《NCCN小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》更新要點(diǎn)解讀

《NCCN小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》更新要點(diǎn)解讀小細(xì)胞肺癌（SCLC）的發(fā)病率和死亡率一直居高不下，其發(fā)生的主要因素與吸煙相關(guān)。小細(xì)胞肺癌的高侵襲性、高復(fù)發(fā)性及生長迅速的生物學(xué)特點(diǎn)，使得人們對于這種初治敏感而復(fù)治困難腫瘤的處理感到棘手。近幾十年來，雖然腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制得到一定的揭示，靶向藥物也“異軍突起”，但小細(xì)胞肺癌的研究仍然步履維艱，其發(fā)生的分子機(jī)制及特異治療靶點(diǎn)尚有待探討。2011年《NCCN小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》在更新中，更加強(qiáng)調(diào)了小細(xì)胞肺癌診斷及治療的規(guī)范化及治療細(xì)節(jié)的加強(qiáng)，主要更新點(diǎn)如下。更新1：胸部/肝臟/腎上腺CT推薦部分，增加了“只要條件允許即行靜脈增強(qiáng)CT檢查；在既往局限性和廣泛性分期的基礎(chǔ)上增加了TNM分期”。增強(qiáng)CT檢查的價值基于小細(xì)胞肺癌生長迅速的生物學(xué)特點(diǎn)，其在早期即容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。小細(xì)胞肺癌容易轉(zhuǎn)移的部位主要包括肝臟、腦、腎上腺和骨等，所以增強(qiáng)掃描檢查在明確縱隔/肺門的腫塊或淋巴結(jié)腫大、支氣管有無狹窄或阻塞、肝臟和腎上腺早期轉(zhuǎn)移病灶等方面具有優(yōu)勢。

完善的分期檢查小細(xì)胞肺癌的治療也應(yīng)秉承分期治療的原則，在治療前須進(jìn)行明確分期以指導(dǎo)其治療策略的制定。

小細(xì)胞肺癌完善的分期檢查包括病史，體格檢查，胸部、肝臟和腎上腺CT掃描，頭部磁共振成像（MRI，首選）或CT掃描，骨掃描[如果已接受正電子發(fā)射體層攝影（PET）檢查可不做]，胸片（可不做）。頭部MRI較CT在確定腦轉(zhuǎn)移方面更為敏感，對這類患者優(yōu)先推薦行頭部MRI。外周血涂片異常者可接受單（雙）側(cè)骨髓穿刺檢查或活檢。PET-CT可以考慮用于基線評估以提高分期的精確度，但不適用于檢測腦轉(zhuǎn)移。胸腔穿刺術(shù)的應(yīng)用NCCN指南中要求，若胸腔積液量足夠大、胸片能夠發(fā)現(xiàn)，建議進(jìn)行胸腔穿刺術(shù)。若積液量少無法在影像學(xué)引導(dǎo)下抽樣時，或者滿足以下三種情況時分期可忽略：3次胸水細(xì)胞學(xué)檢查癌細(xì)胞陰性；胸水不呈血性且非滲出液；臨床判斷胸水與腫瘤無直接相關(guān)性；如胸腔穿刺檢查未見惡性細(xì)胞，則可考慮行胸腔鏡檢查以進(jìn)一步證實(shí)是否存在胸膜累及以完善分期。TNM分期的加入在更新后的《NCCN小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》中，TNM分期系統(tǒng)被更新為第7版分期系統(tǒng)（2011.V1)。2009年國際肺癌研究學(xué)會（IASLC）制定了第7版國際抗癌聯(lián)盟（UICC）肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，并推薦小細(xì)胞肺癌應(yīng)該加用TNM分期。

