糖尿病腎病治療進(jìn)展課件

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糖尿病腎病治療進(jìn)展1★

REACH策略★

ACEI和ARB在治療中是否聯(lián)合使用問(wèn)題

★糖尿病腎病如何選擇降糖藥物★REACH策略★ACEI和ARB在治療中是否聯(lián)合使用問(wèn)3新近，針對(duì)2008年度先后揭曉的ACCORD、ADVANCE與VADT三項(xiàng)強(qiáng)化降糖治療試驗(yàn)結(jié)果。糖尿病患者的管理問(wèn)題引起了美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ACCF/AHA/ADA）的高度重視，并發(fā)表聯(lián)合聲明指出：3新近，針對(duì)2008年度先后揭曉的ACCORD、ADVANC4糖尿病患者血糖管理遵循個(gè)體化的原則，應(yīng)從多重危險(xiǎn)因素管理、預(yù)防低血糖、血糖干預(yù)時(shí)機(jī)等多方面著眼制定優(yōu)化血糖管理的策略。中國(guó)專家迅速對(duì)此做出回應(yīng)，在大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上提出了符合現(xiàn)代治療理念的糖尿病控制模式——REACH策略。4糖尿病患者血糖管理遵循個(gè)體化的原則，應(yīng)從多重危險(xiǎn)因素管理、5一、血糖REACH管理策略5一、血糖REACH管理策略61R（Riskfactorsmanagement）

——多重危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù)INTERHEART研究通過(guò)對(duì)29972例初次心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者所存在的心血管危險(xiǎn)因素（吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常）數(shù)量的增加，其心肌梗死的危險(xiǎn)性呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)遞增。Lancet,2004,364(9438)：937-952.61R（Riskfactorsmanagement7綜合干預(yù)：合理飲食、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板等可以顯著減少微血管事件、大血管事件的發(fā)生并顯著降低患者全因死亡率。7綜合干預(yù)：合理飲食、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板等8權(quán)威指南的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)IDF(2007)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3HbA1c目標(biāo)<6.5%<6.5%<7%FPG目標(biāo)<5.5mmol/L<6mmol/L5-7.2mmol/LPPG目標(biāo)<7.8mmol/L<7.8mmol/L<10mmol/L1IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007

2ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,

20073

DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.8權(quán)威指南的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)IDF(2007)1ACE/AACE9ACCORDActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes

NEnglJMed358:2545-2559,2008控制糖尿病心血管危險(xiǎn)行動(dòng)研究9ACCORDActiontoControlCardi10多中心隨機(jī)對(duì)照(RCT)10251例2型糖尿病，平均年齡62.2歲，平均HbA1c8.1％強(qiáng)化治療組：HbA1c目標(biāo)值<6.0%標(biāo)準(zhǔn)治療組：HbA1c目標(biāo)值7.0～7.9％主要復(fù)合終點(diǎn)：非致死性心梗、非致死性中風(fēng)或因心血管原因所導(dǎo)致的死亡隨訪3.5年后，因強(qiáng)化治療組的高死亡率而提前終止試驗(yàn)10多中心隨機(jī)對(duì)照(RCT)主要復(fù)合終點(diǎn)：隨訪3.5年后，因11結(jié)果強(qiáng)化治療組HbA1c6.4％標(biāo)準(zhǔn)治療組HbA1c7.5％3.5年中復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生：強(qiáng)化治療組352例，標(biāo)準(zhǔn)治療組371例（p=0.16）3.5年中死亡：強(qiáng)化治療組257例，標(biāo)準(zhǔn)治療組203例（p=0.04）需要醫(yī)療干預(yù)的低血糖、體重增加更常見(jiàn)于強(qiáng)化治療組（P＜0.001）11結(jié)果強(qiáng)化治療組HbA1c6.4％需要醫(yī)療干預(yù)的12結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明顯減少。12結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組有更高的死亡率，13新近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加不良心血管事件的危險(xiǎn)性，由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此在選擇治療藥物時(shí)亦應(yīng)注意降糖藥物與心血管活性藥物之間的相互影響。DiabetesCare2008;31,1672-167813新近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加14ADVANCEActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicronModifiedRelease

ControlledEvaluationNEnglJMed358:2560-2572,2008糖尿病和心血管疾病行動(dòng)研究

14ADVANCEActioninDiabetesan15多中心RCT

11140例2型糖尿病，

平均年齡66歲，

平均HbA1c7.5％

強(qiáng)化治療組：HbA1c目標(biāo)值≤6.5%

標(biāo)準(zhǔn)治療組：HbA1c目標(biāo)值根據(jù)當(dāng)?shù)刂改?5多中心RCT

11140例2型糖尿病，

平均年齡66歲，16主要的復(fù)合終點(diǎn)主要大血管事件：心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中風(fēng)。主要微血管事件：新發(fā)或加重的腎病及視網(wǎng)膜病變。16主要的復(fù)合終點(diǎn)17結(jié)果平均隨訪5年后：強(qiáng)化治療組HbA1c6.5％標(biāo)準(zhǔn)治療組HbA1c7.3％17結(jié)果平均隨訪5年后：18主要微血管事件發(fā)生率:強(qiáng)化治療組9.4%p=0.01標(biāo)準(zhǔn)治療組10.9％腎病發(fā)生率:強(qiáng)化治療組4.1%p=0.006標(biāo)準(zhǔn)治療組5.2％嚴(yán)重低血糖發(fā)生率：強(qiáng)化治療組2.7%p<0.001標(biāo)準(zhǔn)治療組1.5％結(jié)果18主要微血管事件發(fā)生率:結(jié)果19結(jié)論強(qiáng)化治療組未能減少大血管事件發(fā)生率主要是減少了微血管事件中的腎病發(fā)生率21％19結(jié)論20ACCORD、ADVANCE等研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降糖治療未能顯著降低2型糖尿病患者大血管事件的危險(xiǎn)性。VADT研究也發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降糖治療組患者糖尿病病程與其心血管事件危險(xiǎn)性呈線性相關(guān)關(guān)系，糖尿病病程越長(zhǎng)，患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性就越大。2E（Earlyintervention）

——早期血糖干預(yù)20ACCORD、ADVANCE等研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降糖治療未能21VeteransAffairsDiabetes

