例初次心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者所存在的心血管危險因素（吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常）數(shù)量的增加，其心肌梗死的危險性呈現(xiàn)指數(shù)級遞增。Lancet,2004,364(9438)：937-952.61R（Riskfactorsmanagement7綜合干預：合理飲食、增強運動、降糖、降壓、調脂、抗血小板等可以顯著減少微血管事件、大血管事件的發(fā)生并顯著降低患者全因死亡率。7綜合干預：合理飲食、增強運動、降糖、降壓、調脂、抗血小板等8權威指南的血糖控制標準IDF(2007)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3HbA1c目標<6.5%<6.5%<7%FPG目標<5.5mmol/L<6mmol/L5-7.2mmol/LPPG目標<7.8mmol/L<7.8mmol/L<10mmol/L1IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007

2ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,

20073

DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.8權威指南的血糖控制標準IDF(2007)1ACE/AACE9ACCORDActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes

NEnglJMed358:2545-2559,2008控制糖尿病心血管危險行動研究9ACCORDActiontoControlCardi10多中心隨機對照(RCT)10251例2型糖尿病，平均年齡62.2歲，平均HbA1c8.1％強化治療組：HbA1c目標值<6.0%標準治療組：HbA1c目標值7.0～7.9％主要復合終點：非致死性心梗、非致死性中風或因心血管原因所導致的死亡隨訪3.5年后，因強化治療組的高死亡率而提前終止試驗10多中心隨機對照(RCT)主要復合終點：隨訪3.5年后，因11結果強化治療組HbA1c6.4％標準治療組HbA1c7.5％3.5年中復合終點事件發(fā)生：強化治療組352例，標準治療組371例（p=0.16）3.5年中死亡：強化治療組257例，標準治療組203例（p=0.04）需要醫(yī)療干預的低血糖、體重增加更常見于強化治療組（P＜0.001）11結果強化治療組HbA1c6.4％需要醫(yī)療干預的12結論與標準治療組相比，強化治療組有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明顯減少。12結論與標準治療組相比，強化治療組有更高的死亡率，13新近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應用可能增加不良心血管事件的危險性，由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此在選擇治療藥物時亦應注意降糖藥物與心血管活性藥物之間的相互影響。DiabetesCare2008;31,1672-167813新近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應用可能增加14ADVANCEActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicronModifiedRelease

ControlledEvaluationNEnglJMed358:2560-2572,2008糖尿病和心血管疾病行動研究

14ADVANCEActioninDiabetesan15多中心RCT

11140例2型糖尿病，

平均年齡66歲，

平均HbA1c7.5％

強化治療組：HbA1c目標值≤6.5%

標準治療組：HbA1c目標值根據(jù)當?shù)刂改?5多中心RCT

11140例2型糖尿病，

平均年齡66歲，16主要的復合終點主要大血管事件：心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中風。主要微血管事件：新發(fā)或加重的腎病及視網(wǎng)膜病變。16主要的復合終點17結果平均隨訪5年后：強化治療組HbA1c6.5％標準治療組HbA1c7.3％17結果平均隨訪5年后：18主要微血管事件發(fā)生率:強化治療組9.4%p=0.01標準治療組10.9％腎病發(fā)生率:強化治療組4.1%p=0.006標準治療組5.2％嚴重低血糖發(fā)生率：強化治療組2.7%p<0.001標準治療組1.5％結果18主要微血管事件發(fā)生率:結果19結論強化治療組未能減少大血管事件發(fā)生率主要是減少了微血管事件中的腎病發(fā)生率21％19結論20ACCORD、ADVANCE等研究發(fā)現(xiàn)，強化降糖治療未能顯著降低2型糖尿病患者大血管事件的危險性。VADT研究也發(fā)現(xiàn)，強化降糖治療組患者糖尿病病程與其心血管事件危險性呈線性相關關系，糖尿病病程越長，患者發(fā)生心血管事件的危險性就越大。2E（Earlyintervention）

——早期血糖干預20ACCORD、ADVANCE等研究發(fā)現(xiàn)，強化降糖治療未能21VeteransAffairsDiabetes

Trial退伍軍人糖尿病試驗研究NEnglJMed,2009,360(2):129-139.VADT21VeteransAffairsDiabetesTr22早期干預高血糖有助于降低其心腦血管事件的危險性，而干預時機過晚則難以使患者獲益，甚至會增加不良終點事件的危險性。力爭及早檢出糖尿病前期（糖耐量減低與空腹血糖受損）患者，并予以有效干預，以期在疾病早期階段阻遏心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

22早期干預高血糖有助于降低其心腦血管事件的危險性，而干預時23所謂全面血糖控制，不僅是一個點、一個面，更是一個整體。一項糖尿病流行病學調查，發(fā)現(xiàn)約有八成患者是以餐后血糖增高為主。在各個年齡階段，都有相同的表現(xiàn)。當糖化血紅蛋白越接近正常值，餐后血糖的貢獻就越大。因此餐后血糖的控制非常重要。3A（All-aspectglucosecontrol）

