藥物制劑穩(wěn)定性

藥物制劑穩(wěn)固性藥物制劑穩(wěn)固性26/26藥物制劑穩(wěn)固性第十章藥物制劑的穩(wěn)固性考大綱點章節(jié)〔一〕概括〔二〕影響藥物制劑降解的要素及穩(wěn)固化方法〔三〕固體藥物制劑穩(wěn)固性〔四〕藥物穩(wěn)固性的試驗方法

詳目重點1．穩(wěn)固性研究的意義及內〔1〕穩(wěn)固性研究的意義及內容容〔2〕穩(wěn)固性分類2．制劑中藥物的化學降解水解、氧化、異構化、聚合、脫羧門路等pH值、廣義的酸堿化、溶劑、離1．處方要素及穩(wěn)固化方辦法強度、表面活性劑、處方中輔料等影響要素及對策溫度、光芒、空氣〔氧〕、金屬離2．環(huán)境要素及穩(wěn)固化方辦法、溫度和水分、包裝資料等影響要素及對策〔1〕改進劑型和生產(chǎn)工藝3．藥物制劑穩(wěn)固化的其余〔2〕制成穩(wěn)固的衍生物方法3〕參加乏味劑及改良包裝1〕特色固體藥物制劑穩(wěn)固性的特〔2〕影響要素點及影響要素高溫試驗、高濕度試驗及強光照耀1．影響要素試驗試驗2．加快試驗與長久試驗溫度、濕度、時間的要求3．經(jīng)典恒溫法半衰期t1/2、有效期t的計算考點精髓一、概括〔一〕穩(wěn)固性研究的意義與內容藥物制劑穩(wěn)固性是指藥物制劑從制備到使用時期質量發(fā)生變化的速度和程度，是評論藥物制劑質量的重要指標之一。藥物制劑穩(wěn)固性研究的意義在于：①保證藥質量量，作到安全、有效、穩(wěn)固；②用于指導新藥及其劑型的研制開發(fā)；③減少損失，創(chuàng)建經(jīng)濟效益。藥物制劑穩(wěn)固性研究的內容包含①觀察制劑在制備和保留時期可能發(fā)生的物理化學變化，②商討制劑穩(wěn)固性的影響要素③找尋防備或延緩藥物降解、增添藥物制劑穩(wěn)固性各種舉措④展望制劑在儲存時期質量標準的最長時間，即有效期。藥物制劑穩(wěn)固性藥物制劑穩(wěn)固性一般包含化學、物理和生物學三個方面。⑴化學穩(wěn)固性：藥物因為水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量〔或效價〕、色彩產(chǎn)生變化。⑵物理穩(wěn)固性：主要指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑的分層、破碎，膠系統(tǒng)劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。⑶生物學穩(wěn)固性：一般指藥物制劑因為受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質、腐敗?！捕持苿┲兴幬锏幕瘜W降解門路水解和氧化是藥物降解的兩個主要門路，其余如異構化、聚合、脫羧等反應，在某些藥物中也有發(fā)生。一種藥物可同時產(chǎn)生兩種或兩種以上的降解門路。表10-1總結了制劑中主要的降解門路及藥物舉例。表10-1藥物的化學降解門路及典型藥物藥物的化學降解途藥物種類藥物舉例徑水解酯類鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酰胺類氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類酚類腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉氧化烯醇類維生素C其余磺胺嘧啶鈉、氨基比林、安乃近、鹽酸氯丙嗪聚合氨芐青霉素〔聚合后易引發(fā)過敏〕異構化左旋腎上腺素、毛果蕓香堿、維生素A脫羧對氨基水楊酸鈉、普魯卡因水解反應：屬于這種降解的藥物主要有酯類〔含內酯〕、酰胺類〔含內酰胺〕等。水解反應規(guī)律切合一級或偽一級反應。⑴酯類藥物：鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸為代表藥物。⑵酰胺類藥物：氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類為代表藥物。氧化反應：藥物的氧化作用與其化學構造有關，酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易發(fā)生氧化反應。一般為自氧化反應〔鏈反應過程〕，影響要素許多，如：光、氧、金屬離子等。⑴酚類：腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉⑵烯醇類：維生素C⑶其余類：磺胺嘧啶鈉、氨基比林、安乃近、鹽酸氯丙嗪其余降解門路⑴異構化：異構化一般分光學異構化和幾何異構化。