第八章-氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理課件

曹明卓制藥工程1

甾體激素生產(chǎn)工藝曹明卓制藥工程7.4甾體激素生產(chǎn)工藝7.4.1甾體激素類藥物概述7.4.2氫化可的松簡(jiǎn)介7.4.3氫化可的松生產(chǎn)工藝7.4.4原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理7.4.5思考題7.4.1甾體激素類藥物概述甾體化合物（Steriods）又稱為類固醇，是一類含有環(huán)戊烷多氫菲核的化合物。母核的第10和13位有角甲基，第3、11、17位可能有-OH或-C=O，AB環(huán)存在部分雙鍵，第17位上有長(zhǎng)短不同的側(cè)鏈，其母核上取代基、雙鍵位置或立體構(gòu)型不同。甾體激素類藥物具有獨(dú)特生理功能的化合物。廣泛存在于動(dòng)、植物組織或某些微生物的細(xì)胞中。發(fā)展非常迅速，隨著立體化學(xué)的發(fā)展，甾體激素類藥物已成為醫(yī)藥領(lǐng)域的重要組成部分，其產(chǎn)量?jī)H次于抗生素，產(chǎn)值以15%的速度遞增。甾體激素藥物分類對(duì)機(jī)體起著非常重要的調(diào)節(jié)作用：腎上腺皮質(zhì)激素可的松、氫化可的松、氟輕松、地塞米松等，功效：抗炎、解毒、抗過(guò)敏。性激素孕酮、雌酮、睪丸酮、炔諾酮等，功效：兩性性機(jī)能不全所致疾??；蛋白同化激素17α-甲基去氫睪丸素、苯丙酸諾龍，功效：促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和抑制蛋白質(zhì)異化、恢復(fù)和增強(qiáng)體力等。結(jié)構(gòu)/名稱氫化可的松（Hydrocortisone)

化學(xué)名11，17，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮?dú)浠傻乃捎址Q皮質(zhì)醇。白色或接近白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，初無(wú)味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。熔點(diǎn)217~220℃，熔融時(shí)同時(shí)分解，[α]D為+162°~+169°。不溶于水，幾乎不溶乙醚，微溶于氯仿，能溶于甲醇、乙醇和丙酮，溶于濃硫酸呈強(qiáng)烈綠色熒光，后漸變?yōu)槌燃t色。性質(zhì)藥理作用

能影響糖代謝；并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過(guò)敏作用；臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾病，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。禁忌

對(duì)充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對(duì)重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。

全合成需要30多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無(wú)工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法。甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和β－谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。合成路線及其選擇60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素，近年來(lái)，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C-17邊鏈微生物氧化降解成功，國(guó)外以豆甾醇、β－谷甾醇作原料的比例已上升。合成路線及其選擇

薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致，

A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為Δ4-3-酮的活性結(jié)構(gòu)，合成工藝相當(dāng)成熟。我國(guó)主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國(guó)也很豐富，但尚未得到充分利用。合成路線及其選擇

比較薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)；可知必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán)，而薯芋皂素經(jīng)開(kāi)環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后，可得到關(guān)鍵中間體－雙烯醇酮醋酸酯（8-8）。從8-8到氫化可的松，除將C-3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，C-5,6雙鍵移到C-4,5位，還需引入三個(gè)特定的羥基。合成路線及其選擇薯芋皂素氫化可的松開(kāi)環(huán)裂解8-8

這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的較易進(jìn)行。如C-3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基，同時(shí)還伴有Δ5雙鍵的轉(zhuǎn)位。

C-21上有活潑氫，可通過(guò)鹵代之后再轉(zhuǎn)化為羥基；利用Δ16雙鍵存在，開(kāi)經(jīng)過(guò)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)為C-17位OH，并且由于甾環(huán)的立體效應(yīng)使得C-17位羥基剛好為α-構(gòu)型。工藝路線分析

