臨床藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介()課件

臨床藥代動(dòng)力學(xué)知識(shí)簡(jiǎn)介(ClinicalPharmacologyClinicalPharmacokinetics，PK)

前言結(jié)論4基本內(nèi)容前言概述1藥物的體內(nèi)過(guò)程2結(jié)論結(jié)論概述體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律靜脈注射口服藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。游離藥物概述結(jié)合藥物代謝生物轉(zhuǎn)化排泄體循環(huán)吸收受體游離結(jié)合組織游離結(jié)合分布概述藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics,PK）簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（elimination）過(guò)程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。藥物在體內(nèi)的過(guò)程藥物在體內(nèi)的過(guò)程診斷&藥物選擇治療原則服藥吸收分布代謝排泄毒性&/OR有效性PK研究PD研究在臨床藥物治療中，藥物動(dòng)力學(xué)最重要的用途是：通過(guò)體液藥物濃度的檢測(cè)，應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)闡明體內(nèi)藥物諸過(guò)程的規(guī)律性，為達(dá)到所期望的治療藥物濃度，擬定適宜的的治療劑量和給藥間隔，以便用藥個(gè)體化，法規(guī)最有效的作用。藥物的吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過(guò)程通常認(rèn)為，只有吸收的藥物才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物的作用有決定性的影響。藥物的吸收藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶擴(kuò)散膜孔擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散藥物的吸收靜脈給藥無(wú)吸收過(guò)程其他給藥途徑吸收速度依次為：吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚藥物的吸收生物利用度首關(guān)效應(yīng)藥物的吸收生物利用度-系指藥物從某制劑吸收進(jìn)全身血循環(huán)的速度和程度。絕對(duì)生物利用度-經(jīng)血管外途徑給藥的吸收程度，用待測(cè)制劑的AUC/該藥?kù)o注后的AUC相對(duì)生物利用度-兩種均經(jīng)血管外途徑注射的制劑，用待測(cè)制劑AUC/參比制劑AUC生物利用度藥-時(shí)曲線——給藥后定時(shí)采血測(cè)定血藥濃度，可作出血藥濃度隨時(shí)間變化的曲線，即血藥濃度-時(shí)間曲線，該曲線反應(yīng)了血藥濃度的變化，判斷藥物的療效與毒性。藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)的相對(duì)量---血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-∞表示吸收程度藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)的速度—血藥峰濃度Cmax和達(dá)峰時(shí)間tmax血藥峰濃度Cmax–給藥后達(dá)到的最高血藥濃度首過(guò)效應(yīng)藥物通過(guò)腸粘膜和肝臟時(shí)，因經(jīng)過(guò)滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。肽類蛋白類制劑給藥途徑

肽類和蛋白類藥物與傳統(tǒng)小分子藥物不同，口服給藥通常沒(méi)有治療活性

胃腸道內(nèi)含有大量的肽酶和蛋白酶

胃腸道粘膜是水溶性大分子（肽類和蛋白質(zhì)類藥物）的一種主要吸收屏障最佳給藥途徑——注射或輸注給藥?kù)o脈-IV

避免體循環(huán)前降解，在機(jī)體系統(tǒng)中達(dá)到最高濃度

靜脈給藥推注劑量、恒定速率輸注時(shí)間不一定能達(dá)到希望得到的依賴于產(chǎn)品

生物活性的濃度—時(shí)間效應(yīng)皮下-SC避免體循環(huán)前降解，在機(jī)體系統(tǒng)中達(dá)到最高濃度

其他影響因素也可降低生物利用度局部血流量、注射創(chuàng)傷、注射部位蛋白質(zhì)

降解肌肉-IM藥物的分布藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。藥物在體內(nèi)分布與藥物的作用強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有關(guān)藥物的分布血漿蛋白結(jié)合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布胎盤屏障藥物的分布血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度的比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡藥物的分布結(jié)合率>0.9，表示高度結(jié)合結(jié)合率<0.2，表示結(jié)合率很低注意對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)到飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟然遞增兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的統(tǒng)一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合和率低的藥物在血漿中游離的濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)藥物的分布藥物向靶組織分布及蓄積藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，屬于被動(dòng)擴(kuò)散。一般認(rèn)為分子量在200-800之間的藥物容易透過(guò)血管微孔某些藥物與組織中存在的蛋白質(zhì)、脂肪酸及粘多糖發(fā)生可逆的非特異性結(jié)合，使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度。藥物的分布藥物向中樞系統(tǒng)中的分布血-腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細(xì)血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍。這種結(jié)構(gòu)使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)僅以被動(dòng)擴(kuò)散為主，取決于藥物脂溶性和解離度。藥物的分布胎盤屏障