Trial退伍軍人糖尿病試驗(yàn)研究NEnglJMed,2009,360(2):129-139.VADT21VeteransAffairsDiabetesTr22早期干預(yù)高血糖有助于降低其心腦血管事件的危險(xiǎn)性，而干預(yù)時(shí)機(jī)過(guò)晚則難以使患者獲益，甚至?xí)黾硬涣冀K點(diǎn)事件的危險(xiǎn)性。力爭(zhēng)及早檢出糖尿病前期（糖耐量減低與空腹血糖受損）患者，并予以有效干預(yù)，以期在疾病早期階段阻遏心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

22早期干預(yù)高血糖有助于降低其心腦血管事件的危險(xiǎn)性，而干預(yù)時(shí)23所謂全面血糖控制，不僅是一個(gè)點(diǎn)、一個(gè)面，更是一個(gè)整體。一項(xiàng)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)約有八成患者是以餐后血糖增高為主。在各個(gè)年齡階段，都有相同的表現(xiàn)。當(dāng)糖化血紅蛋白越接近正常值，餐后血糖的貢獻(xiàn)就越大。因此餐后血糖的控制非常重要。3A（All-aspectglucosecontrol）

——全面血糖控制

23所謂全面血糖控制，不僅是一個(gè)點(diǎn)、一個(gè)面，更是一個(gè)整體。一24HbA1c在接近達(dá)標(biāo)時(shí)餐后血糖占70%50%線HbA1c越接近達(dá)標(biāo)，越要重視控制PPGMonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2HbA1c的范圍空腹血糖餐后血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)(%)0餐后血糖對(duì)整體血糖的升高有70％的貢獻(xiàn)，從糖化血紅蛋白的角度餐后血糖是可靠的指標(biāo)。24HbA1c在接近達(dá)標(biāo)時(shí)餐后血糖占70%50%線HbA125HbA1c一直被視為監(jiān)測(cè)血糖水平的金標(biāo)準(zhǔn)，但并不能取代其他血糖檢測(cè)數(shù)值而作為唯一的反映血糖水平的指標(biāo)。亞洲餐后血糖與心血管疾病危險(xiǎn)(DECODA)研究顯示[※]，餐后高血糖是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?！篋iabetologia,2004,47(3):385–394.25HbA1c一直被視為監(jiān)測(cè)血糖水平的金標(biāo)準(zhǔn)，但并不能取代其264

C（Combinationrationality）

——合理的聯(lián)合用藥

2型糖尿病高血糖管理共識(shí)：將不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合使用，以使不同藥物的作用達(dá)到互補(bǔ)效果

。同類藥物合用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖。

264C（Combinationrationality）27在ACCORD研究中,強(qiáng)化降糖組3種以上降糖藥聯(lián)用的比例達(dá)近60%,且胰島素、磺脲類、噻唑烷二酮類藥物均有增加體重的作用,受試者平均體重指數(shù)30kg/m2，研究結(jié)束時(shí)30%患者體重增加10kg以上。在體重增加同時(shí)，收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高，增加心血管危險(xiǎn)。27在ACCORD研究中,強(qiáng)化降糖組3種以上降糖藥聯(lián)用的比例28新近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加心血管不良事件的危險(xiǎn)，這一結(jié)果值得關(guān)注與進(jìn)一步論證。由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此，在選擇治療藥物時(shí)亦應(yīng)注意降糖藥物與心血管活性藥物之間的相互影響。

28新近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加29研究發(fā)現(xiàn)：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯(lián)用顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)（P<0.0001），由于二者均可提高體內(nèi)胰島素水平而大大增加低血糖發(fā)生率。29研究發(fā)現(xiàn)：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯(lián)用顯著增加30H(Hypoglycemiaprevention)

——預(yù)防低血糖30H(Hypoglycemiapreventio31低血糖對(duì)心血管病及其高危患者而言，比高血糖可能具有更大的潛在危害，一次嚴(yán)重的低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處。血糖控制應(yīng)因人而異，因時(shí)而異，注重患者的個(gè)體化治療，靈活掌握降糖治療的目標(biāo)值，最大程度地減少或避免低血糖事件的發(fā)生。31低血糖對(duì)心血管病及其高?；颊叨裕雀哐?2在新近一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的糖尿病患者中，HbA1c與患者死亡率之間存在U形曲線關(guān)系，即血糖水平過(guò)低或過(guò)高時(shí)或血糖水平正常或接近正常時(shí)患者死亡率均增加。與ACCORD試驗(yàn)結(jié)果相一致,提示對(duì)于心血管高危人群，過(guò)于嚴(yán)格的血糖控制可能對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響，甚至增加其死亡率。JAmCollCardiol,2009,54(5):422-428.32在新近一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的糖尿病患者中，33針對(duì)ACCORD、ADVANCE與VADT三項(xiàng)強(qiáng)化降糖治療試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）/美國(guó)心臟病學(xué)院基金會(huì)（ACCF）/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）聯(lián)合發(fā)表意見(jiàn)書(shū)：33針對(duì)ACCORD、ADVANCE與VADT三項(xiàng)強(qiáng)化降糖治34對(duì)于病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)且無(wú)明顯心血管疾病者的患者，如果不發(fā)生低血糖與其它治療相關(guān)性的不良反應(yīng),將HbA1c控制于較7％更低的水平是合理的.相反，對(duì)于糖尿病病史較長(zhǎng)、具有嚴(yán)重低血糖病史、預(yù)期壽命較短、已發(fā)生明顯微血管或大血管并發(fā)癥、并存多種疾病的患者,則應(yīng)采取較為寬松的降糖治療策略與目標(biāo)值。34對(duì)于病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)且無(wú)明顯心血管疾病者的患者，如35在積極關(guān)注病人血糖控制的同時(shí)，不再提倡對(duì)已經(jīng)明確多年的糖尿患者進(jìn)行強(qiáng)化降糖，轉(zhuǎn)而強(qiáng)調(diào)管理患者，而并非要把血糖降到很低。其次，降糖策略也與過(guò)去不同，需要采用逐步降低的方法，而非很短的時(shí)間內(nèi)通過(guò)所有的措施把糖降到很低或達(dá)標(biāo)。