基于小細(xì)胞肺癌治療的歷史，放療在局限期小細(xì)胞肺癌的治療中占有重要的地位，臨床上更常用美國退伍軍人管理局肺癌研究組（VALG）分期系統(tǒng)。而TNM分期一方面更適用于手術(shù)治療患者的分期，另外由于放療技術(shù)的改進(jìn)，也適用于對局限期患者行精準(zhǔn)N分期來確定放射野。根據(jù)兩種分期的定義，局限期小細(xì)胞肺癌等同于T任何N任何M0期，除去多發(fā)肺結(jié)節(jié)的T3～4期，廣泛期小細(xì)胞肺癌等同于T任何N任何M1a/b期，包括多發(fā)肺結(jié)節(jié)的T3～4期。考慮到TNM分期對小細(xì)胞肺癌預(yù)后判定的關(guān)聯(lián)性，IASLC的小細(xì)胞肺癌分期委員會建議將TNM分期應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌，尤其是進(jìn)行小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)的患者，并將進(jìn)一步在分期研究中驗(yàn)證N分期與治療及預(yù)后的關(guān)系。更新2：將既往“縱隔鏡/手術(shù)/外科/超聲內(nèi)鏡縱隔分期”更改為“病理縱隔分期”

，縱隔分期的方式包括縱隔鏡、支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下的病理活檢和電視輔助胸腔鏡檢查?？v隔分期的判定縱隔分期可通過常規(guī)縱隔鏡檢查、縱隔切開術(shù)或侵入性技術(shù)，例如經(jīng)食道超聲內(nèi)鏡指導(dǎo)下的細(xì)針穿刺（EUS-FNA）,支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)的經(jīng)支氣管針吸活檢（EBUS-TBNA）或胸腔鏡檢查術(shù)（VATS）來確定?？v隔鏡縱隔鏡在肺癌治療前病理分期中，其敏感性和特異性可分別達(dá)到90%以上和100%，假陰性約5%～30%，手術(shù)并發(fā)癥通常不超過2.5%，包括氣胸、喉返神經(jīng)損傷、大出血、氣管食管損傷等。但縱隔鏡檢查術(shù)不能到達(dá)后縱隔和下縱隔，如發(fā)現(xiàn)這些部位的腫大淋巴結(jié)可考慮進(jìn)行胸腔鏡檢查術(shù)或經(jīng)食管超聲內(nèi)鏡淋巴結(jié)穿刺活檢。PET檢查PET掃描可增加小細(xì)胞肺癌患者分期的準(zhǔn)確性，通過PET掃描，大約15%的患者從局限期分期被改為廣泛期，而僅有大約5%的患者從廣泛期被降期到局限期，對PET顯示臨床分期為T1-2N0期而須接受手術(shù)治療的患者仍需要進(jìn)行病理縱隔分期。注意點(diǎn)近年來，手術(shù)治療備受關(guān)注，但其受益人群有限，術(shù)前分期評估尤其是明確縱隔淋巴結(jié)性質(zhì)對小細(xì)胞肺癌治療方式的選擇及預(yù)后影響較大，基于小細(xì)胞肺癌易早期浸潤的生物學(xué)特點(diǎn)，術(shù)前進(jìn)行嚴(yán)格的分期是必要的。

對術(shù)后即使分期為Ⅰ期的患者，也推薦給予輔助化療及預(yù)防性腦照射，這與非小細(xì)胞肺癌術(shù)后治療的理念不同，需要引起我們的重視。更新3：在廣泛期患者的一線方案中，刪除“環(huán)磷酰胺/多柔比星/長春新堿（CAV）”三聯(lián)方案；復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的治療中，確定托泊替康給藥途徑為“靜脈或口服”。1980年以前，臨床上多采用以環(huán)磷酰胺（CTX）為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，特別是其與多柔比星(ADM)、長春新堿(VCR)聯(lián)用的CAV方案是當(dāng)時治療小細(xì)胞肺癌最早、療效最好的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，總的有效率可以達(dá)到50％～70％；在患者的中位生存期方面，廣泛期患者為8～10個月，局限期患者為12～15個月。20世紀(jì)90年代后，經(jīng)研究證實(shí)，順鉑和依托泊苷（DDP/VP-16）組成的EP方案具有更好的療效而毒性反應(yīng)較小，總有效率可達(dá)60％～90％，局限期患者的中位生存期為12個月，廣泛期患者為10個月，因此EP方案目前仍然是治療小細(xì)胞肺癌的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)方案。