最關(guān)鍵一步是C-11的β-OH的引入。由于C-11位周圍沒(méi)有活性功能基團(tuán)的影響，采用化學(xué)法很困難。應(yīng)用微生物氧化發(fā)完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在C-11位引入α羥基，而后者引入β羥基。工藝路線分析犁頭霉菌黑根霉菌工藝路線原料：薯芋皂素環(huán)氧黃體酮S氧化物氫化可的松環(huán)氧化醋酸可的松犁頭霉素黑根霉素氧化

以薯芋皂素為原料，經(jīng)雙烯醇酮醋酸酯、16α-17α環(huán)氧黃體酮、17α羥基黃體酮、醋酸化合物S等中間體，再經(jīng)犁頭霉菌氧化工藝路線制備氫化可的松。7.4.3氫化可的松生產(chǎn)工藝原理生產(chǎn)工藝路線

一、Δ5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備二、16α-17α-環(huán)氧黃體酮的制備三、17α-羥基黃體酮的制備四、Δ4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮的制備五、氫化可的松的制備一、Δ5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備1.工藝原理氧化開(kāi)環(huán)，水解，消除等過(guò)程（1）加壓消除開(kāi)環(huán)在薯芋皂素結(jié)構(gòu)中，邊鏈?zhǔn)且粋€(gè)特殊的螺環(huán)系統(tǒng)，其中E、F兩環(huán)相連，且以螺環(huán)縮酮的形式相連，當(dāng)縮酮的α位含有活潑氫時(shí)，能在酸堿地協(xié)同催化下發(fā)生消除而形成雙鍵，其過(guò)程如下：（2）氧化開(kāi)環(huán)指Δ20雙鍵被氧化斷鏈打開(kāi)E環(huán)，氧化劑是鉻酸。（3）水解－1,4-消除在酸性質(zhì)子的作用下，C－20酮發(fā)生烯醇化，當(dāng)其回復(fù)為酮時(shí)，則發(fā)生1,4消除。H2O,HOAc

將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐中，然后抽真空以排出空氣。當(dāng)加熱至125℃時(shí)開(kāi)啟壓縮空氣，是罐內(nèi)壓力為3.9~4.9×105Pa，溫度為195~200℃，關(guān)掉壓力閥，反應(yīng)50min，反應(yīng)畢，冷卻，加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5℃以下，投入預(yù)先配置的氧化劑，反應(yīng)罐內(nèi)溫度急劇上升，在60~70℃保溫反應(yīng)20min。2.工藝過(guò)程加熱到90~95℃,常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)已烷提取，分出水層；有機(jī)萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)已烷，再用乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。工藝過(guò)程工藝過(guò)程反應(yīng)罐薯芋皂素醋酐冰醋酸雙烯醇酮醋酸酯鉻酸重結(jié)晶洗滌干燥萃取回收醋酸195~200℃50min冰醋酸60~70℃20min≦5℃3.9~4.9×105Pa90~95℃

氧化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到5℃以下；投入氧化劑后，罐內(nèi)溫度可上升到90~100℃,如繼續(xù)升溫會(huì)出現(xiàn)溢料。注意控制溫度。在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化——萃取法回收套用。3.反應(yīng)條件及影響因素二、16α－17α－環(huán)氧黃體酮的制備工藝原理（1）環(huán)氧化反應(yīng)（2）Oppenauer氧化工藝過(guò)程反應(yīng)條件及影響因素（1）環(huán)氧化反應(yīng)

在雙烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C-20的羰基構(gòu)成一個(gè)α,β-不飽和酮的共軛體系，因此，這里的環(huán)氧化反應(yīng)必須用親核環(huán)氧化試劑。即用堿性雙氧水以選擇性的環(huán)氧化Δ16。而分子中孤立雙鍵

它不受堿性雙氧水的作用。（2）Oppenauer氧化

該反應(yīng)是將C-3仲醇羥基氧化為酮基.Oppenauer氧化反應(yīng)能選擇性的氧化為酮，而不影響分子結(jié)構(gòu)中其它易被氧化的部分。它的氧化劑為環(huán)已酮，催化劑為異丙醇鋁。[(CH3)2CHO]3Al①烷氧基的交換②氧化－陰離子轉(zhuǎn)移環(huán)已酮羰基上的氧原子的未共享電子對(duì)進(jìn)入鋁原子的空軌道，而羰基碳原子則作為陰氫的受體，接受甾體C-3上陰氫離子進(jìn)攻；整個(gè)反應(yīng)在空間上形成一個(gè)六元環(huán)的過(guò)渡態(tài)。隨著電子的轉(zhuǎn)移，C-3上的氧原子與鋁原子斷鍵，氫原子帶著一對(duì)成鍵電子對(duì)以陰氫的形式轉(zhuǎn)移到環(huán)已酮，C-3就形成酮基。③雙鍵位移重排。