35在積極關(guān)注病人血糖控制的同時(shí)，不再提倡對(duì)已經(jīng)明確多年的36推薦的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)IDF(2007)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3HbA1c目標(biāo)<6.5%<6.5%<7%FPG目標(biāo)<5.5mmol/L<100mg/dL<6mmol/L<110mg/dL5-7.2mmol/L90-130mg/dLPPG目標(biāo)<7.8mmol/L<140mg/dL<7.8mmol/L<140mg/dL<10mmol/L<180mg/dL1IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007

2ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,

20073

DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.36推薦的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)IDF(2007)1ACE/AACEA37二、糖尿病腎病按階段選擇降糖藥37二、糖尿病腎病按階段選擇降糖藥38雙胍類——二甲雙胍（格華止）腎臟受損時(shí)二甲雙胍蓄積，增加發(fā)生乳酸性酸中毒的幾率。IDF(2005)建議：有腎臟損害證據(jù)或潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者不從雙胍起始治療。38雙胍類——二甲雙胍（格華止）39噻唑烷二酮類——羅格列酮（文迪雅）噻唑烷二酮主要副作用是水腫及加重充血性心力衰竭。2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治療中不再推薦使用羅格列酮，將吡格列酮降為三線用藥。腎臟損害患者常伴隨水腫，有充血性心衰的潛在危險(xiǎn)，需慎用。39噻唑烷二酮類——羅格列酮（文迪雅）40葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖(拜唐平)該藥原型只吸收2％，但其代謝產(chǎn)物35％可吸收入血，且經(jīng)腎代謝，腎功能嚴(yán)重受損時(shí)，該藥達(dá)峰濃度及藥物曲線下面積分別增高5倍、6倍，嚴(yán)重腎功能損害者禁用。40葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖(拜唐平)41DNI～I(xiàn)II期：對(duì)腎臟的影響主要是高血糖引起的腎小球高濾過(guò)，腎功能正常?？筛鶕?jù)患者不同情況如:肥胖、消瘦、兒童，心肺、肝等并發(fā)癥不同選擇不同種類降糖藥物。堅(jiān)持有效降糖、降壓治療，密切監(jiān)測(cè)尿白蛋白排泄量和血肌酐水平，以減緩糖尿病腎病的進(jìn)展速度。

41DNI～I(xiàn)II期：對(duì)腎臟的影響主要是高血糖引起的腎小球42DNⅣ期：慎用主要經(jīng)腎排泄的降糖藥,雙胍類最好不用。有輕度腎功能不全的患者禁用腎臟排泄藥物，以免蓄積中毒.對(duì)于沒(méi)有條件使用胰島素的患者，口服降糖藥可選用糖適平、諾和龍、拜唐蘋等治療較為安全。

42DNⅣ期：慎用主要經(jīng)腎排泄的降糖藥,雙胍類最好不用。43糖適平的特點(diǎn)是口服吸收快，2~3小時(shí)血中濃度可達(dá)高峰，主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物95%經(jīng)膽管從腸道排出，僅5%從腎臟排泄，是磺脲類藥中對(duì)腎臟功能影響最小的藥物。

43糖適平的特點(diǎn)是口服吸收快，2~3小時(shí)血中濃度可達(dá)高峰，主44諾和龍的特點(diǎn)是口服1小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰，血漿半衰期1小時(shí)，主要經(jīng)膽汁排泄，僅8%經(jīng)腎臟排泄，對(duì)腎臟影響小。

44諾和龍的特點(diǎn)是口服1小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰，血漿半衰期1小時(shí)45拜唐蘋屬阿卡波糖類降糖藥，是進(jìn)餐時(shí)嚼服，覆蓋在小腸粘膜表面，通過(guò)抑制某些消化酶的活性,延緩碳水化合物的消化、吸收。該藥很少被吸收，不引起血肌酐升高，對(duì)腎功能影響也不大。

45拜唐蘋屬阿卡波糖類降糖藥，是進(jìn)餐時(shí)嚼服，覆蓋在小腸粘膜表46DNⅤ期：應(yīng)該選用胰島素進(jìn)行降糖治療?？诜幬锏倪x擇要慎重，在中度腎功能不全患者，即使是少量經(jīng)腎排泄的藥物也要小心使用。中度到重度腎功能不全患者，必須用胰島素治療，而且盡量選擇短效胰島素。

46DNⅤ期：應(yīng)該選用胰島素進(jìn)行降糖治療?？诜幬锏倪x擇要47

因?yàn)橐葝u素30%~40%在腎臟代謝，腎功能不全的患者體內(nèi)胰島素的清除減慢，使血循環(huán)中胰島素的半衰期延長(zhǎng)，容易發(fā)生低血糖反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整胰島素的用量。47因?yàn)橐葝u素30%~40%在腎臟代謝，腎功能不全的患者體內(nèi)48三、ACEI與ARB用于治療腎臟病的機(jī)制

48三、ACEI與ARB用于治療腎臟病的機(jī)制49①血流動(dòng)力學(xué)作用：有效降低系統(tǒng)高血壓,同時(shí)擴(kuò)張出球小動(dòng)脈＞擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，降低球內(nèi)高壓。②AngⅡ能改變腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑屏障,增加大孔物質(zhì)通透性。ACEI與ARB阻斷了AngⅡ的效應(yīng),故能減少尿蛋白的濾過(guò).49①血流動(dòng)力學(xué)作用：有效降低系統(tǒng)高血壓,同時(shí)擴(kuò)張出球小動(dòng)脈50③ACEI與ARB可抑制細(xì)胞增殖、肥大，減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蓄積，延緩腎纖維化進(jìn)展。其中②、③均屬于非降壓機(jī)制。50③ACEI與ARB可抑制細(xì)胞增殖、肥大，減少腎小球細(xì)胞外51ACEI通過(guò)阻滯ACE使AngⅠ向AngⅡ轉(zhuǎn)化減少，可抑制所有AT1、AT2受體效應(yīng)，并加強(qiáng)內(nèi)源性降壓系統(tǒng)降壓作用，使緩激肽（BK）降解減少，此外ACEI可使血管緊張素的另一條代謝途徑中具有利尿擴(kuò)血管作用的Ang-(1～7)水平增加。51ACEI通過(guò)阻滯ACE使AngⅠ向AngⅡ轉(zhuǎn)化減少，可52而ARB則完全阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)AT2受體結(jié)合后效應(yīng)（有利于降壓），AT2受體的活化也可使激肽釋放酶活性增加，緩激肽水平升高，但程度較ACEI明顯弱。52而ARB則完全阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，同53ACEI與ARB的療效作用可以區(qū)分為血壓與非血壓依賴性二類，而且在腎臟病的治療中后者比前者更為重要，因此，簡(jiǎn)單地把ACEI或ARB的作用局限在降壓藥顯然不夠全面。抑制或阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)固然不是病因性療法，但