往常藥物異構化后，生理活性降低甚至沒有活性。如腎上腺素、毛果蕓香堿、維生素A等。⑵聚合：氨芐青霉素〔聚合后易引發(fā)過敏〕。⑶脫羧：對氨基水楊酸鈉二、影響藥物制劑降解的要素及穩(wěn)固化方法藥物制劑的穩(wěn)固性與多種要素有關，主要能夠分為處方要素與外界要素兩個方面，如表10-2所示。表10-2影響藥物制劑降解的要素及穩(wěn)固化方法影響藥物制劑降解的要素穩(wěn)固化方法pH值水解反應，確立pHm氧化反應，較低pH廣義酸堿催化選擇沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)，或降低處方要素緩沖溶液的濃度溶劑的極性采納介電常數(shù)低的溶劑離子強度表面活性劑正確選擇表面活性劑處方中基質或賦形劑考慮賦形劑對藥物穩(wěn)固的影響溫度控制生產(chǎn)、儲存環(huán)境的溫度光芒生產(chǎn)、包裝、儲存避光空氣中氧的作用處方中加抗氧劑、金屬絡合劑，生產(chǎn)中通惰性氣體〔CO2、N2〕環(huán)境要素金屬離子操作中防備使用金屬用具，參加金屬絡合劑濕度和水分控制環(huán)境濕度包裝設計主要清除熱、光、水汽及氧氣等包裝資料的影響，同時應試慮包裝資料與藥物制劑的互相作用〔三〕藥物制劑穩(wěn)固化的其余方法1.改進藥物劑型與生產(chǎn)工藝1〕制成固體劑型2〕制成微囊或包合物3〕采納直接壓片或包衣工藝2.制成難溶性鹽3.參加乏味劑及改良包裝三、固體藥物制劑的穩(wěn)固性〔一〕固體藥物制劑穩(wěn)固性的一般特色藥物的固系統(tǒng)劑一般會較水溶液穩(wěn)固，但藥物在固體狀態(tài)時發(fā)生化學反應，反應體制一般比溶液狀態(tài)復雜，影響反應速度的要素也比許多。固體藥物制劑一般擁有以下特色：①一般屬于多相反應〔氣、液、固〕在不一樣相間發(fā)生不一樣類其余反應。②降解速度慢，要求剖析方法精準。③降解反應一般始于固體表面，造成表里變化不均一。④固系統(tǒng)劑的平均性較液體差。⑤藥物的固體劑型的降解過程中常出現(xiàn)均衡現(xiàn)象?！捕彻滔到y(tǒng)劑穩(wěn)固性的影響要素固系統(tǒng)劑的晶型變化與穩(wěn)固性的關系：1〕同一藥物有不一樣的晶型，不一樣晶型其溶解度、光學性質、密度等多種理化性質不一樣；2〕制劑的制備過程如粉粹、加熱、熔融等會帶來晶型的改變。固體藥物制劑的吸濕：1〕微量的水分均可加快藥物的降解；2〕藥物制劑吸濕產(chǎn)生固結、潮解、晶型轉變等；3〕應控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度在固系統(tǒng)劑的CRH以下，包裝應注意防濕。固系統(tǒng)劑間的互相作用藥物與藥物、藥物與輔料之間配伍，各組分之間的互相作用可能以致藥物的降解。四、藥物穩(wěn)固性試驗內容與方法穩(wěn)固性試驗包含影響要素試驗、加快試驗與長久試驗。影響要素試驗合用原料藥和制劑處方挑選時穩(wěn)固性的觀察，用一批原料藥進行。加快試驗與長久試驗合用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行；〔一〕影響要素試驗目的商討藥物的固有穩(wěn)固性、認識影響其穩(wěn)固性的要素及可能的降解門路與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、儲存條件與成立降解產(chǎn)物的剖析方法供應科學依照。實驗條件：高溫試驗60℃，強光照耀實驗4500±500lx、高濕度試驗90±5%〔二〕加快試驗目的展望藥物穩(wěn)固性，為制劑設計、包裝、運輸、儲藏供應必需的資料。實驗條件一般為溫度40±2℃、相對濕度為75±5%、擱置6個月〔三〕長久試驗目的為擬訂藥物有效期供應依照。實驗條件室溫25±2℃，相對濕度為60±10%留樣觀察，三年〔四〕有效期計算常用方法：經(jīng)典恒溫法①不一樣溫度下準時取樣測定含量，C—t②lgC-t回歸得直線方程，斜率得該溫度下的反應速度常數(shù)k③依據(jù)Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgA;lgk--1/T回歸得直線方程，求得E、lgA④將上述直線外推,求得室溫下的反應速度常數(shù)k25;計算有效期25〔為暫定有效期〕試題分析▼最正確選擇題1．既能影響易水解藥物的穩(wěn)固性，又與藥物氧化反應有親密關系的是A.pHC.溶劑