在2011年《NCCN小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》中，CAV方案已從廣泛期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案（2B類推薦）中被取消，目前EP方案、IP（順鉑+托泊替康）方案和IC（順鉑+伊立替康）方案為廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。目前，各種新型細(xì)胞毒藥物均在進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，為小細(xì)胞肺癌的治療帶來了希望，尤其是氨柔比星。2002年，氨柔比星在日本已被批準(zhǔn)用于小細(xì)胞肺癌的治療，近期西方人群應(yīng)用氨柔比星的數(shù)據(jù)被公布，其在一線及二線治療中的資料均不劣于目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而中國初治廣泛期小細(xì)胞肺癌患者一線應(yīng)用氨柔比星聯(lián)合順鉑對比EP方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已結(jié)束入組，目前數(shù)據(jù)在隨訪中。單藥托泊替康已被美國FDA批準(zhǔn)用于初治化療有效但2～3個月后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者的二線治療。托泊替康口服和靜脈給藥均有效，隨機(jī)研究顯示，其在小細(xì)胞肺癌中的兩種給藥方式有相似的活性。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對于不適合靜脈給藥的復(fù)發(fā)患者，口服托泊替康聯(lián)合最佳支持治療與僅給予最佳支持治療相比有明顯的益處,在體能狀態(tài)（PS）評分為2分的患者中，托泊替康組患者的生存期顯著延長（中位生存期為25.9周對13.9周）,且托泊替康組患者的生活質(zhì)量得到明顯改善。更新4：局限期小細(xì)胞肺癌的放療章節(jié)增加了“如果放療應(yīng)用2次分割，至少兩次分割要間隔6小時才利于正常組織修復(fù)”，“放療的靶區(qū)根據(jù)制定放療計(jì)劃時的CT掃描確定,根據(jù)國際輻射單位與測量委員會（ICRU）的定義,放療劑量應(yīng)根據(jù)不均一性進(jìn)行校正”，以及“三維適形放療技術(shù)和調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）為首選，若應(yīng)用IMRT，須行四維成像以確保腫瘤移動小于1cm”。近年來，小細(xì)胞肺癌治療的進(jìn)步在很大程度上得益于胸部放療及預(yù)防性腦照射的實(shí)施，而放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，如IMRT、VMAT等放療技術(shù)的發(fā)展，為小細(xì)胞肺癌的治療帶來了又一次變革，從《NCCN小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》的變化就可以看到小細(xì)胞肺癌的放療日趨優(yōu)化、精準(zhǔn)。目前，在國內(nèi)，小細(xì)胞肺癌放射治療的開展已經(jīng)逐步趨于規(guī)范，包括照射劑量、放射野、放療時機(jī)的選擇等。略顯欠缺的方面主要是局限期SCLC同步化放療及預(yù)防性腦照射的開展，由于醫(yī)生對于中國人群同步化放療耐受性的擔(dān)憂，序貫治療較常見。因此，基于國外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議開展國內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)，以明確適合中國人群的同步化放療方案、聯(lián)合藥物劑量等。更新5：外周低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌可采用楔形切除術(shù)（既往為肺葉切除術(shù)或其他解剖學(xué)切除術(shù)）。肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、免疫組化和分子特征的腫瘤，形態(tài)學(xué)上認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最主要類型是小細(xì)胞癌、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，LCNEC）、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（典型類癌，TC）和中分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（不典型類癌，AC）。這四種類型的腫瘤在光鏡下均表現(xiàn)不同程度的神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)特征，在臨床上都具有神經(jīng)內(nèi)分泌的功能表現(xiàn)，但在臨床表現(xiàn)、生物學(xué)特征及預(yù)后方面均有顯著差異。其中，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌在臨床上表現(xiàn)為良性腫瘤，臨床癥狀不多見，預(yù)后好，5年生存率達(dá)90%以上，故《NCCN小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》將腫瘤的楔形切除術(shù)添加在低分化神經(jīng)內(nèi)分泌手術(shù)的治療選擇中。國內(nèi)近幾年開展的小細(xì)胞肺癌規(guī)范化診斷和治療的推廣工作已初見成績，小細(xì)胞肺癌的診療已逐漸步入規(guī)范，尤其隨著各級醫(yī)院和地區(qū)新型診斷設(shè)備、放療設(shè)備的不斷完善，手術(shù)、化放療等治療手段的綜合運(yùn)用，提高了我國人群小細(xì)胞肺癌的近期及遠(yuǎn)期療效，但與非小細(xì)胞肺癌相比，仍存在諸多不規(guī)范及診療的盲區(qū)，尚需進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)和完善，綜合目前國內(nèi)小細(xì)胞肺癌的診療及研究現(xiàn)狀，總結(jié)以下方面需重視和借鑒。局限期小細(xì)胞肺癌放療選擇的時機(jī)在局限期小細(xì)胞肺癌治療中，胸部放療的加入明顯提高了患者的生存期。而局限期小細(xì)胞肺癌放療時機(jī)的選擇一直是研究的熱點(diǎn)。薈萃分析結(jié)果顯示，基于鉑類為基礎(chǔ)的化療開始30天內(nèi)進(jìn)行胸部放療的患者，其5年生存率明顯高于大于30天開始放療的患者（20%對14%）。而一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果也顯示，縮短放療時間亦延長生存期：放療時間為3周（每日2次，1.5Gy，共45Gy）患者的生存期優(yōu)于放療時間為5周（每日1次，1.8Gy分割劑量）的患者，并且兩者的肺毒性無顯著差異。此外，另一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果也同樣顯示，若從開始放療到放療結(jié)束時間少于30天，患者將獲得更長的生存時間。對于局限期小細(xì)胞肺癌，目前的證據(jù)支持早期45Gy放療同步聯(lián)合依托泊苷+順鉑方案化療。即使基于安全性和可行性考慮需要行序貫化放療，胸部放療也應(yīng)在化療后早期進(jìn)行。目前我國國內(nèi)仍存在著放療滯后、時間過長的現(xiàn)象，可能會影響局限期小細(xì)胞肺癌患者的生存期，需要加以規(guī)范和借鑒。復(fù)發(fā)耐藥患者的治療選擇一線治療失敗的小細(xì)胞肺癌多為耐藥晚期患者，可選擇的藥物和方案較少，所以目前在這部分患者治療選擇上也較混亂，還存在沒有嚴(yán)格按照復(fù)發(fā)時間（90天）而區(qū)分患者進(jìn)行二線治療的現(xiàn)象，并存在用藥劑量（如托泊替康）不足的問題，對復(fù)發(fā)后體力狀態(tài)評分較好的患者盲目用藥、劑量不足可能導(dǎo)致出現(xiàn)多重耐藥、療效不佳的結(jié)果。另外也要注意對不適合化療的患者給予姑息放療及最佳支持治療的重要性，并鼓勵復(fù)發(fā)耐藥的小細(xì)胞肺癌患者積極參加臨床試驗(yàn)。預(yù)防性腦照射（PCI）的實(shí)施和對神經(jīng)毒性的認(rèn)識目前的證據(jù)顯示，無論局限期還是廣泛期小細(xì)胞肺癌患者均可從預(yù)防性腦照射中獲益。