C-3位上的酮基與C-4位上的活潑氫烯醇化，二個(gè)雙鍵形成共軛體系，當(dāng)回復(fù)為酮基時(shí)，氫加在共扼體系的未端C-6位上，使雙鍵轉(zhuǎn)位到C-4和C-5之間。④異丙醇鋁的再生

將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通入氮?dú)?，在攪拌下滴?0%的氫氧化鈉液，溫度不超過(guò)30℃,加畢，降溫到22±2℃,逐漸加入過(guò)氧化氫，控制溫度30℃以下，加畢，保溫反應(yīng)8h，抽樣測(cè)定雙氧水含量在0.5%以下。環(huán)氧物熔點(diǎn)在184℃以上，即為反應(yīng)終點(diǎn)。靜置，析出，得熔點(diǎn)184~190℃。2.工藝過(guò)程用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH7~8,加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止，加入環(huán)已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到100℃以下，加入氫氧化鈉液。2.工藝過(guò)程通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過(guò)篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn)207~210℃,收率75%。1)過(guò)氧化氫為強(qiáng)氧化劑，極易放出氧氣引起爆炸。反應(yīng)溫度不能超過(guò)30℃,否則易分解。

2)環(huán)氧化反應(yīng)的終點(diǎn)是以測(cè)定反應(yīng)液中過(guò)氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點(diǎn)為依據(jù)。

3)環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度的大小。3.反應(yīng)條件及影響4)Oppenauer氧化為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)已酮的配料比，使反應(yīng)向正方向移動(dòng)。

5)Oppenauer氧化反應(yīng)應(yīng)在無(wú)水條件下操作，否則異丙醇鋁遇水分解，遇堿也分解。

6)反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。3.反應(yīng)條件及影響1.工藝原理（1）上溴開(kāi)環(huán)反應(yīng)（2）氫解除溴

2.工藝過(guò)程

3.反應(yīng)條件及影響因素三、17α-羥基黃體酮的制備（1）上溴開(kāi)環(huán)反應(yīng)環(huán)氧化合物（8-10)在酸性條件下極不穩(wěn)定，很易開(kāi)環(huán)生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性條件下環(huán)氧基的氧原子先質(zhì)子化，溴負(fù)離子從環(huán)氧環(huán)的背面（β面）進(jìn)攻；由于C17位上有乙?；呮湹奈蛔栌绊?，溴負(fù)離子只能進(jìn)攻C16位上，使環(huán)氧破裂，生成16β-溴-17α羥基的反式加成物。（2）氫解除溴

這是鹵代烴的氫解脫鹵反應(yīng)，氫氣被催化劑Raney鎳吸附后，形成原子態(tài)氫（H），它很活潑，使C16位上的C-Br鍵斷裂，并生成C-H和HBr達(dá)到除溴的目的。在分子中還存在有其它可被氫化的基團(tuán)，根據(jù)吡啶氮上的未共享電子對(duì)更易被活性鎳吸附，因此，加入吡啶，以保護(hù)C3位C20位上的酮基及Δ4雙鍵不被氫化。另外，加入醋酸銨以除去溴化氫。

將含量56%的溴氫酸預(yù)冷到15℃加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過(guò)24~26℃,加畢，反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過(guò)濾，再用水洗滌到中性和無(wú)溴離子，得到16β-溴-17α-羥基黃體酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney鎳，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在1.96×104Pa的壓力下通入氫氣，于34~36℃滴加醋酸銨－吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到65~68℃保溫15min，過(guò)濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過(guò)濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得17α-羥基黃體酮，熔點(diǎn)184℃，收率95%。2.工藝過(guò)程1)由于環(huán)氧黃體酮C4-C5有雙鍵，對(duì)溴氫酸中游離溴的含量加以限制。