——全面血糖控制

23所謂全面血糖控制，不僅是一個點、一個面，更是一個整體。一24HbA1c在接近達標時餐后血糖占70%50%線HbA1c越接近達標，越要重視控制PPGMonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2HbA1c的范圍空腹血糖餐后血糖對HbA1c的貢獻(%)0餐后血糖對整體血糖的升高有70％的貢獻，從糖化血紅蛋白的角度餐后血糖是可靠的指標。24HbA1c在接近達標時餐后血糖占70%50%線HbA125HbA1c一直被視為監(jiān)測血糖水平的金標準，但并不能取代其他血糖檢測數(shù)值而作為唯一的反映血糖水平的指標。亞洲餐后血糖與心血管疾病危險(DECODA)研究顯示[※]，餐后高血糖是心血管死亡的獨立危險因素。※：Diabetologia,2004,47(3):385–394.25HbA1c一直被視為監(jiān)測血糖水平的金標準，但并不能取代其264

C（Combinationrationality）

——合理的聯(lián)合用藥

2型糖尿病高血糖管理共識：將不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合使用，以使不同藥物的作用達到互補效果

。同類藥物合用會導致嚴重低血糖。

264C（Combinationrationality）27在ACCORD研究中,強化降糖組3種以上降糖藥聯(lián)用的比例達近60%,且胰島素、磺脲類、噻唑烷二酮類藥物均有增加體重的作用,受試者平均體重指數(shù)30kg/m2，研究結束時30%患者體重增加10kg以上。在體重增加同時，收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高，增加心血管危險。27在ACCORD研究中,強化降糖組3種以上降糖藥聯(lián)用的比例28新近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應用可能增加心血管不良事件的危險，這一結果值得關注與進一步論證。由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此，在選擇治療藥物時亦應注意降糖藥物與心血管活性藥物之間的相互影響。

28新近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應用可能增加29研究發(fā)現(xiàn)：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯(lián)用顯著增加低血糖風險（P<0.0001），由于二者均可提高體內(nèi)胰島素水平而大大增加低血糖發(fā)生率。29研究發(fā)現(xiàn)：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯(lián)用顯著增加30H(Hypoglycemiaprevention)

——預防低血糖30H(Hypoglycemiapreventio31低血糖對心血管病及其高?；颊叨?，比高血糖可能具有更大的潛在危害，一次嚴重的低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。血糖控制應因人而異，因時而異，注重患者的個體化治療，靈活掌握降糖治療的目標值，最大程度地減少或避免低血糖事件的發(fā)生。31低血糖對心血管病及其高?；颊叨裕雀哐?2在新近一項研究中發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的糖尿病患者中，HbA1c與患者死亡率之間存在U形曲線關系，即血糖水平過低或過高時或血糖水平正?；蚪咏r患者死亡率均增加。與ACCORD試驗結果相一致,提示對于心血管高危人群，過于嚴格的血糖控制可能對患者預后產(chǎn)生不良影響，甚至增加其死亡率。JAmCollCardiol,2009,54(5):422-428.32在新近一項研究中發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的糖尿病患者中，33針對ACCORD、ADVANCE與VADT三項強化降糖治療試驗結果，美國糖尿病學會（ADA）/美國心臟病學院基金會（ACCF）/美國心臟病協(xié)會（AHA）聯(lián)合發(fā)表意見書：33針對ACCORD、ADVANCE與VADT三項強化降糖治34對于病程較短、預期壽命較長且無明顯心血管疾病者的患者，如果不發(fā)生低血糖與其它治療相關性的不良反應,將HbA1c控制于較7％更低的水平是合理的.相反，對于糖尿病病史較長、具有嚴重低血糖病史、預期壽命較短、已發(fā)生明顯微血管或大血管并發(fā)癥、并存多種疾病的患者,則應采取較為寬松的降糖治療策略與目標值。34對于病程較短、預期壽命較長且無明顯心血管疾病者的患者，如35在積極關注病人血糖控制的同時，不再提倡對已經(jīng)明確多年的糖尿患者進行強化降糖，轉而強調管理患者，而并非要把血糖降到很低。其次，降糖策略也與過去不同，需要采用逐步降低的方法，而非很短的時間內(nèi)通過所有的措施把糖降到很低或達標。

35在積極關注病人血糖控制的同時，不再提倡對已經(jīng)明確多年的36推薦的血糖控制標準IDF(2007)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3HbA1c目標<6.5%<6.5%<7%FPG目標<5.5mmol/L<100mg/dL<6mmol/L<110mg/dL5-7.2mmol/L90-130mg/dLPPG目標<7.8mmol/L<140mg/dL<7.8mmol/L<140mg/dL<10mmol/L<180mg/dL1IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007

2ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,

20073

DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.36推薦的血糖控制標準IDF(2007)1ACE/AACEA37二、糖尿病腎病按階段選擇降糖藥37二、糖尿病腎病按階段選擇降糖藥38雙胍類——二甲雙胍（格華止）腎臟受損時二甲雙胍蓄積，增加發(fā)生乳酸性酸中毒的幾率。IDF(2005)建議：有腎臟損害證據(jù)或潛在風險的患者不從雙胍起始治療。38雙胍類——二甲雙胍（格華止）39噻唑烷二酮類——羅格列酮（文迪雅）噻唑烷二酮主要副作用是水腫及加重充血性心力衰竭。2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治療中不再推薦使用羅格列酮，將吡格列酮降為三線用藥。腎臟損害患者常伴隨水腫，有充血性心衰的潛在危險，需慎用。39噻唑烷二酮類——羅格列酮（文迪雅）40葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖(拜唐平)該藥原型只吸收2％，但其代謝產(chǎn)物35％可吸收入血，且經(jīng)腎代謝，腎功能嚴重受損時，該藥達峰濃度及藥物曲線下面積分別增高5倍、6倍，嚴重腎功能損害者禁用。40葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖(拜唐平)41DNI～III期：對腎臟的影響主要是高血糖引起的腎小球高濾過，腎功能正常?？筛鶕?jù)患者不同情況如:肥胖、消瘦、兒童，心肺、肝等并發(fā)癥不同選擇不同種類降糖藥物。堅持有效降糖、降壓治療，密切監(jiān)測尿白蛋白排泄量和血肌酐水平，以減緩糖尿病腎病的進展速度。