B.廣義的酸堿催化D.離子強度E.空氣【分析】答案[A]，藥物溶液的pH可影響藥物的水解和氧化反應。大部分酯類和酰胺類藥物，其水解速度主要由pH決定。溶液型制劑處方需要確立最穩(wěn)固的pH。藥物溶液的pH還能夠影響氧化反應的氧化還原電位，一般易氧化的藥物在pH低時，比較穩(wěn)固。如嗎啡在pH=4穩(wěn)固，在～7.0之間反應速度快速增添。▼多項選擇題以下關于藥物穩(wěn)固性的表達中，錯誤的選項是易水解的藥物，參加表面活性劑都能使穩(wěn)固性增添B.在制劑處方中，參加電解質或鹽所帶入的離子，均可增添藥物的水解速度C.需經(jīng)過試驗，正確采納表面活性劑，使藥物穩(wěn)固D.聚乙二醇能促使氫化可的松藥物的分解E.滑石粉可使乙酰水楊酸分解速度加快【分析】答案[ABE]，在制劑的處方要素中，表面活性劑的參加其實不老是利于藥物的穩(wěn)固，如吐溫-80可使維生素D的穩(wěn)固性降落，所以A錯，C對；制劑處方中常常需要參加一些無機鹽，如參加電解質調理等滲，參加抗氧劑防備氧化，參加緩沖劑調理pH值等，這些電解質的離子強度增大可能以致藥物降解速度改變，但其實不停對，所以B錯；在處方中輔料的影響中，硬脂酸鎂潤滑劑對阿司匹林水解的促使作用為?？键c，但注意不是滑石粉。所以E錯；聚乙二醇關于氫化可的松藥物的分解能起到促使作用，所以D對。所以本題中ABE為錯誤說法。章節(jié)回想本章節(jié)在每年的考試中占3分左右，重點內容有藥物的化學降解門路及典型藥物，影響藥物制劑降解的要素及穩(wěn)固化方法，藥物穩(wěn)固性的實驗方法?？即缶V點章節(jié)〔一〕概括〔二〕被動靶向制劑〔三〕主動靶向制劑〔四〕其余靶向制劑考點精髓