胎兒與母體循環(huán)之間的屏障稱為胎盤屏障。蛋白質(zhì)藥物的分布對(duì)于蛋白質(zhì)類藥物，不存在進(jìn)行藥物在組織內(nèi)蓄積性毒性及全身分布情況研究的必要。代謝產(chǎn)物氨基酸在體內(nèi)被循環(huán)再次利用分子較大，生物膜通透性較低，大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物分布容積較小。分布于血管、淋巴管取決于分子量＜1kDa;＞16kDa評(píng)價(jià)蛋白質(zhì)藥物分布的目的

評(píng)價(jià)特異組織的靶向作用—受體介導(dǎo)

鑒別主要消除器官藥物的代謝藥物代謝藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過(guò)程—生物轉(zhuǎn)化藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無(wú)活性物質(zhì)；②也可能從原來(lái)無(wú)藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物；③有時(shí)生成不同活性的代謝物；④甚至有時(shí)可能生成有毒物質(zhì)。

代謝過(guò)程并不等于解毒過(guò)程藥物的代謝變化類型舉例藥理活性消失苯巴比妥羥苯巴比妥

代謝活化水合氯醛三氯乙醇毒性化撲熱息痛與核酸結(jié)合引起肝細(xì)胞壞死藥理活性改變可待因（鎮(zhèn)咳）嗎啡（鎮(zhèn)痛藥理活性不變甲基安非他明（蘇醒作用）安非他明芳香環(huán)羥化還原羥化還原脫烷基化脫甲基藥物的代謝生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細(xì)胞色素P450)以及存在于細(xì)胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。Ⅱ相反應(yīng)：為結(jié)合反應(yīng)，許多經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)的藥物可在相應(yīng)酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙?；?、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，使活性下降并易于排泄。藥物的代謝1．年齡

胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對(duì)藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強(qiáng)毒性。老年人的藥物代謝功能也會(huì)降低。

2．遺傳差異不同種族和不同個(gè)體間由于遺傳因素的影響，對(duì)同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。

3．病理狀態(tài)影響藥物代謝的因素藥物的代謝

許多藥物對(duì)肝藥酶具有誘導(dǎo)或抑制作用，直接關(guān)系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時(shí)間與強(qiáng)度。①誘導(dǎo)劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等共同特點(diǎn)是：親脂、易與細(xì)胞色素P450結(jié)合并具有較長(zhǎng)的半衰期。②抑制劑：包括氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關(guān)。藥物的誘導(dǎo)和抑制蛋白質(zhì)藥物的代謝-蛋白多肽酶消化道：胃蛋白酶、胰酶—口服不易實(shí)現(xiàn)血液：二肽酶Ⅳ、脯氨酸后裂解酶肝臟：組織蛋白酶、溶酶體、氨肽酶腎臟：＜70KD（直徑6nm）的球狀蛋白多肽-大分子：胞吞→溶酶體降解-小分子：刷緣酶解成氨基酸→特異轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收、斷裂成小肽→轉(zhuǎn)運(yùn)至近

曲小管上皮細(xì)胞→胞內(nèi)水解-免疫系統(tǒng)清除（巨噬細(xì)胞）-與組織細(xì)胞相互作用后被降解藥物的排泄藥物的原形或其他代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官排出體外的過(guò)程途徑：腎臟、肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺藥物的排泄1.腎臟是最重要的排泄器官腎小球?yàn)V過(guò)：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管腎小管分泌：包括兩個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：一個(gè)主動(dòng)分泌弱酸藥物；一個(gè)分泌弱堿藥物。兩個(gè)系統(tǒng)均為非特異性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性機(jī)制。腎小管重吸收：腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢藥物代謝物極性通常大于原形藥，易被排泄尿液PH值影響藥物重吸收。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物重吸收。2．膽汁排泄肝臟排泌