53ACEI與ARB的療效作用可以區(qū)分為血壓與非血54也不是簡(jiǎn)單地癥狀性治療，其治療目的是干擾(緩解)疾病發(fā)病機(jī)制，阻斷疾病的進(jìn)展，是治療上的一個(gè)新概念。ACEI及ARB在腎臟病的療效可以歸納為降低血壓及腎內(nèi)灌注壓；降低蛋白尿；保護(hù)腎功能；防止腎硬化或延緩慢性腎衰進(jìn)展等四個(gè)方面。

54也不是簡(jiǎn)單地癥狀性治療，其治療目的是干擾(緩解)疾病發(fā)病55ReninAngiotensinogen(血管緊張素原)AngiotensinIAngiotensinIIACEClassicAlternativeAT1ACEIARB(腎臟局部血管緊張素II的生成途徑)ChymasePathologicactivities(病理活動(dòng))55ReninAngiotensinogen(血管緊張素原)56理論上ARB對(duì)AT1有更強(qiáng)的阻斷作用，伴隨有AT2的刺激加強(qiáng)，并避免了ACEI的逃逸現(xiàn)象。但在臨床試驗(yàn)對(duì)兩種藥物的比較中，ARB并未表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。56理論上ARB對(duì)AT1有更強(qiáng)的阻斷作用，伴隨有AT2的刺激57ARB或ACEI治療DN需要高劑量腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活力遠(yuǎn)較系統(tǒng)RAS活力高需要更高濃度ARB或ACEI來(lái)阻斷CurrMedResOpin.2008;24(5):1285-1293KidneyInt.2005Sep;68(3):1190-119857ARB或ACEI治療DN需要高劑量腎臟局部腎素-血管緊張58安慰劑厄貝沙坦片150mg安博維300mg更多腎臟保護(hù)需要更大劑量ARB？厄貝沙坦片

300mg降低UAE更顯著*隨訪時(shí)間(月)*P<0.001NEnglJMed.2001;345(12):870-878尿蛋白排泄變化(%)大劑量ARB腎保護(hù)更明顯厄貝沙坦片(安博維片)58安慰劑厄貝沙坦片150mg安博維300mg更多腎臟保護(hù)IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、ESRD或死亡的危險(xiǎn)達(dá)20％0025507512243648厄貝沙坦300mg組（n=570）氨氯地平10mg組（n=567）隨訪時(shí)間（月）安慰劑組(n=569)VS厄貝沙坦

20%p＝0.02*主要終點(diǎn)：血清肌酐升高達(dá)2倍進(jìn)入腎臟病變的終末期或死亡與氨氯地平相比，厄貝沙坦降低到達(dá)聯(lián)合終點(diǎn)的危險(xiǎn)性23%治療時(shí)間:2.6年到達(dá)主要終點(diǎn)*的患者比例（％）LewisEJ,etal.NEnglJMed2001;345:851-860.60IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、E60IRMA2研究厄貝沙坦能預(yù)防或延緩早期糖尿病腎病進(jìn)展至明顯的腎臟病變。IDNT研究厄貝沙坦在糖尿病腎臟病變的晚期能延緩腎臟病變的進(jìn)一步發(fā)展和死亡厄貝沙坦有獨(dú)立于降壓作用之外的腎臟保護(hù)作用。厄貝沙坦耐受性好,不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組。ParvingH-H,etal.NEnglJMed2001;345:870-878.LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-860.MarcA.Pohl,etal.JAmSocNephro.2005;l16:3027–3037.60IRMA2研究厄貝沙坦能預(yù)防或延緩早期糖尿病腎病進(jìn)展至61應(yīng)用ARB/ACEI后出現(xiàn)eGFR下降的處理

eGFR下降水平0-15%15%-30%30%-50%>50%ACEI/ARB劑量調(diào)整不需不需減量停藥建議監(jiān)測(cè)GFR頻率常規(guī)10～14天后復(fù)查，如仍在15%～30%值內(nèi)，繼續(xù)常規(guī)監(jiān)測(cè)每5～7天復(fù)查直至恢復(fù)至30%以內(nèi)

每5～7天復(fù)查直至恢復(fù)至15%以內(nèi)評(píng)估GFR下降原因不需不需需要需要K/DOQI：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002

61應(yīng)用ARB/ACEI后出現(xiàn)eGFR下降的處理62ARB與AECI是否需要聯(lián)用？62ARB與AECI是否需要聯(lián)用？63

The

Ongoing

Telmisartan

Alone

andin

Combinationwith

Ramipril

Global

Endpoint

TrialONTARGETNEngJMedApril10,2008持續(xù)單獨(dú)使用替米沙坦及替米沙坦與雷米普利聯(lián)用的全球性終點(diǎn)試驗(yàn)63TheOngoingTelmisartanAlo64該研究項(xiàng)目在歐洲、美洲、亞太三個(gè)地區(qū)41個(gè)國(guó)家進(jìn)行,納入超過(guò)3.1萬(wàn)例心血管疾病高危患者,隨訪5.5年,由ONTARGET(n=25620)和TRANSCEND[不耐受(ACEI)的心血管病患者應(yīng)用替米沙坦的隨機(jī)評(píng)價(jià)研究,n=5926]兩項(xiàng)平行研究組成。64該研究項(xiàng)目在歐洲、美洲、亞太三個(gè)地區(qū)41個(gè)國(guó)家進(jìn)行,納入65目的