第十四章靶向制劑詳目重點1．靶向制劑的特〔1〕觀點〔2〕特色點與分類〔3〕分類2．靶向性剖析權衡藥物制劑靶向性的參數(shù)〔1〕構成與特色〔2〕脂質體的重要理化性質1．脂質體〔3〕制備脂質體的資料與制備方法〔4〕脂質體的作用體制和給藥門路〔5〕脂質體的質量檢查工程〔1〕藥物的淋巴轉運特色與門路2．靶向乳劑〔2〕影響乳劑釋藥特征與靶向性的要素3．微球分類、特征及制備方法4．納米粒制備方法及體內散布與除去1．修飾的藥物載修飾的脂質體、修飾的微乳、修飾的體微球和修飾的納米粒的應用2．前體靶向藥物抗癌藥前體藥物、腦部靶向前體藥物與其余前體藥物的應用1．物理化學靶向磁性靶向制劑、栓塞靶向制劑、熱敏制劑靶向制劑與pH敏感靶向制劑的應用2．結腸靶向制劑分類一、概括〔一〕靶向制劑的特色與分類靶向制劑的觀點靶向制劑也稱靶向給藥系統(tǒng)〔TDDS〕，是指經(jīng)過合適的載體使藥物選擇性地濃集于需要發(fā)揮作用的靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內的某靶點的給藥系統(tǒng)。特色①可選擇性地把藥物輸送到病變部位或體內的某一個特定部位；②使擁有必定濃度的藥物在這些靶部位滯留一準時間；③藥物在體內的散布依靠于載體的理化性質，而較少依靠于藥物的性質。所以靶向制劑可提升藥物的治療成效，降低不良反應，提升藥物的安全性及病人的適應性。分類⑴按靶向抵達的部位：①一級靶向：抵達特定的靶組織或靶器官；②二級靶向：抵達特定的靶細胞；③三級靶向：抵達細胞內的某些特定的靶點。⑵按作用方式：①被動靶向制劑：即自然靶向制劑，這是載藥微粒進入體內即被巨噬細胞作為外界異物吞噬的自然偏向而產(chǎn)生的體內散布特色。這種靶向制劑利用脂質、類脂質、蛋白質、生物降解高分子物質作為載體將藥物包裹或嵌入此中制成的微粒給藥系統(tǒng)。被動靶向的微粒經(jīng)靜脈注射后其在體內的散布第一取決于粒徑的大小，小于100nm的納米囊或納米球可遲緩積集于骨髓；小于3μm時一般被肝、脾中巨噬細胞攝入；大于7μm的微粒往常被肺的最小毛細管床以機械濾過方式截留，被單核細胞攝入進入肺組織或肺氣泡。微粒的表面性質對散布起重要作用。②主動靶向：用修飾的藥物載體作為“導彈〞將藥物定向地輸送到靶區(qū)。一類是因連結有特定的配體可與靶細胞的受體聯(lián)合，或因連結單克隆抗體成為免疫微粒等原由，能夠防備巨噬細胞的攝入，防備在肝內濃集，進而改變了微粒在體內的自然散布而抵達特定的靶部位；另一類主動靶向制劑，系將藥物修飾成前體藥物，輸送到特定靶區(qū)后藥物被激活發(fā)揮作用。③物理化學靶向制劑：是用物理和化學法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。如磁導向制劑、熱敏感制劑、pH敏感制劑?！捕嘲邢蛐栽u論評論制劑的靶向性主要有三個參數(shù)相對攝入率re：re=〔AUCi〕p/〔AUCi〕s〔14-1〕式中AUCi表示第i個器官或組織的藥物濃度-時間曲線下的積分面積；p、s分別表示試驗藥物制劑與藥物溶液。re＞1表示有靶向性，re＜1那么無靶向性。2.靶向效率te：te=〔AUCi〕靶/〔AUCi〕非靶〔14-2〕式中te表示藥物制劑或藥物溶液對器官的選擇性，tee＞1表示對器官有選擇性，te值越大，選擇性越強。3.峰濃度比Ce：Ce=〔Cmax〕p/〔Cmax〕s〔14-3〕峰濃度比Ce值越大，表示改變散布的成效越顯然。二、被動靶向制劑〔一〕脂質體脂質系統(tǒng)指將藥物包封于類脂雙分子層內而形成的細小泡囊，也稱為類脂小球或液晶微囊。脂質體的構成與特色⑴構成：以磷脂為膜材，并參加膽固醇等附帶劑構成的⑵特色：①脂質體可包封脂溶性或水溶性藥物；②擁有靶向性和淋巴定向性；③緩釋性：使藥物在體內遲緩開釋，進而延伸藥物的作用時間；④細胞親和性和組織相容性；⑤改變藥物散布，降低藥物的毒性；⑥提升藥物的穩(wěn)固性。脂質體的重要理化性質：〔1〕相變溫度當溫度高升時脂質體雙分子層中的疏水鏈可從有序擺列變?yōu)闊o序擺列，進而惹起一系列變化。如膜厚度減小，流動性增添，產(chǎn)生由膠晶態(tài)〔固態(tài)〕向液晶態(tài)的轉變等，其轉變溫度稱為相變溫度。脂質體的相變溫度取決于磷脂的種類?！?〕荷電性脂質體的荷電性與制備脂質體的資料的帶電性有關。含酸性脂質如磷脂酸〔PA〕和磷脂酰絲氨酸〔PS〕等的脂質體荷負電，含堿性〔氨基〕脂質如十八胺等的脂質體荷正電，不含離子的脂質體顯電中性。