41DNI～III期：對腎臟的影響主要是高血糖引起的腎小球42DNⅣ期：慎用主要經(jīng)腎排泄的降糖藥,雙胍類最好不用。有輕度腎功能不全的患者禁用腎臟排泄藥物，以免蓄積中毒.對于沒有條件使用胰島素的患者，口服降糖藥可選用糖適平、諾和龍、拜唐蘋等治療較為安全。

42DNⅣ期：慎用主要經(jīng)腎排泄的降糖藥,雙胍類最好不用。43糖適平的特點是口服吸收快，2~3小時血中濃度可達高峰，主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物95%經(jīng)膽管從腸道排出，僅5%從腎臟排泄，是磺脲類藥中對腎臟功能影響最小的藥物。

43糖適平的特點是口服吸收快，2~3小時血中濃度可達高峰，主44諾和龍的特點是口服1小時血藥濃度達高峰，血漿半衰期1小時，主要經(jīng)膽汁排泄，僅8%經(jīng)腎臟排泄，對腎臟影響小。

44諾和龍的特點是口服1小時血藥濃度達高峰，血漿半衰期1小時45拜唐蘋屬阿卡波糖類降糖藥，是進餐時嚼服，覆蓋在小腸粘膜表面，通過抑制某些消化酶的活性,延緩碳水化合物的消化、吸收。該藥很少被吸收，不引起血肌酐升高，對腎功能影響也不大。

45拜唐蘋屬阿卡波糖類降糖藥，是進餐時嚼服，覆蓋在小腸粘膜表46DNⅤ期：應該選用胰島素進行降糖治療。口服藥物的選擇要慎重，在中度腎功能不全患者，即使是少量經(jīng)腎排泄的藥物也要小心使用。中度到重度腎功能不全患者，必須用胰島素治療，而且盡量選擇短效胰島素。

46DNⅤ期：應該選用胰島素進行降糖治療?？诜幬锏倪x擇要47

因為胰島素30%~40%在腎臟代謝，腎功能不全的患者體內(nèi)胰島素的清除減慢，使血循環(huán)中胰島素的半衰期延長，容易發(fā)生低血糖反應，應及時調整胰島素的用量。47因為胰島素30%~40%在腎臟代謝，腎功能不全的患者體內(nèi)48三、ACEI與ARB用于治療腎臟病的機制

48三、ACEI與ARB用于治療腎臟病的機制49①血流動力學作用：有效降低系統(tǒng)高血壓,同時擴張出球小動脈＞擴張入球小動脈，降低球內(nèi)高壓。②AngⅡ能改變腎小球濾過膜孔徑屏障,增加大孔物質通透性。ACEI與ARB阻斷了AngⅡ的效應,故能減少尿蛋白的濾過.49①血流動力學作用：有效降低系統(tǒng)高血壓,同時擴張出球小動脈50③ACEI與ARB可抑制細胞增殖、肥大，減少腎小球細胞外基質（ECM）蓄積，延緩腎纖維化進展。其中②、③均屬于非降壓機制。50③ACEI與ARB可抑制細胞增殖、肥大，減少腎小球細胞外51ACEI通過阻滯ACE使AngⅠ向AngⅡ轉化減少，可抑制所有AT1、AT2受體效應，并加強內(nèi)源性降壓系統(tǒng)降壓作用，使緩激肽（BK）降解減少，此外ACEI可使血管緊張素的另一條代謝途徑中具有利尿擴血管作用的Ang-(1～7)水平增加。51ACEI通過阻滯ACE使AngⅠ向AngⅡ轉化減少，可52而ARB則完全阻斷AngⅡ與AT1受體結合的效應，同時增強AT2受體結合后效應（有利于降壓），AT2受體的活化也可使激肽釋放酶活性增加，緩激肽水平升高，但程度較ACEI明顯弱。52而ARB則完全阻斷AngⅡ與AT1受體結合的效應，同53ACEI與ARB的療效作用可以區(qū)分為血壓與非血壓依賴性二類，而且在腎臟病的治療中后者比前者更為重要，因此，簡單地把ACEI或ARB的作用局限在降壓藥顯然不夠全面。抑制或阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)固然不是病因性療法，但

53ACEI與ARB的療效作用可以區(qū)分為血壓與非血54也不是簡單地癥狀性治療，其治療目的是干擾(緩解)疾病發(fā)病機制，阻斷疾病的進展，是治療上的一個新概念。ACEI及ARB在腎臟病的療效可以歸納為降低血壓及腎內(nèi)灌注壓；降低蛋白尿；保護腎功能；防止腎硬化或延緩慢性腎衰進展等四個方面。