有關(guān)PCI的劑量研究顯示，無論腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率、患者總生存期及無病生存期，大劑量和小劑量組均無明顯差別，所以目前NCCN指南推薦，PCI的劑量為25Gy、10次分割或30Gy、10～15次分割。局限期患者由于生存時間較長，PCI潛在的慢性神經(jīng)毒性和患者生活質(zhì)量受到關(guān)注?；仡櫺匝芯匡@示，PCI的長期毒性包括記憶力喪失、智力缺陷、癡呆、共濟(jì)失調(diào)等，但有關(guān)PCI慢性毒性的研究多數(shù)缺乏基線評價，因?yàn)橐恍┬〖?xì)胞肺癌患者在治療前就存在神經(jīng)和認(rèn)知缺陷，所以結(jié)果受到質(zhì)疑。另外很多因素也可以影響患者神經(jīng)毒性的發(fā)生，如副腫瘤綜合征、衰老、免疫功能障礙、放療每次分割大于3Gy及化療同時給予PCI等。最近一項(xiàng)前瞻性臨床研究在PCI治療前后應(yīng)用神經(jīng)功能試驗(yàn)檢測了患者的神經(jīng)功能，包括學(xué)習(xí)、記憶和執(zhí)行功能，語言和視覺推理，注意力，處理速度，語言表達(dá)和接受以及運(yùn)動協(xié)調(diào)。結(jié)果顯示，PCI前有47%的患者有認(rèn)知功能障礙。PCI后，單變量分析顯示，患者執(zhí)行功能和語言功能有短暫的下降，但逐漸改善。多變量分析提示，PCI前后各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化。而對廣泛期小細(xì)胞肺癌接受PCI前后的癥狀及健康相關(guān)生活質(zhì)量的研究也得到了類似的結(jié)果。經(jīng)長期隨訪，PCI組與觀察組的主要差別為乏力和脫發(fā)的發(fā)生率增高，而對身體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能的影響無差別。目前對PS評分差（3～4分）或精神心理功能受損的患者不推薦PCI治療。而PCI長期神經(jīng)毒性的評價尚需統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可進(jìn)一步開展前瞻性研究。目前國內(nèi)對小細(xì)胞肺癌的治療尚存在許多問題，由于一直以來對小細(xì)胞肺癌診療的忽視，使很多患者得不到規(guī)范治療，例如對有的局限期小細(xì)胞肺癌“一化到底”，忽視了胸部放療及預(yù)防腦照射的作用，大大影響了患者的生存期；此外，也有的醫(yī)生擔(dān)心預(yù)防性腦照射對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的長期毒性而沒有很好地與患者進(jìn)行溝通，使很多患者拒絕應(yīng)用預(yù)防性腦照射，縮短了患者的生存期。老年小細(xì)胞肺癌患者不是治療的禁區(qū)美國監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫資料顯示，32%的新發(fā)小細(xì)胞肺癌患者年齡超過70歲，其中10%超過80歲。令臨床醫(yī)生擔(dān)心的是，老年人在治療過程中更容易出現(xiàn)骨髓抑制、疲乏以及器官儲備下降。但大量的證據(jù)顯示，患者的功能狀態(tài)比生理年齡在制定臨床治療策略上更為重要，如果一個老年人的體能具備完成日常生活的能力，則治療時應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合方案化療（如有指征行放療）。經(jīng)過系統(tǒng)治療，老年患者的預(yù)后與年輕患者相似，只是在選擇卡鉑的AUC（曲線下面積）劑量時要考慮老年患者的腎功能衰退問題。所以年齡并不應(yīng)成為小細(xì)胞肺癌治療的主要障礙。小細(xì)胞肺癌初治敏感，往往能較迅速地改善癥狀，大大改善了老年小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量，并改善其預(yù)后。重視小細(xì)胞肺癌的姑息支持治療小細(xì)胞肺癌伴發(fā)的腫瘤急癥如上腔靜脈阻塞綜合征、脊髓壓迫癥、腦轉(zhuǎn)移所致顱內(nèi)高壓等常常危及患者生命，在治療上應(yīng)強(qiáng)調(diào)局部放療的及早應(yīng)用。