脂質體的表面電荷與其包封率、穩(wěn)固性、靶器官散布及對靶細胞作用有重要關系?！?〕膜的通透性脂質體膜為半通透性膜。不一樣離子、分子超越膜的速率極大不一樣。大部分物質在系統(tǒng)在抵達相變溫度時通透性最大?！?〕膜的流動性在相變溫度時，脂質體膜的流動性增添，被包裹的藥物擁有最大的開釋速度。所以膜的流動性直接影響脂質體的藥物開釋和穩(wěn)固性。脂質體的制備資料與方法〔1〕形成雙分子層的膜材主假如磷脂與膽固醇。①磷脂類：包含卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂和合成磷脂。②膽固醇：擁有調理膜流動性的作用?！?〕脂質體的制備方法①注入法：制得的大多為單室脂質體，粒徑大，不宜作靜脈用；②薄膜分別法：較為常用；③超聲波分別法：制得的絕大部分為單室脂質體。逆相蒸發(fā)法④冷凍乏味法：使脂質體成為固體粉末⑤逆向蒸發(fā)法：可包封的藥量大，合適包封水溶性藥物及大分子生物活性物質。脂質體的作用體制和給藥門路〔1〕脂質體與細胞的互相作用：脂質體的構造與細胞膜相像，能明顯加強細胞的攝入功能。脂質體與細胞的作用過程分為吸附、脂互換、內吞、交融四個階段。此中，內吞是脂質體與細胞的主要作用體制。2〕給藥門路：可合用便于靜脈注射、肌內與皮下注射、口服給藥、眼部給藥、肺部給藥、經(jīng)皮給藥、鼻腔給藥等門路。脂質體的質量評論1〕形態(tài)、粒徑及其散布；2〕包封率和載藥量的測定；包封率=〔包封的藥量/包封與未包封的總藥量〕×100%載藥量=〔包封的藥量/脂質體的量〕×100%〔3〕滲漏率；滲漏率=〔儲存一準時間后泄露到介質中的藥量/儲存前包封的藥量〕×100%4〕靶向制劑評論供應靶向性數(shù)據(jù)等，如藥物體內散布數(shù)據(jù)及體內散布動力學數(shù)據(jù)等?！捕嘲邢蛉閯┧幬锏牧馨娃D運特色與門路〔1〕乳劑的靶向性特色在于它對淋巴有親和性。①油狀藥物或親脂性藥物制成O/W及O/W/O型復乳，注射后藥物主要在肝、脾、腎等單核-巨噬細胞豐富的組織器官中濃集。②水溶性藥物制成W/O乳劑及W/O/W型和O/W/O型復乳，經(jīng)口服、肌內、皮下注射后濃集于淋巴系統(tǒng)?！?〕經(jīng)淋巴轉運的門路：①經(jīng)血液循環(huán)向淋巴轉運；②經(jīng)消化道向淋巴轉運；③經(jīng)組織向淋巴轉運。影響乳劑靶向性與釋藥特征的要素〔1〕乳滴粒徑和表面性質：〔2〕油相的影響；3〕乳化劑的用量和種類；4〕乳劑的種類?！踩澄⑶蛭⑶蛳抵杆幬锱c適合的高分子資料制成的球形或類球形骨架實體。藥物溶解或分別于實體中，粒徑往常在1～250μm之間，一般制成混懸劑供注射或口服。分類依據(jù)用途不一樣微球分為非靶向微球與靶向微球兩類。⑴非靶向微球：即緩釋微球，一般為口腔、皮下植入或關節(jié)腔內注射⑵靶向微球①一般注射微球：這種微球經(jīng)靜脈或腹腔注射后，因為生物體內的生理作用使微球選擇性的齊集于肝、脾、肺等部位，屬于被動靶向制劑；②栓塞性微球：注射大于12μm的微球于癌變部位的動脈血管內，微球隨血流阻滯在靶區(qū)四周的毛細血管中，既可阻斷腫瘤的營養(yǎng)供應，又可發(fā)揮靶向性化療作用；③磁性微球，利用體外磁場效應，指引藥物在體內挪動和定位濃集。微球的特征：⑴靶向作用；⑵緩釋長效。微球中的藥物開釋體制與微囊根真同樣，即主要經(jīng)過擴散、資料的溶解和資料的降解三種體制釋藥。微球的制備常用制備方法：乳化—固化法〔加熱固化與化學交聯(lián)固化〕；噴霧乏味法、液中乏味法等?！菜摹臣{米粒納米粒包含：納米囊與納米球。納米囊為藥庫膜殼型，納米球為基質骨架型。納米囊與納米球均是由藥物與高分子物質構成的固態(tài)膠體粒子，粒徑多在10～1000nm范圍內，分別在水中形成近似膠體溶液。藥物制成納米囊，微米球后，擁有緩釋、靶向及使藥物穩(wěn)固等作用。制備方法：聚合法、天然高分子凝集法、液中乏味法等。體內的散布與除去⑴靜脈注射，一般被單核-巨噬細胞系統(tǒng)攝入，主要散布于肝、脾、肺等⑵有些納米粒擁有在腫瘤中齊集的偏向，其原由可能為：①很多中立細胞吞噬活性加強；②納米粒能從腫瘤部位的有隙漏的內皮組織血管中逸出而滯留在腫瘤內；③有些納米粒對腫瘤的血管壁有生物黏附性。給藥門路不一樣或使用的聚合資料不一樣，納米粒在體內的散布和除去也不一樣。