比較雷米普利替米沙坦兩藥聯(lián)用對(duì)心血管疾病和高危糖尿?。o(wú)心衰）的療效65目的比較對(duì)心血管疾病和高危糖尿病（無(wú)心衰）的66結(jié)果1.主要終點(diǎn)事件發(fā)生率：聯(lián)合治療組16.3％，替米沙坦組16.7％，雷米普利組16.5％,三組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.副作用低血壓癥、暈厥、腎功能不全：聯(lián)合治療組>雷米普利組（p<0.001，p=0.03，p<0.001）血肌酐翻倍的人數(shù)三組相似66結(jié)果1.主要終點(diǎn)事件發(fā)生率：血肌酐翻倍的人數(shù)三組相似67結(jié)論1.替米沙坦與雷米普利相比在該研究中療效相當(dāng)，且咳嗽、血管性水腫較少。2.兩藥聯(lián)合治療組不良事件較多（低血壓、高血鉀、暈厥及腎功能惡化等不良反應(yīng)增加），而效益并未增加。67結(jié)論1.替米沙坦與雷米普利相比在該研究中療效相當(dāng)，且咳嗽68在此之前,人們一直對(duì)RAS系統(tǒng)雙重阻斷作用寄予厚望。然而ONTARGET研究結(jié)果表明，在高?；颊咧新?lián)合治療療效并不比單一用藥的好,而且副作用增加。68在此之前,人們一直對(duì)RAS系統(tǒng)雙重阻斷作用寄予厚望。然而69美國(guó)加拿大戒呼聯(lián)用ACEI與ARB2009年2月2日,《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表了觀點(diǎn)類文章，呼吁醫(yī)師在臨床實(shí)踐中避免聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。JAmCollCardiol2009,53(6):46869美國(guó)加拿大戒呼聯(lián)用ACEI與ARB2009年2月270加拿大高血壓教育計(jì)劃(CHEP)曾發(fā)布公告，力戒醫(yī)師和患者合用上述兩類藥物。加拿大心臟與卒中基金會(huì)也發(fā)布警告，建議聯(lián)合用藥者盡快與其家庭醫(yī)師商議調(diào)整用藥方案。70加拿大高血壓教育計(jì)劃(CHEP)曾發(fā)布公告，力戒醫(yī)師和患71小結(jié)：糖尿病腎病治療策略1在參考指南的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)降糖治療“個(gè)體化”，不要急于在高風(fēng)險(xiǎn)人群中將血糖“正?；?。2降糖藥物選擇應(yīng)注意腎臟方面的安全性。71小結(jié)：糖尿病腎病治療策略1在參考指南的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)降糖723

ARB或ACEI治療糖尿病腎病需要采用高劑量，但同時(shí)須嚴(yán)格監(jiān)測(cè)副作用（如高血鉀、低血壓、血肌酐快速增高或eGFR快速下降）。特別是治療開(kāi)始后的頭兩個(gè)月內(nèi)，應(yīng)每天監(jiān)測(cè)血壓，每周復(fù)查血生化，病情穩(wěn)定后可適當(dāng)延長(zhǎng)。723ARB或ACEI治療糖尿病腎病需要采用高劑量，但同734

ONTARGET研究再次向我們揭示了理論與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)間的差距。734ONTARGET研究再次向我們揭示了理論與循證醫(yī)學(xué)證74

糖尿病腎病治療進(jìn)展1★

REACH策略★

ACEI和ARB在治療中是否聯(lián)合使用問(wèn)題

★糖尿病腎病如何選擇降糖藥物★REACH策略★ACEI和ARB在治療中是否聯(lián)合使用問(wèn)76新近，針對(duì)2008年度先后揭曉的ACCORD、ADVANCE與VADT三項(xiàng)強(qiáng)化降糖治療試驗(yàn)結(jié)果。糖尿病患者的管理問(wèn)題引起了美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ACCF/AHA/ADA）的高度重視，并發(fā)表聯(lián)合聲明指出：3新近，針對(duì)2008年度先后揭曉的ACCORD、ADVANC77糖尿病患者血糖管理遵循個(gè)體化的原則，應(yīng)從多重危險(xiǎn)因素管理、預(yù)防低血糖、血糖干預(yù)時(shí)機(jī)等多方面著眼制定優(yōu)化血糖管理的策略。中國(guó)專家迅速對(duì)此做出回應(yīng)，在大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上提出了符合現(xiàn)代治療理念的糖尿病控制模式——REACH策略。4糖尿病患者血糖管理遵循個(gè)體化的原則，應(yīng)從多重危險(xiǎn)因素管理、78一、血糖REACH管理策略5一、血糖REACH管理策略791R（Riskfactorsmanagement）

——多重危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù)INTERHEART研究通過(guò)對(duì)29972例初次心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者所存在的心血管危險(xiǎn)因素（吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常）數(shù)量的增加，其心肌梗死的危險(xiǎn)性呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)遞增。Lancet,2004,364(9438)：937-952.61R（Riskfactorsmanagement80綜合干預(yù)：合理飲食、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板等可以顯著減少微血管事件、大血管事件的發(fā)生并顯著降低患者全因死亡率。7綜合干預(yù)：合理飲食、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板等81權(quán)威指南的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)IDF(2007)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3HbA1c目標(biāo)<6.5%<6.5%<7%FPG目標(biāo)<5.5mmol/L<6mmol/L5-7.2mmol/LPPG目標(biāo)<7.8mmol/L<7.8mmol/L<10mmol/L1IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007

2ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,

20073

DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.8權(quán)威指南的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)IDF(2007)1ACE/AACE82ACCORDActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes

NEnglJMed358:2545-2559,2008控制糖尿病心血管危險(xiǎn)行動(dòng)研究9ACCORDActiontoControlCardi83多中心隨機(jī)對(duì)照(RCT)10251例2型糖尿病，平均年齡62.2歲，平均HbA1c8.1％強(qiáng)化治療組：HbA1c目標(biāo)值<6.0%標(biāo)準(zhǔn)治療組：HbA1c目標(biāo)值7.0～7.9％主要復(fù)合終點(diǎn)：非致死性心梗、非致死性中風(fēng)或因心血管原因所導(dǎo)致的死亡隨訪3.5年后，因強(qiáng)化治療組的高死亡率而提前終止試驗(yàn)10多中心隨機(jī)對(duì)照(RCT)主要復(fù)合終點(diǎn)：隨訪3.5年后，因84結(jié)果強(qiáng)化治療組HbA1c6.4％標(biāo)準(zhǔn)治療組HbA1c7.5％3.5年中復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生：強(qiáng)化治療組352例，標(biāo)準(zhǔn)治療組371例（p=0.16）3.5年中死亡：強(qiáng)化治療組257例，標(biāo)準(zhǔn)治療組203例（p=0.04）需要醫(yī)療干預(yù)的低血糖、體重增加更常見(jiàn)于強(qiáng)化治療組（P＜0.001）11結(jié)果強(qiáng)化治療組HbA1c6.4％需要醫(yī)療干預(yù)的85結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明顯減少。12結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組有更高的死亡率，86新近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加不良心血管事件的危險(xiǎn)性，由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此在選擇治療藥物時(shí)亦應(yīng)注意降糖藥物與心血管活性藥物之間的相互影響。DiabetesCare2008;31,1672-167813新近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加87ADVANCEActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicronModifiedRelease

ControlledEvaluationNEnglJMed358:2560-2572,2008糖尿病和心血管疾病行動(dòng)研究

14ADVANCEActioninDiabetesan88多中心RCT

11140例2型糖尿病，

平均年齡66歲，

平均HbA1c7.5％

強(qiáng)化治療組：HbA1c目標(biāo)值≤6.5%

標(biāo)準(zhǔn)治療組：HbA1c目標(biāo)值根據(jù)當(dāng)?shù)刂改?5多中心RCT

11140例2型糖尿病，

平均年齡66歲，89主要的復(fù)合終點(diǎn)主要大血管事件：心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中風(fēng)。主要微血管事件：新發(fā)或加重的腎病及視網(wǎng)膜病變。16主要的復(fù)合終點(diǎn)90結(jié)果平均隨訪5年后：強(qiáng)化治療組HbA1c6.5％標(biāo)準(zhǔn)治療組HbA1c7.3％17結(jié)果平均隨訪5年后：91主要微血管事件發(fā)生率:強(qiáng)化治療組9.4%p=0.01標(biāo)準(zhǔn)治療組10.9％腎病發(fā)生率:強(qiáng)化治療組4.1%p=0.006標(biāo)準(zhǔn)治療組5.2％嚴(yán)重低血糖發(fā)生率：強(qiáng)化治療組2.7%p<0.001標(biāo)準(zhǔn)治療組1.5％結(jié)果18主要微血管事件發(fā)生率:結(jié)果92結(jié)論強(qiáng)化治療組未能減少大血管事件發(fā)生率主要是減少了微血管事件中的腎病發(fā)生率21％19結(jié)論93ACCORD、ADVANCE等研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降糖治療未能顯著降低2型糖尿病患者大血管事件的危險(xiǎn)性。VADT研究也發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降糖治療組患者糖尿病病程與其心血管事件危險(xiǎn)性呈線性相關(guān)關(guān)系，糖尿病病程越長(zhǎng)，患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性就越大。2E（Earlyintervention）

——早期血糖干預(yù)20ACCORD、ADVANCE等研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降糖治療未能94VeteransAffairsDiabetes

Trial退伍軍人糖尿病試驗(yàn)研究NEnglJMed,2009,360(2):129-139.VADT21VeteransAffairsDiabetesTr95早期干預(yù)高血糖有助于降低其心腦血管事件的危險(xiǎn)性，而干預(yù)時(shí)機(jī)過(guò)晚則難以使患者獲益，甚至?xí)黾硬涣冀K點(diǎn)事件的危險(xiǎn)性。力爭(zhēng)及早檢出糖尿病前期（糖耐量減低與空腹血糖受損）患者，并予以有效干預(yù)，以期在疾病早期階段阻遏心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

22早期干預(yù)高血糖有助于降低其心腦血管事件的危險(xiǎn)性，而干預(yù)時(shí)96所謂全面血糖控制，不僅是一個(gè)點(diǎn)、一個(gè)面，更是一個(gè)整體。一項(xiàng)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)約有八成患者是以餐后血糖增高為主。在各個(gè)年齡階段，都有相同的表現(xiàn)。當(dāng)糖化血紅蛋白越接近正常值，餐后血糖的貢獻(xiàn)就越大。因此餐后血糖的控制非常重要。3A（All-aspectglucosecontrol）

——全面血糖控制

23所謂全面血糖控制，不僅是一個(gè)點(diǎn)、一個(gè)面，更是一個(gè)整體。一97HbA1c在接近達(dá)標(biāo)時(shí)餐后血糖占70%50%線HbA1c越接近達(dá)標(biāo)，越要重視控制PPGMonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2HbA1c的范圍空腹血糖餐后血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)(%)0餐后血糖對(duì)整體血糖的升高有70％的貢獻(xiàn)，從糖化血紅蛋白的角度餐后血糖是可靠的指標(biāo)。24HbA1c在接近達(dá)標(biāo)時(shí)餐后血糖占70%50%線HbA198HbA1c一直被視為監(jiān)測(cè)血糖水平的金標(biāo)準(zhǔn)，但并不能取代其他血糖檢測(cè)數(shù)值而作為唯一的反映血糖水平的指標(biāo)。亞洲餐后血糖與心血管疾病危險(xiǎn)(DECODA)研究顯示[※]，餐后高血糖是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?！篋iabetologia,2004,47(3):385–394.25HbA1c一直被視為監(jiān)測(cè)血糖水平的金標(biāo)準(zhǔn)，但并不能取代其994

C（Combinationrationality）

——合理的聯(lián)合用藥

2型糖尿病高血糖管理共識(shí)：將不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合使用，以使不同藥物的作用達(dá)到互補(bǔ)效果

。同類藥物合用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖。

264C（Combinationrationality）100在ACCORD研究中,強(qiáng)化降糖組3種以上降糖藥聯(lián)用的比例達(dá)近60%,且胰島素、磺脲類、噻唑烷二酮類藥物均有增加體重的作用,受試者平均體重指數(shù)30kg/m2，研究結(jié)束時(shí)30%患者體重增加10kg以上。在體重增加同時(shí)，收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高，增加心血管危險(xiǎn)。27在ACCORD研究中,強(qiáng)化降糖組3種以上降糖藥聯(lián)用的比例101新近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加心血管不良事件的危險(xiǎn)，這一結(jié)果值得關(guān)注與進(jìn)一步論證。由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此，在選擇治療藥物時(shí)亦應(yīng)注意降糖藥物與心血管活性藥物之間的相互影響。