既往《NCCN小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》對以上情況推薦化療±有癥狀部位的放療及對骨破壞部位的治療，而目前則推薦應(yīng)在化療前對有癥狀的部位進(jìn)行放療，除非須立即行全身化療。此外，小細(xì)胞肺癌易伴發(fā)副癌綜合征，如抗利尿激素分泌過多綜合征、異位庫欣綜合征、類癌綜合征、副癌神經(jīng)綜合征、皮膚副癌綜合征等。而副癌綜合征的治療和預(yù)后也是不同的，通常伴發(fā)的內(nèi)分泌和皮膚的副癌綜合征容易進(jìn)行治療，但對并發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)異常往往療效不佳。大約25%的小細(xì)胞肺癌患者伴發(fā)抗利尿激素分泌過多綜合征，其通過限制液體、對有癥狀的患者行補(bǔ)鈉治療、地美環(huán)素及積極有效的抗腫瘤治療往往可以得到緩解。此外，合并庫欣綜合征的患者可在抗腫瘤治療之前接受酮康唑治療，在治療過程中也應(yīng)重視對患者伴發(fā)的疼痛、感染、乏力的姑息對癥治療。應(yīng)開展小細(xì)胞肺癌的非腫瘤治療靶點(diǎn)研究抗凝藥物治療小細(xì)胞肺癌的薈萃分析顯示，華法林的應(yīng)用可降低小細(xì)胞肺癌患者的死亡率，尤其是廣泛期患者，但是增加了輕微出血的風(fēng)險，不過隨訪1年時的死亡率無顯著差異。有研究認(rèn)為，肝素鈉的治療一般與局限期小細(xì)胞肺癌患者的生存獲益相關(guān)，但廣泛期患者無臨床獲益。關(guān)于低分子肝素治療小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照臨床研究正在進(jìn)行中。臨床前研究顯示，辛伐他汀可以抑制小細(xì)胞肺癌的生長，誘導(dǎo)其凋亡，并增加腫瘤細(xì)胞對依托泊苷的敏感性。帕伐他汀則可通過抑制腫瘤細(xì)胞對化療敏感的關(guān)鍵酶而影響腫瘤生長。一項(xiàng)探討帕伐他汀聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線方案治療小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究也正在英國進(jìn)行中。目前，小細(xì)胞肺癌的藥物治療尤其是靶向治療還沒有明確的突破。基于小細(xì)胞肺癌復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制，也應(yīng)同時大力開展小細(xì)胞肺癌非腫瘤治療靶點(diǎn)的研究以尋找小細(xì)胞肺癌治療的突破點(diǎn)。尋找小細(xì)胞肺癌靶向治療的突破點(diǎn)20世紀(jì)60年代，化療開始應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌的治療。80年代，胸部放療在局限期小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療中的地位得以確立。但是，靶向治療的研究卻遇到了困境。

一些在臨床前及動物模型中顯示具有較高活性的藥物，在臨床試驗(yàn)中卻屢遭失敗，如大約70%小細(xì)胞肺癌的c-kit蛋白呈高表達(dá)，臨床研究中伊馬替尼治療小細(xì)胞肺癌卻幾乎沒有療效。據(jù)統(tǒng)計(jì)，小細(xì)胞肺癌的Bcl-2表達(dá)率大于80%，但臨床試驗(yàn)顯示，Bcl-2反義寡核苷酸Oblimersen與化療聯(lián)合應(yīng)用卻未能提高緩解率和改善生存，各種不同受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑（如EGFR、c-Kit，VEGFR）聯(lián)合或不聯(lián)合化療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但沒有得到預(yù)期的療效。靶向c-kit藥物治療小細(xì)胞肺癌研究的陰性結(jié)果與其對胃腸間質(zhì)瘤的良好療效，給予了我們一些啟示，可能一些小分子酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)主要針對一些突變的受體而不是活化或上調(diào)的受體。大量靶