三、主動靶向制劑藥物載體被修飾后，或許能夠防備單核一巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬作用，改變載藥微粒在體內的自然散布，或許可與靶細胞的受體或抗原聯(lián)合，進而能將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。這樣的制劑成為主動靶向制劑。主動靶向制劑包括經(jīng)過修飾的藥物載體及前體藥物兩大類制劑。詳細分類以下表14-1?！惨弧承揎椀乃幬镙d體藥物載體經(jīng)親水性資料或連結特異性配體〔如糖、半抗原或抗體〕，可改變微粒在體內的自然散布，更有益于藥物載體散布于靶區(qū)濃集。修飾的脂質體⑴長循環(huán)脂質體：延伸脂質體在體內循環(huán)時間，用PEG修飾。⑵免疫脂質體：對靶細胞擁有分子水平上的辨別，提升靶向，用特異抗體修飾。⑶糖基修飾的脂質體：對肝臟實質細胞的靶向性。修飾的微乳修飾的微球修飾的納米球⑴PEG修飾的納米粒⑵免疫納米粒⑶配體修飾的納米?！捕城绑w靶向藥物前體藥物是活性藥物衍生而成的體外藥理惰性物質，能在體內經(jīng)化學反應或酶反應，使活性的母體藥物重生而發(fā)揮其治療作用。前體藥可在特定的靶位重生為母體藥物。前體藥物在靶區(qū)生成母體藥物需知足必定條件：①使前體藥物轉變的反應物或酶應僅在靶部位存在或表現(xiàn)出活性；②前體藥物能同藥物受體充分靠近；③有足夠量的酶以產(chǎn)生足夠量的活性藥物；④產(chǎn)生的活性藥物應能在靶部位滯留，而不漏人循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用。肝靶向前體藥物將大分子載體或藥物等經(jīng)半乳糖糖基化或甘露糖糖基化制成以受體介導的肝靶向前體藥物。腫瘤靶向前體藥物將抗癌藥物與合成肽連結，成為纖維蛋白酶的底物，可在腫瘤部位使藥物再生。3.腦部靶向前體藥物利用有些親脂性二氫吡啶〔作載體〕能進入腦內的性質，在腦內氧化成為相應的、難以越過血腦屏障的季銨鹽而滯留在腦內，經(jīng)腦脊液的酶或化學反應水解，遲緩開釋藥物而延伸藥效。其余前體藥物如無環(huán)鳥苷與月桂酸酰氯和棕櫚酸酰氯分別制結婚脂性的前體藥物，再制成脂質體。體外抗皰疹病毒實驗說明，前體藥物進入細胞的量增添，進而使抗病毒的能力加強。表14-1主動靶向制劑分類長循環(huán)脂質體修飾的脂質體免疫脂質體糖基修飾的脂質體PEG修飾的納米粒主動靶向修飾的藥物載體修飾的納米粒免疫納米粒制劑配體修飾的納米粒修飾的微球修飾的微乳前體靶向藥物肝靶向前體藥物腫瘤靶向前體藥物腦靶向前體藥物其余四、物理化學靶制劑〔一〕磁性靶向制劑利用體外磁場效應指引藥物在體內定想挪動和定位集中的制劑，如磁性微球或磁性納米球等。制備方法：一步法或兩步法一步法是在成球前參加磁性物質，再用聚合物將磁性物質包裹成球；兩步法是先制成微球或納米囊，再將微球或納米囊磁化?！捕乘ㄈ邢蛑苿┧ㄈ哪康氖亲钄鄬Π袇^(qū)的血供和營養(yǎng)，使靶區(qū)的腫瘤細胞缺血壞死；如栓塞制劑含有抗腫瘤藥物，那么擁有栓塞和靶向化療的兩重作用，還擁有延伸藥物在作用部位作用時間的成效。這種靶向制劑主要有栓塞微球和復乳。〔三〕熱敏靶向制劑利用相變溫度不一樣的磷脂可制成熱敏脂質體、熱敏免疫脂質體?！菜摹硃H敏感靶向制劑利用腫瘤間質液的pH值比四周正常組織明顯低的特色，設計pH敏感靶向制劑。五、結腸靶向藥物制劑口服結腸定位給藥系統(tǒng)可防備藥物在消化道上段損壞或開釋，而到人體結腸釋藥，發(fā)揮局部或渾身治療作用。常有的結腸靶向藥物制劑：⑴酶控制型：結腸細菌產(chǎn)生特別酶，比如含偶氮化合物、多糖性物質的釋藥系統(tǒng)在結腸酶解；pH控制型：結腸pH最高(7.6-7.8或更高)，而胃液pH最低〔空肚時，飽腹時2-5〕，其余的居中〔十二指腸5-6，小腸〕；⑶時間控制型：藥物轉運到結腸需要一準時間?？斩撬幬锝?jīng)消化道轉運的時間，從胃排空約3小時，經(jīng)十二指腸、小腸抵達結腸，約為12小時以上。試題分析▼最正確選擇題屬于主動靶向制劑的是A.磁性靶向制劑B.栓塞靶向制劑C.抗原〔或抗體〕修飾的靶向制劑D.pH敏感靶向制劑E.熱敏感靶向制劑【分析】答案[C]，主動靶向制劑包含修飾的藥物載體，C項屬于此中配體修飾的靶向制劑，所以C對。磁性靶向制劑、栓塞靶向制劑、pH敏感靶向制劑、熱敏感靶向制劑均屬于物理化學靶向制劑，所以A、B、D、E選項錯誤。靶向制劑的分類為?？键c，應重點記憶。▼多項選擇題用于藥物制劑靶向性評論的參數(shù)有A.