54也不是簡單地癥狀性治療，其治療目的是干擾(緩解)疾病發(fā)病55ReninAngiotensinogen(血管緊張素原)AngiotensinIAngiotensinIIACEClassicAlternativeAT1ACEIARB(腎臟局部血管緊張素II的生成途徑)ChymasePathologicactivities(病理活動)55ReninAngiotensinogen(血管緊張素原)56理論上ARB對AT1有更強的阻斷作用，伴隨有AT2的刺激加強，并避免了ACEI的逃逸現(xiàn)象。但在臨床試驗對兩種藥物的比較中，ARB并未表現(xiàn)出優(yōu)勢。56理論上ARB對AT1有更強的阻斷作用，伴隨有AT2的刺激57ARB或ACEI治療DN需要高劑量腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活力遠較系統(tǒng)RAS活力高需要更高濃度ARB或ACEI來阻斷CurrMedResOpin.2008;24(5):1285-1293KidneyInt.2005Sep;68(3):1190-119857ARB或ACEI治療DN需要高劑量腎臟局部腎素-血管緊張58安慰劑厄貝沙坦片150mg安博維300mg更多腎臟保護需要更大劑量ARB？厄貝沙坦片

300mg降低UAE更顯著*隨訪時間(月)*P<0.001NEnglJMed.2001;345(12):870-878尿蛋白排泄變化(%)大劑量ARB腎保護更明顯厄貝沙坦片(安博維片)58安慰劑厄貝沙坦片150mg安博維300mg更多腎臟保護IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、ESRD或死亡的危險達20％0025507512243648厄貝沙坦300mg組（n=570）氨氯地平10mg組（n=567）隨訪時間（月）安慰劑組(n=569)VS厄貝沙坦

20%p＝0.02*主要終點：血清肌酐升高達2倍進入腎臟病變的終末期或死亡與氨氯地平相比，厄貝沙坦降低到達聯(lián)合終點的危險性23%治療時間:2.6年到達主要終點*的患者比例（％）LewisEJ,etal.NEnglJMed2001;345:851-860.60IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、E60IRMA2研究厄貝沙坦能預防或延緩早期糖尿病腎病進展至明顯的腎臟病變。IDNT研究厄貝沙坦在糖尿病腎臟病變的晚期能延緩腎臟病變的進一步發(fā)展和死亡厄貝沙坦有獨立于降壓作用之外的腎臟保護作用。厄貝沙坦耐受性好,不良事件發(fā)生率低于對照組。ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.MarcA.Pohl,etal.JAmSocNephro.2005;l16:3027–3037.60IRMA2研究厄貝沙坦能預防或延緩早期糖尿病腎病進展至61應用ARB/ACEI后出現(xiàn)eGFR下降的處理

eGFR下降水平0-15%15%-30%30%-50%>50%ACEI/ARB劑量調整不需不需減量停藥建議監(jiān)測GFR頻率常規(guī)10～14天后復查，如仍在15%～30%值內(nèi)，繼續(xù)常規(guī)監(jiān)測每5～7天復查直至恢復至30%以內(nèi)

每5～7天復查直至恢復至15%以內(nèi)評估GFR下降原因不需不需需要需要K/DOQI：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002

61應用ARB/ACEI后出現(xiàn)eGFR下降的處理62ARB與AECI是否需要聯(lián)用？62ARB與AECI是否需要聯(lián)用？63

The

Ongoing

Telmisartan

Alone

andin

Combinationwith

Ramipril

Global

Endpoint

TrialONTARGETNEngJMedApril10,2008持續(xù)單獨使用替米沙坦及替米沙坦與雷米普利聯(lián)用的全球性終點試驗63TheOngoingTelmisartanAlo64該研究項目在歐洲、美洲、亞太三個地區(qū)41個國家進行,納入超過3.1萬例心血管疾病高危患者,隨訪5.5年,由ONTARGET(n=25620)和TRANSCEND[不耐受(ACEI)的心血管病患者應用替米沙坦的隨機評價研究,n=5926]兩項平行研究組成。64該研究項目在歐洲、美洲、亞太三個地區(qū)41個國家進行,納入65目的