28新近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加102研究發(fā)現(xiàn)：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯(lián)用顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)（P<0.0001），由于二者均可提高體內(nèi)胰島素水平而大大增加低血糖發(fā)生率。29研究發(fā)現(xiàn)：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯(lián)用顯著增加103H(Hypoglycemiaprevention)

——預(yù)防低血糖30H(Hypoglycemiapreventio104低血糖對(duì)心血管病及其高危患者而言，比高血糖可能具有更大的潛在危害，一次嚴(yán)重的低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處。血糖控制應(yīng)因人而異，因時(shí)而異，注重患者的個(gè)體化治療，靈活掌握降糖治療的目標(biāo)值，最大程度地減少或避免低血糖事件的發(fā)生。31低血糖對(duì)心血管病及其高?；颊叨?，比高血105在新近一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的糖尿病患者中，HbA1c與患者死亡率之間存在U形曲線關(guān)系，即血糖水平過(guò)低或過(guò)高時(shí)或血糖水平正?；蚪咏r(shí)患者死亡率均增加。與ACCORD試驗(yàn)結(jié)果相一致,提示對(duì)于心血管高危人群，過(guò)于嚴(yán)格的血糖控制可能對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響，甚至增加其死亡率。JAmCollCardiol,2009,54(5):422-428.32在新近一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的糖尿病患者中，106針對(duì)ACCORD、ADVANCE與VADT三項(xiàng)強(qiáng)化降糖治療試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）/美國(guó)心臟病學(xué)院基金會(huì)（ACCF）/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）聯(lián)合發(fā)表意見(jiàn)書(shū)：33針對(duì)ACCORD、ADVANCE與VADT三項(xiàng)強(qiáng)化降糖治107對(duì)于病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)且無(wú)明顯心血管疾病者的患者，如果不發(fā)生低血糖與其它治療相關(guān)性的不良反應(yīng),將HbA1c控制于較7％更低的水平是合理的.相反，對(duì)于糖尿病病史較長(zhǎng)、具有嚴(yán)重低血糖病史、預(yù)期壽命較短、已發(fā)生明顯微血管或大血管并發(fā)癥、并存多種疾病的患者,則應(yīng)采取較為寬松的降糖治療策略與目標(biāo)值。34對(duì)于病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)且無(wú)明顯心血管疾病者的患者，如108在積極關(guān)注病人血糖控制的同時(shí)，不再提倡對(duì)已經(jīng)明確多年的糖尿患者進(jìn)行強(qiáng)化降糖，轉(zhuǎn)而強(qiáng)調(diào)管理患者，而并非要把血糖降到很低。其次，降糖策略也與過(guò)去不同，需要采用逐步降低的方法，而非很短的時(shí)間內(nèi)通過(guò)所有的措施把糖降到很低或達(dá)標(biāo)。

35在積極關(guān)注病人血糖控制的同時(shí)，不再提倡對(duì)已經(jīng)明確多年的109推薦的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)IDF(2007)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3HbA1c目標(biāo)<6.5%<6.5%<7%FPG目標(biāo)<5.5mmol/L<100mg/dL<6mmol/L<110mg/dL5-7.2mmol/L90-130mg/dLPPG目標(biāo)<7.8mmol/L<140mg/dL<7.8mmol/L<140mg/dL<10mmol/L<180mg/dL1IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,2007

2ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,

20073

DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.36推薦的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)IDF(2007)1ACE/AACEA110二、糖尿病腎病按階段選擇降糖藥37二、糖尿病腎病按階段選擇降糖藥111雙胍類——二甲雙胍（格華止）腎臟受損時(shí)二甲雙胍蓄積，增加發(fā)生乳酸性酸中毒的幾率。IDF(2005)建議：有腎臟損害證據(jù)或潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者不從雙胍起始治療。38雙胍類——二甲雙胍（格華止）112噻唑烷二酮類——羅格列酮（文迪雅）噻唑烷二酮主要副作用是水腫及加重充血性心力衰竭。2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治療中不再推薦使用羅格列酮，將吡格列酮降為三線用藥。腎臟損害患者常伴隨水腫，有充血性心衰的潛在危險(xiǎn)，需慎用。39噻唑烷二酮類——羅格列酮（文迪雅）113葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖(拜唐平)該藥原型只吸收2％，但其代謝產(chǎn)物35％可吸收入血，且經(jīng)腎代謝，腎功能嚴(yán)重受損時(shí)，該藥達(dá)峰濃度及藥物曲線下面積分別增高5倍、6倍，嚴(yán)重腎功能損害者禁用。40葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖(拜唐平)114DNI～I(xiàn)II期：對(duì)腎臟的影響主要是高血糖引起的腎小球高濾過(guò)，腎功能正常?？筛鶕?jù)患者不同情況如:肥胖、消瘦、兒童，心肺、肝等并發(fā)癥不同選擇不同種類降糖藥物。堅(jiān)持有效降糖、降壓治療，密切監(jiān)測(cè)尿白蛋白排泄量和血肌酐水平，以減緩糖尿病腎病的進(jìn)展速度。

41DNI～I(xiàn)II期：對(duì)腎臟的影響主要是高血糖引起的腎小球115DNⅣ期：慎用主要經(jīng)腎排泄的降糖藥,雙胍類最好不用。有輕度腎功能不全的患者禁用腎臟排泄藥物，以免蓄積中毒.對(duì)于沒(méi)有條件使用胰島素的患者，口服降糖藥可選用糖適平、諾和龍、拜唐蘋等治療較為安全。

42DNⅣ期：慎用主要經(jīng)腎排泄的降糖藥,雙胍類最好不用。116糖適平的特點(diǎn)是口服吸收快，2~3小時(shí)血中濃度可達(dá)高峰，主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物95%經(jīng)膽管從腸道排出，僅5%從腎臟排泄，是磺脲類藥中對(duì)腎臟功能影響最小的藥物。

43糖適平的特點(diǎn)是口服吸收快，2~3小時(shí)血中濃度可達(dá)高峰，主117諾和龍的特點(diǎn)是口服1小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰，血漿半衰期1小時(shí)，主要經(jīng)膽汁排泄，僅8%經(jīng)腎臟排泄，對(duì)腎臟影響小。