相對攝入率

B.

靶向效C.

峰濃度比

D.

滲漏率E.

包封率【分析】答案

[ABC],

靶性給藥系統(tǒng)的靶向性可由以下三個參數(shù)評論：相對攝入率〔re〕re=(AUCi)靶制劑／(AUCi)非靶制劑靶向效率〔te〕te=(AUC)靶器官／(AUC)非靶器官峰濃度比〔Ce〕Ce=(Cmax)靶制劑／(Cmax)非靶制劑所以正確答案為ABC。配伍選擇題A.pH控制型

B.

酶控制型C.

時間控制型

D.

光控型E.

聲控型使用多糖類輔料制備的口服結腸定位給藥系統(tǒng)屬于使用EudragitL制備的口服結腸定位給藥系統(tǒng)屬于【分析】答案[1B，2A]，口服結腸定位系統(tǒng)主要分為三類①酶控制型：結腸細菌產(chǎn)生特別酶，比如含偶氮化合物、多糖性物質的釋藥系統(tǒng)在結腸酶解，因本題1的正確選項為B，②pH控制型：利用結腸pH最高的特色，采納丙烯酸樹脂類EudragitL/RS和EudragitS等低水溶性且只在高pH環(huán)境下溶解的資料作為載體資料，可制成pH敏感型結腸定位制劑。因本題2正確選項為A。③時間控制型：藥物轉運到結腸需要一準時間。章節(jié)回想3分本章為藥劑學中的重點章節(jié)，此中靶向制劑的分類及靶向性評論，脂質體、微球及納米粒的特色、制備及質量評論，主動靶向制劑與物理化學靶向制劑的分類為重點內容，需重點記憶。第十七章配伍變化考大綱點章節(jié)詳目重點〔一〕〔1〕藥物配伍使用的目的藥物配伍與配伍變化〔2〕研究藥物配伍變化的目概括的1．常有物理配伍變化及引起〔1〕溶解度改變〔2〕潮解、液化和結塊原由〔3〕分別狀態(tài)或粒徑變化〔二〕〔1〕變色配伍變化的種類2．常有化學配伍變化及引起〔2〕污濁或積淀〔3〕產(chǎn)氣原由〔4〕分解損壞〔5〕產(chǎn)生爆炸〔1〕溶劑構成改變、pH值改變化〔三〕〔2〕緩沖容量、離子作用〔3〕直接反應、鹽析作用注射劑的配伍變注射劑配伍變化的主要原由〔4〕配合量、混雜的次序化〔5〕反應時間、氧和二氧化碳的影響〔6〕光敏反應、成分的純度1．配伍變化的實驗方法〔1〕直接實驗法〔2〕間接實驗法〔四〕〔1〕可見配伍變化的實驗方配伍變化的研究法與辦理方法．常用的詳細方法〔2〕測定變化點的pH值2〔3〕穩(wěn)固性實驗〔4〕紫外光譜、薄層層析及氣相色譜、高效液相色譜等3．配伍變化的辦理原那么一般辦理原那么〔1〕改變儲存條件〔2〕改變分配序次4．配伍變化的辦理方法〔3〕改變溶劑或增添助溶劑〔4〕調整溶液的pH值〔5〕改變有效成分或改變劑型考點精髓一、概括在藥物制劑臨床治療過程中，為了針對不一樣的病癥和病情，抵達更好的治療目的，經(jīng)常采納聯(lián)合用藥的方式，即藥物的配伍使用。藥物配伍使用的目的：①預期某些藥物產(chǎn)生共同作用；②提升療效，減少副作用，減少或延緩耐藥性；③利用藥物間的拮抗作用以戰(zhàn)勝某些副作用；④為了預防或治療歸并癥而加用其余藥物等。研究藥物配伍變化的目的〔1〕配伍變化：藥物配伍使用時所產(chǎn)生的物理、化學和藥理學方面各種各種的變化，統(tǒng)稱為配伍變化?！?〕配伍禁忌：因為藥物配伍使用，產(chǎn)生的能夠惹起藥物作用的減弱或消逝，甚至惹起毒性加強的變化稱為配伍禁忌?！?〕研究藥物制劑配伍變化的目的：依據(jù)藥物與制劑構成的理化及藥理性質，展望藥物配伍變化，探究產(chǎn)生變化的原由，并給出正確的辦理方法，以保證用藥安全、有效。二、配伍變化的種類從配伍的意向角度分為：存心與無心配伍；從配伍惹起的結果可分為：絕對不可以配伍〔配伍禁忌〕與非絕對不可以配伍。從配伍惹起結果的性質可分為：物理配伍變化、化學配伍變化與藥理的配伍變化。有關現(xiàn)象的總結和舉例見表17-1?！惨弧澄锢砼湮樽兓锢淼呐湮樽兓抵笌追N藥物配伍使用，常發(fā)生疏別狀態(tài)或其余物理性質的改變以致藥物制劑不切合質量標準或醫(yī)療的需要。常有物理配伍變化有：溶解度的改變：污濁、積淀或分層潮解、液化和結塊；分別狀態(tài)與粒徑的變化?！