比較雷米普利替米沙坦兩藥聯(lián)用對心血管疾病和高危糖尿?。o心衰）的療效65目的比較對心血管疾病和高危糖尿病（無心衰）的66結果1.主要終點事件發(fā)生率：聯(lián)合治療組16.3％，替米沙坦組16.7％，雷米普利組16.5％,三組間無統(tǒng)計學差異。2.副作用低血壓癥、暈厥、腎功能不全：聯(lián)合治療組>雷米普利組（p<0.001，p=0.03，p<0.001）血肌酐翻倍的人數(shù)三組相似66結果1.主要終點事件發(fā)生率：血肌酐翻倍的人數(shù)三組相似67結論1.替米沙坦與雷米普利相比在該研究中療效相當，且咳嗽、血管性水腫較少。2.兩藥聯(lián)合治療組不良事件較多（低血壓、高血鉀、暈厥及腎功能惡化等不良反應增加），而效益并未增加。67結論1.替米沙坦與雷米普利相比在該研究中療效相當，且咳嗽68在此之前,人們一直對RAS系統(tǒng)雙重阻斷作用寄予厚望。然而ONTARGET研究結果表明，在高危患者中聯(lián)合治療療效并不比單一用藥的好,而且副作用增加。68在此之前,人們一直對RAS系統(tǒng)雙重阻斷作用寄予厚望。然而69美國加拿大戒呼聯(lián)用ACEI與ARB2009年2月2日,《美國心臟病學會雜志》發(fā)表了觀點類文章，呼吁醫(yī)師在臨床實踐中避免聯(lián)合應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。JAmCollCardiol2009,53(6):46869美國加拿大戒呼聯(lián)用ACEI與ARB2009年2月270加拿大高血壓教育計劃(CHEP)曾發(fā)布公告，力戒醫(yī)師和患者合用上述兩類藥物。加拿大心臟與卒中基金會也發(fā)布警告，建議聯(lián)合用藥者盡快與其家庭醫(yī)師商議調整用藥方案。70加拿大高血壓教育計劃(CHEP)曾發(fā)布公告，力戒醫(yī)師和患71小結：糖尿病腎病治療策略1在參考指南的基礎上，強調降糖治療“個體化”，不要急于在高風險人群中將血糖“正?；薄?降糖藥物選擇應注意腎臟方面的安全性。71小結：糖尿病腎病治療策略1在參考指南的基礎上，強調降糖723

ARB或ACEI治療糖尿病腎病需要采用高劑量，但同時須嚴格監(jiān)測副作用（如高血鉀、低血壓、血肌酐快速增高或eGFR快速下降）。特別是治療開始后的頭兩個月內(nèi)，應每天監(jiān)測血壓，每周復查血生化，病情穩(wěn)定后可適當延長。723ARB或ACEI治療糖尿病腎病需要采用高劑量，但同734

ONTARGET研究再次向我們揭示了理論與循證醫(yī)學證據(jù)間的差距。734ONTARGET研究再次向我們揭示了理論與循證醫(yī)學證74

糖尿病腎病治療進展1★

REACH策略★

ACEI和ARB在治療中是否聯(lián)合使用問題

★糖尿病腎病如何選擇降糖藥物★REACH策略★ACEI和ARB在治療中是否聯(lián)合使用問76新近，針對2008年度先后揭曉的ACCORD、ADVANCE與VADT三項強化降糖治療試驗結果。糖尿病患者的管理問題引起了美國心臟病學會基金會/美國心臟學會/美國糖尿病學會（ACCF/AHA/ADA）的高度重視，并發(fā)表聯(lián)合聲明指出：3新近，針對2008年度先后揭曉的ACCORD、ADVANC77糖尿病患者血糖管理遵循個體化的原則，應從多重危險因素管理、預防低血糖、血糖干預時機等多方面著眼制定優(yōu)化血糖管理的策略。中國專家迅速對此做出回應，在大量循證醫(yī)學證據(jù)基礎上提出了符合現(xiàn)代治療理念的糖尿病控制模式——REACH策略。4糖尿病患者血糖管理遵循個體化的原則，應從多重危險因素管理、78一、血糖REACH管理策略5一、血糖REACH管理策略791R（Riskfactorsmanagement）

——多重危險因素的綜合干預INTERHEART研究通過對29972例初次心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者所存在的心血管危險因素（吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常）數(shù)量的增加，其心肌梗死的危險性呈現(xiàn)指數(shù)級遞增。Lancet,2004,364(9438)：937-952.61R（Riskfactorsmanagement80綜合干預：合理飲食、增強運動、降糖、降壓、調脂、抗血小板等可以顯著減少微血管事件、大血管事件的發(fā)生并顯著降低患者全因死亡率。7綜合干預：合理飲食、增強運動、降糖、降壓、調脂、抗血小板等81權威指南的血糖控制標準IDF(2007)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3HbA1c目標<6.5%<6.5%<7%FPG目標<5.5mmol/L<6mmol/L5-7.2mmol/LPPG目標<7.8mmol/L<7.8mmol/L<10mmol/L1IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007

2ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,

20073

DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.8權威指南的血糖控制標準IDF(2007)1ACE/AACE82ACCORDActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes

NEnglJMed358:2545-2559,2008控制糖尿病心血管危險行動研究9ACCORDActiontoControlCardi83多中心隨機對照(RCT)10251例2型糖尿病，平均年齡62.2歲，平均HbA1c8.1％強化治療組：HbA1c目標值<6.0%標準治療組：HbA1c目標值7.0～7.9％主要復合終點：非致死性心梗、非致死性中風或因心血管原因所導致的死亡隨訪3.5年后，因強化治療組的高死亡率而提前終止試驗10多中心隨機對照(RCT)主要復合終點：隨訪3.5年后，因84結果強化治療組HbA1c6.4％標準治療組HbA1c7.5％3.5年中復合終點事件發(fā)生：強化治療組352例，標準治療組371例（p=0.16）3.5年中死亡：強化治療組257例，標準治療組203例（p=0.04）需要醫(yī)療干預的低血糖、體重增加更常見于強化治療組（P＜0.001）11結果強化治療組HbA1c6.4％需要醫(yī)療干預的85結論與標準治療組相比，強化治療組有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明顯減少。12結論與標準治療組相比，強化治療組有更高的死亡率，86新近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應用可能增加不良心血管事件的危險性，由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此在選擇治療藥物時亦應注意降糖藥物與心血管活性藥物之間的相互影響。DiabetesCare2008;31,1672-167813新近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應用可能增加87ADVANCEActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicronModifiedRelease

ControlledEvaluationNEnglJMed358:2560-2572,2008糖尿病和心血管疾病行動研究

14ADVANCEActioninDiabetesan88多中心RCT

11140例2型糖尿病，

平均年齡66歲，

平均HbA1c7.5％

強化治療組：HbA1c目標值≤6.5%

標準治療組：HbA1c目標值根據(jù)當?shù)刂改?5多中心RCT

11140例2型糖尿病，

平均年齡66歲，89主要的復合終點主要大血管事件：心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中風。主要微血管事件：新發(fā)或加重的腎病及視網(wǎng)膜病變。16主要的復合終點90結果平均隨訪5年后：強化治療組HbA1c6.5％標準治療組HbA1c7.3％17結果平均隨訪5年后：91主要微血管事件發(fā)生率:強化治療組9.4%p=0.01標準治療組10.9％腎病發(fā)生率:強化治療組4.1%p=0.006標準治療組5.2％嚴重低血糖發(fā)生率：強化治療組2.7%p<0.001標準治療組1.5％結果18主要微血管事件發(fā)生率:結果92結論強化治療組未能減少大血管事件發(fā)生率主要是減少了微血管事件中的腎病發(fā)生率21％19結論93ACCORD、ADVANCE等研究發(fā)現(xiàn)，強化降糖治療未能顯著降低2型糖尿病患者大血管事件的危險性。VADT研究也發(fā)現(xiàn)，強化降糖治療組患者糖尿病病程與其心血管事件危險性呈線性相關關系，糖尿病病程越長，患者發(fā)生心血管事件的危險性就越大。2E（Earlyintervention）

——早期血糖干預20ACCORD、ADVANCE等研究發(fā)現(xiàn)，強化降糖治療未能94VeteransAffairsDiabetes

Trial退伍軍人糖尿病試驗研究NEnglJMed,2009,360(2):129-139.VADT21VeteransAffairsDiabetesTr95早期干預高血糖有助于降低其心腦血管事件的危險性，而干預時機過晚則難以使患者獲益，甚至會增加不良終點事件的危險性。力爭及早檢出糖尿病前期（糖耐量減低與空腹血糖受損）患者，并予以有效干預，以期在疾病早期階段阻遏心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

22早期干預高血糖有助于降低其心腦血管事件的危險性，而干預時96所謂全面血糖控制，不僅是一個點、一個面，更是一個整體。一項糖尿病流行病學調查，發(fā)現(xiàn)約有八成患者是以餐后血糖增高為主。在各個年齡階段，都有相同的表現(xiàn)。當糖化血紅蛋白越接近正常值，餐后血糖的貢獻就越大。因此餐后血糖的控制非常重要。3A（All-aspectglucosecontrol）

——全面血糖控制

23所謂全面血糖控制，不僅是一個點、一個面，更是一個整體。一97HbA1c在接近達標時餐后血糖占70%50%線HbA1c越接近達標，越要重視控制PPGMonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2HbA1c的范圍空腹血糖餐后血糖對HbA1c的貢獻(%)0餐后血糖對整體血糖的升高有70％的貢獻，從糖化血紅蛋白的角度餐后血糖是可靠的指標。24HbA1c在接近達標時餐后血糖占70%50%線HbA198HbA1c一直被視為監(jiān)測血糖水平的金標準，但并不能取代其他血糖檢測數(shù)值而作為唯一的反映血糖水平的指標。亞洲餐后血糖與心血管疾病危險(DECODA)研究顯示[※]，餐后高血糖是心血管死亡的獨立危險因素?！篋iabetologia,2004,47(3):385–394.25HbA1c一直被視為監(jiān)測血糖水平的金標準，但并不能取代其994

C（Combinationrationality）

——合理的聯(lián)合用藥

2型糖尿病高血糖管理共識：將不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合使用，以使不同藥物的作用達到互補效果

。同類藥物合用會導致嚴重低血糖。

264C（Combinationrationality）100在ACCORD研究中,強化降糖組3種以上降糖藥聯(lián)用的比例達近60%,且胰島素、磺脲類、噻唑烷二酮類藥物均有增加體重的作用,受試者平均體重指數(shù)30kg/m2，研究結束時30%患者體重增加10kg以上。在體重增加同時，收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高，增加心血管危險。27在ACCORD研究中,強化降糖組3種以上降糖藥聯(lián)用的比例101新近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應用可能增加心血管不良事件的危險，這一結果值得關注與進一步論證。由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此，在選擇治療藥物時亦應注意降糖藥物與心血管活性藥物之間的相互影響。

28新近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應用可能增加102研究發(fā)現(xiàn)：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯(lián)用顯著增加低血糖風險（P<0.0001），由于二者均可提高體內(nèi)胰島素水平而大大增加低血糖發(fā)生率。29研究發(fā)現(xiàn)：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯(lián)用顯著增加103H(Hypoglycemiaprevention)