44諾和龍的特點(diǎn)是口服1小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰，血漿半衰期1小時(shí)118拜唐蘋屬阿卡波糖類降糖藥，是進(jìn)餐時(shí)嚼服，覆蓋在小腸粘膜表面，通過(guò)抑制某些消化酶的活性,延緩碳水化合物的消化、吸收。該藥很少被吸收，不引起血肌酐升高，對(duì)腎功能影響也不大。

45拜唐蘋屬阿卡波糖類降糖藥，是進(jìn)餐時(shí)嚼服，覆蓋在小腸粘膜表119DNⅤ期：應(yīng)該選用胰島素進(jìn)行降糖治療?？诜幬锏倪x擇要慎重，在中度腎功能不全患者，即使是少量經(jīng)腎排泄的藥物也要小心使用。中度到重度腎功能不全患者，必須用胰島素治療，而且盡量選擇短效胰島素。

46DNⅤ期：應(yīng)該選用胰島素進(jìn)行降糖治療。口服藥物的選擇要120

因?yàn)橐葝u素30%~40%在腎臟代謝，腎功能不全的患者體內(nèi)胰島素的清除減慢，使血循環(huán)中胰島素的半衰期延長(zhǎng)，容易發(fā)生低血糖反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整胰島素的用量。47因?yàn)橐葝u素30%~40%在腎臟代謝，腎功能不全的患者體內(nèi)121三、ACEI與ARB用于治療腎臟病的機(jī)制

48三、ACEI與ARB用于治療腎臟病的機(jī)制122①血流動(dòng)力學(xué)作用：有效降低系統(tǒng)高血壓,同時(shí)擴(kuò)張出球小動(dòng)脈＞擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，降低球內(nèi)高壓。②AngⅡ能改變腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑屏障,增加大孔物質(zhì)通透性。ACEI與ARB阻斷了AngⅡ的效應(yīng),故能減少尿蛋白的濾過(guò).49①血流動(dòng)力學(xué)作用：有效降低系統(tǒng)高血壓,同時(shí)擴(kuò)張出球小動(dòng)脈123③ACEI與ARB可抑制細(xì)胞增殖、肥大，減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蓄積，延緩腎纖維化進(jìn)展。其中②、③均屬于非降壓機(jī)制。50③ACEI與ARB可抑制細(xì)胞增殖、肥大，減少腎小球細(xì)胞外124ACEI通過(guò)阻滯ACE使AngⅠ向AngⅡ轉(zhuǎn)化減少，可抑制所有AT1、AT2受體效應(yīng)，并加強(qiáng)內(nèi)源性降壓系統(tǒng)降壓作用，使緩激肽（BK）降解減少，此外ACEI可使血管緊張素的另一條代謝途徑中具有利尿擴(kuò)血管作用的Ang-(1～7)水平增加。51ACEI通過(guò)阻滯ACE使AngⅠ向AngⅡ轉(zhuǎn)化減少，可125而ARB則完全阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)AT2受體結(jié)合后效應(yīng)（有利于降壓），AT2受體的活化也可使激肽釋放酶活性增加，緩激肽水平升高，但程度較ACEI明顯弱。52而ARB則完全阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合的效應(yīng)，同126ACEI與ARB的療效作用可以區(qū)分為血壓與非血壓依賴性二類，而且在腎臟病的治療中后者比前者更為重要，因此，簡(jiǎn)單地把ACEI或ARB的作用局限在降壓藥顯然不夠全面。抑制或阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)固然不是病因性療法，但

53ACEI與ARB的療效作用可以區(qū)分為血壓與非血127也不是簡(jiǎn)單地癥狀性治療，其治療目的是干擾(緩解)疾病發(fā)病機(jī)制，阻斷疾病的進(jìn)展，是治療上的一個(gè)新概念。ACEI及ARB在腎臟病的療效可以歸納為降低血壓及腎內(nèi)灌注壓；降低蛋白尿；保護(hù)腎功能；防止腎硬化或延緩慢性腎衰進(jìn)展等四個(gè)方面。

54也不是簡(jiǎn)單地癥狀性治療，其治療目的是干擾(緩解)疾病發(fā)病128ReninAngiotensinogen(血管緊張素原)AngiotensinIAngiotensinIIACEClassicAlternativeAT1ACEIARB(腎臟局部血管緊張素II的生成途徑)ChymasePathologicactivities(病理活動(dòng))55ReninAngiotensinogen(血管緊張素原)129理論上ARB對(duì)AT1有更強(qiáng)的阻斷作用，伴隨有AT2的刺激加強(qiáng)，并避免了ACEI的逃逸現(xiàn)象。但在臨床試驗(yàn)對(duì)兩種藥物的比較中，ARB并未表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。56理論上ARB對(duì)AT1有更強(qiáng)的阻斷作用，伴隨有AT2的刺激130ARB或ACEI治療DN需要高劑量腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活力遠(yuǎn)較系統(tǒng)RAS活力高需要更高濃度ARB或ACEI來(lái)阻斷CurrMedResOpin.2008;24(5):1285-1293KidneyInt.2005Sep;68(3):1190-119857ARB或ACEI治療DN需要高劑量腎臟局部腎素-血管緊張131安慰劑厄貝沙坦片150mg安博維300mg更多腎臟保護(hù)需要更大劑量ARB？厄貝沙坦片

300mg降低UAE更顯著*隨訪時(shí)間(月)*P<0.001NEnglJMed.2001;345(12):870-878尿蛋白排泄變化(%)大劑量ARB腎保護(hù)更明顯厄貝沙坦片(安博維片)58安慰劑厄貝沙坦片150mg安博維300mg更多腎臟保護(hù)IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、ESRD或死亡的危險(xiǎn)達(dá)20％0025507512243648厄貝沙坦300mg組（n=570）氨氯地平10mg組（n=567）隨訪時(shí)間（月）安慰劑組(n=569)VS厄貝沙坦

20%p＝0.02*主要終點(diǎn)：血清肌酐升高達(dá)2倍進(jìn)入腎臟病變的終末期或死亡與氨氯地平相比，厄貝沙坦降低到達(dá)聯(lián)合終點(diǎn)的危險(xiǎn)性23%治療時(shí)間:2.6年到達(dá)主要終點(diǎn)*的患者比例（％）LewisEJ,etal.NEnglJMed2001;3