捕郴瘜W的配伍變化化學的配伍變化系指藥物及其制劑因配伍使成分互相間發(fā)生氧化、還原、分解、水解、代替、聚合等化學反應而以致藥物成分的改變。與物理配伍變化同樣，化學配伍變化的發(fā)生也包含藥劑輔料。所以，在藥劑制備、配合使用時，還應試慮輔料與輔料、輔料與藥物間的化學配伍變化。常有的化學的配伍變化：變色；渾濁或積淀；產(chǎn)氣；分解損壞、療效降落；發(fā)生爆炸。〔三〕藥理的配伍變化藥理的配伍變化也稱為療效學配伍變化或體內藥物互相作用，是指兩種或兩種以上的藥物歸并使用后，所應用的內源性物質、食品以及診療劑之間的互相影響，以致其體內過程的改變而惹起療效的變化。表17-1配伍變化的分類及舉例配伍變現(xiàn)象舉例化種類物理配丙二醇與水為混雜溶劑制成的％的氯霉素注射液溶解度的改變％以上時，會出現(xiàn)氯霉素伍變化當用輸液稀釋至濃度在積淀；酊劑、醑劑、流浸膏等是以乙醇為溶劑，假定與某些藥物的水溶液配合，有效成分很可能析出；含粘液質、蛋白質多的水溶液假定參加多量的醇能產(chǎn)生積淀；于某些藥物飽和溶液中參加其余物質時可能發(fā)生疏層或積淀。比如芬芳水中參加必定量的鹽可使揮發(fā)油分離出來。潮解、液化和結吸濕性強的藥物或制劑與干浸膏、沖劑、乳酶生、干酵母等配伍；塊牙科常用的消毒劑、止痛劑分別狀態(tài)與粒乳劑、混懸劑與其余藥物配伍；徑的變化某些膠體溶液參加電解質或脫水劑維生素C與煙酰胺混雜會產(chǎn)生橙紅色；多巴胺注射液與碳酸氫鈉配伍后會漸漸變?yōu)榉奂t至變色紫色；含酚基化合物與鐵鹽相遇顏色變深；碳酸氫鈉或氧化鎂粉末能使大黃粉末變?yōu)榉奂t色；氨茶堿或異煙肼與乳糖粉末混雜變?yōu)辄S色①pH改變產(chǎn)生積淀；水楊酸鈉或苯巴比妥鈉的水溶化學配液遇酸或酸性藥物后，會析出水楊酸或巴比妥酸；生伍變化物堿可溶性鹽的水溶液遇堿或堿性藥物后，那么會析出難溶性堿的積淀。渾濁或積淀②水解產(chǎn)生積淀：苯巴比妥鈉溶液因水解反應能產(chǎn)生無效的苯乙基乙酰脲積淀。③生物堿鹽溶液的積淀：大部分生物堿鹽的溶液，當與鞣酸、碘、碘化鉀、溴化鉀或烏洛托品等相遇時，能產(chǎn)生積淀。④復分解產(chǎn)生積淀：硫酸鎂溶液遇可溶性鈣鹽、碳酸氫鈉或某些堿性較強的溶液時，均能產(chǎn)生積淀。又如硝酸銀遇含氯化物的水溶液時即產(chǎn)生積淀。碳酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽與酸類藥物，銨鹽及烏洛產(chǎn)氣托品與堿類藥物混雜時也可能產(chǎn)生氣體。如溴化銨與利尿素配伍可放出氯氣。維生素B12與維生素C；分解損壞、療效乳酸環(huán)丙沙星與甲硝唑降落紅霉素乳糖酸鹽與葡萄糖氯化鈉注射液配合(pH為4.5)氯化鉀與硫、高錳酸鉀與甘油、強氧化劑與蔗糖或葡萄糖等。發(fā)生爆炸又如碘與白降汞混雜研磨能產(chǎn)生碘化氮，若有乙醇存在可惹起爆炸。磺胺類藥物與甲氧芐氨嘧啶歸并使用，療效明顯加強。氨基糖苷類抗菌藥與利尿藥同用時，可使前者的耳、藥理配療效的變化腎毒性增添；伍變化格列吡嗪為黃酰脲類降糖藥，如與非甾體類抗炎藥或和其余擁有高蛋白結協(xié)力的藥物同用，應嚴實監(jiān)測低血糖的發(fā)生。三、注射液的配伍變化〔一〕概括多種注射液聯(lián)合用藥時，要保證各種藥物的作用有效，以防備發(fā)生配伍禁忌。輸液是特別注射劑，常與其余注射液配伍，有時會發(fā)生輸液與某些注射液的配伍變化，如：血液：因為其成分復雜，與藥物的注射液混雜后可能惹起溶血，血細胞凝集等現(xiàn)象。甘露醇：20%的甘露醇注射液為一過飽和溶液，參加氯化鉀、氯化鈉等藥物溶液惹起甘露醇結晶析出。靜脈注射用脂肪乳劑：參加其余藥物有可能惹起粒子的粒徑增大，或產(chǎn)生破乳。這種制劑與其余注射液的配伍應謹慎?！捕匙⑸湟号湮樽兓脑扇軇嫵筛淖儯耗承┖蟹撬軇┑闹苿┡c輸液配伍，因為溶劑的改變使藥物析出。pH值的改變：凡兩種藥物溶液中pH值相