——預防低血糖30H(Hypoglycemiapreventio104低血糖對心血管病及其高危患者而言，比高血糖可能具有更大的潛在危害，一次嚴重的低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。血糖控制應因人而異，因時而異，注重患者的個體化治療，靈活掌握降糖治療的目標值，最大程度地減少或避免低血糖事件的發(fā)生。31低血糖對心血管病及其高?；颊叨?，比高血105在新近一項研究中發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的糖尿病患者中，HbA1c與患者死亡率之間存在U形曲線關系，即血糖水平過低或過高時或血糖水平正?；蚪咏r患者死亡率均增加。與ACCORD試驗結果相一致,提示對于心血管高危人群，過于嚴格的血糖控制可能對患者預后產(chǎn)生不良影響，甚至增加其死亡率。JAmCollCardiol,2009,54(5):422-428.32在新近一項研究中發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的糖尿病患者中，106針對ACCORD、ADVANCE與VADT三項強化降糖治療試驗結果，美國糖尿病學會（ADA）/美國心臟病學院基金會（ACCF）/美國心臟病協(xié)會（AHA）聯(lián)合發(fā)表意見書：33針對ACCORD、ADVANCE與VADT三項強化降糖治107對于病程較短、預期壽命較長且無明顯心血管疾病者的患者，如果不發(fā)生低血糖與其它治療相關性的不良反應,將HbA1c控制于較7％更低的水平是合理的.相反，對于糖尿病病史較長、具有嚴重低血糖病史、預期壽命較短、已發(fā)生明顯微血管或大血管并發(fā)癥、并存多種疾病的患者,則應采取較為寬松的降糖治療策略與目標值。34對于病程較短、預期壽命較長且無明顯心血管疾病者的患者，如108在積極關注病人血糖控制的同時，不再提倡對已經(jīng)明確多年的糖尿患者進行強化降糖，轉而強調管理患者，而并非要把血糖降到很低。其次，降糖策略也與過去不同，需要采用逐步降低的方法，而非很短的時間內(nèi)通過所有的措施把糖降到很低或達標。

35在積極關注病人血糖控制的同時，不再提倡對已經(jīng)明確多年的109推薦的血糖控制標準IDF(2007)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3HbA1c目標<6.5%<6.5%<7%FPG目標<5.5mmol/L<100mg/dL<6mmol/L<110mg/dL5-7.2mmol/L90-130mg/dLPPG目標<7.8mmol/L<140mg/dL<7.8mmol/L<140mg/dL<10mmol/L<180mg/dL1IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007

2ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,

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DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.36推薦的血糖控制標準IDF(2007)1ACE/AACEA110二、糖尿病腎病按階段選擇降糖藥37二、糖尿病腎病按階段選擇降糖藥111雙胍類——二甲雙胍（格華止）腎臟受損時二甲雙胍蓄積，增加發(fā)生乳酸性酸中毒的幾率。IDF(2005)建議：有腎臟損害證據(jù)或潛在風險的患者不從雙胍起始治療。38雙胍類——二甲雙胍（格華止）112噻唑烷二酮類——羅格列酮（文迪雅）噻唑烷二酮主要副作用是水腫及加重充血性心力衰竭。2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治療中不再推薦使用羅格列酮，將吡格列酮降為三線用藥。腎臟損害患者常伴隨水腫，有充血性心衰的潛在危險，需慎用。39噻唑烷二酮類——羅格列酮（文迪雅）113葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖(拜唐平)該藥原型只吸收2％，但其代謝產(chǎn)物35％可吸收入血，且經(jīng)腎代謝，腎功能嚴重受損時，該藥達峰濃度及藥物曲線下面積分別增高5倍、6倍，嚴重腎功能損害者禁用。40葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖(拜唐平)114DNI～III期：對腎臟的影響主要是高血糖引起的腎小球高濾過，腎功能正常。可根據(jù)患者不同情況如:肥胖、消瘦、兒童，心肺、肝等并發(fā)癥不同選擇不同種類降糖藥物。堅持有效降糖、降壓治療，密切監(jiān)測尿白蛋白排泄量和血肌酐水平，以減緩糖尿病腎病的進展速度。

41DNI～III期：對腎臟的影響主要是高血糖引起的腎小球115DNⅣ期：慎用主要經(jīng)腎排泄的降糖藥,雙胍類最好不用。有輕度腎功能不全的患者禁用腎臟排泄藥物，以免蓄積中毒.對于沒有條件使用胰島素的患者，口服降糖藥可選用糖適平、諾和龍、拜唐蘋等治療較為安全。

42DNⅣ期：慎用主要經(jīng)腎排泄的降糖藥,雙胍類最好不用。116糖適平的特點是口服吸收快，2~3小時血中濃度可達高峰，主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物95%經(jīng)膽管從腸道排出，僅5%從腎臟排泄，是磺脲類藥中對腎臟功能影響最小的藥物。

43糖適平的特點是口服吸收快，2~3小時血中濃度可達高峰，主117諾和龍的特點是口服1小時血藥濃度達高峰，血漿半衰期1小時，主要經(jīng)膽汁排泄，僅8%經(jīng)腎臟排泄，對腎臟影響小。

44諾和龍的特點是口服1小時血藥濃度達高峰，血漿半衰期1小時118拜唐蘋屬阿卡波糖類降糖藥，是進餐時嚼服，覆蓋在小腸粘膜表面，通過抑制某些消化酶的活性,延緩碳水化合物的消化、吸收。該藥很少被吸收，不引起血肌酐升高，對腎功能影響也不大。

45拜唐蘋屬阿卡波糖類降糖藥，是進餐時嚼服，覆蓋在小腸粘膜表119DNⅤ期：應該選用胰島素進行降糖治療?？诜幬锏倪x擇要慎重，在中度腎功能不全患者，即使是少量經(jīng)腎排泄的藥物也要小心使用。中度到重度腎功能不全患者，必須用胰島素治療，而且盡量選擇短效胰島素。

46DNⅤ期：應該選用胰島素進行降糖治療?？诜幬锏倪x擇要120

因為胰島素30%~40%在腎臟代謝，腎功能不全的患者體內(nèi)胰島素的清除減慢，使血循環(huán)中胰島素的半衰期延長，容易發(fā)生低血糖反應，應及時調整胰島素的用量。47因為胰島素30%~40%在腎臟代謝，腎功能不全的患者體內(nèi)121三、ACEI與ARB用于治療腎臟病的機制

48三、ACEI與ARB用于治療腎臟病的機制122①血流動力學作用：有效降低系統(tǒng)高血壓,同時擴張出球小動脈＞擴張入球小動脈，降低球內(nèi)高壓。②AngⅡ能改變腎小球濾過膜孔徑屏障,增加大孔物質通透性。ACEI與ARB阻斷了AngⅡ的效應,故能減少尿蛋白的濾過.49①血流動力學作用：有效降低系統(tǒng)高血壓,同時擴張出球小動脈123③ACEI與ARB可抑制細胞增殖、肥大，減少腎小球細胞外基質（ECM）蓄積，延緩腎纖維化進展。其中②、③均屬于非降壓機制。50③ACEI與ARB可抑制細胞增殖、肥大，減少腎小球細胞外124ACEI通過阻滯ACE使AngⅠ向AngⅡ轉化減少，可抑制所有AT1、AT2受體效應，并加強內(nèi)源性降壓系統(tǒng)降壓作用，使緩激肽（BK）降解減少，此外ACEI可使血管緊張素的另一條代謝途徑中具有利尿擴血管作用的Ang-(1～7)水平增加。51ACEI通過阻滯ACE使AngⅠ向AngⅡ轉化減少，可125而ARB則完全阻斷AngⅡ與AT1受體結合的效應，同時增強AT2受體結合后效應（有利于降壓），AT2受體的活化也可使激肽釋放酶活性增加，緩激肽水平升高，但程度較ACEI明顯弱。52而ARB則完全阻斷AngⅡ與AT1受體結合的效應，同126ACEI與ARB的療效作用可以區(qū)分為血壓與非血壓依賴性二類，而且在腎臟病的治療中后者比前者更為重要，因此，簡單地把ACEI或ARB的作用局限在降壓藥顯然不夠全面。抑制或阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)固然不是病因性療法，但

53ACEI與ARB的療效作用可以區(qū)分為血壓與非血127也不是簡單地癥狀性治療，其治療目的是干擾(緩解)疾病發(fā)病機制，阻斷疾病的進展，是治療上的一個新概念。ACEI及ARB在腎臟病的療效可以歸納為降低血壓及腎內(nèi)灌注壓；降低蛋白尿；保護腎功能；防止腎硬化或延緩慢性腎衰進展等四個方面。

54也不是簡單地癥狀性治療，其治療目的是干擾(緩解)疾病發(fā)病128ReninAngiotensinogen(血管緊張素原)AngiotensinIAngiotensinIIACEClassicAlternativeAT1ACEIARB(腎臟局部血管緊張素II的生成途徑)ChymasePathologicactivities(病理活動)55ReninAngiotensinogen(血管緊張素原)129理論上ARB對AT1有更強的阻斷作用，伴隨有AT2的刺激加強，并避免了ACEI的逃逸現(xiàn)象。但在臨床試驗對兩種藥物的比較中，ARB并未表現(xiàn)出優(yōu)勢。56理論上ARB對AT1有更強的阻斷作用，伴隨有AT2的刺激130ARB或ACEI治療DN需要高劑量腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活力遠較系統(tǒng)RAS活力高需要更高濃度ARB或ACEI來阻斷CurrMedResOpin.2008;24(5):1285-1293KidneyInt.2005Sep;68(3):1190-119857ARB或ACEI治療DN需要高劑量腎臟局部腎素-血管緊張131安慰劑厄貝沙坦片150mg安博維300mg更多腎臟保護需要更大劑量ARB？厄貝沙坦片

300mg降低UAE更顯著*隨訪時間(月)*P<0.001NEnglJMed.2001;345(12):870-878尿蛋白排泄變化(%)大劑量ARB腎保護更明顯厄貝沙坦片(安博維片)58安慰劑厄貝沙坦片150mg安博維300mg更多腎臟保護IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、ESRD或死亡的危險達20％0025507512243648厄貝沙坦300mg組（n=570）氨氯地平10mg組（n=567）隨訪時間（月）安慰劑組(n=569)VS厄貝沙坦

20%p＝0.02*主要終點：血清肌酐升高達2倍進入腎臟病變的終末期或死亡與氨氯地平相比，厄貝沙坦降低到達聯(lián)合終點的危險性23%治療時間:2.6年到達主要終點*的患者比例（％）LewisEJ,etal.NEnglJMed2001;3