2)在氫解除溴時(shí)，為避免分子中其它部分被還原，除采用上述加吡啶的保護(hù)措施外，Raney鎳的活性極為重要。

3)反應(yīng)中生成的溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，會(huì)阻礙反應(yīng)進(jìn)行，加入適量的醋酸銨，既可以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對(duì)，以維持反應(yīng)體系的pH值的相對(duì)穩(wěn)定。3.反應(yīng)條件及影響因素4)氫解除溴反應(yīng)是一個(gè)氣－固－液三相反應(yīng)，必須加強(qiáng)攪拌。

5)Raney鎳表面干燥后，遇到空氣中的氧即迅速反應(yīng)，引起燃燒，應(yīng)注意安全，一般將Raney鎳浸入在水中備用。3.反應(yīng)條件及影響因素1.工藝原理（1）碘代反應(yīng)（2）置換反應(yīng)

2.工藝過(guò)程

3.反應(yīng)條件及影響因素四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制備1.工藝原理

羥基黃體酮經(jīng)C21位碘代和置換二步反應(yīng)，引入乙酰氧基制得Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮醋酸酯。（1）碘代反應(yīng)碘代反應(yīng)屬于堿催化下的親電取代反應(yīng)。C21位上的氫原子受C20位羰基的影響而活化，在OH－離子作用下，α氫原子易脫去并與之形成水；碘溶在極性溶劑氯化鈣－甲醇溶液中易被極化成I＋-I－，其中I＋向C21位發(fā)生親電反應(yīng)，生成17α-羥基-21-碘黃體酮。（2）置換反應(yīng)（酯化反應(yīng)）酯化反應(yīng)是親核取代反應(yīng)，醋酸鉀需要在極性溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便醋酸根離子向C21位作親核進(jìn)攻，并置換出碘負(fù)離子，因而反應(yīng)體系中不能有質(zhì)子存在，必須用非質(zhì)子極性溶劑。

在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣－甲醇溶液的1/3量，攪拌下投入17α-羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至0℃。將碘溶于其余2/3的氯化鈣－甲醇溶液中，慢慢滴入反應(yīng)罐中，保持溫度在0±2℃,滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h，加入預(yù)冷至-10℃的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為17α-21-碘羥基黃體酮。2.工藝過(guò)程工藝過(guò)程

加入DMF總量的3/4,使其溶解，降溫到10℃左右，加入新配制的醋酸鉀液，逐步升溫反應(yīng)到90℃,再保溫反應(yīng)0.5h，冷卻到－10℃,過(guò)濾，用水洗滌，干燥得醋酸化合物。熔點(diǎn)226℃,收率95%。（1）碘代反應(yīng)的催化劑是氫氧化鈣，由于氫氧化鈣會(huì)呈粘稠狀，不易過(guò)濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上加的是氧化鈣，氧化鈣與原料中所含微量水及反應(yīng)中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。（2）必須除去過(guò)量的氫氧化鈣，否則過(guò)濾困難造成產(chǎn)品流失。加入氯化銨，生成可溶性鈣鹽而除去。3.反應(yīng)條件及影響因素（3）碘化物遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜逐步升高。（4）碘化物與無(wú)水碳酸鉀在DMF中反應(yīng)制備化合物S的工藝已應(yīng)用多年。也可應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化。3.反應(yīng)條件及影響因素五、氫化可的松的制備1.工藝原理

2.工藝過(guò)程

3.反應(yīng)條件及影響因素

工藝原理應(yīng)用犁頭霉菌對(duì)醋酸化合物S進(jìn)行微生物氧化，在C-11位引入β羥基而得到氫化可的松。犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可的松即11β-羥基化合物，同時(shí)還產(chǎn)生11α-羥基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，還必須進(jìn)行分離純化，將C11羥基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇－二氯乙烷為溶劑分離出α體和β體。

將犁頭霉菌（Absidiaorchidis)在無(wú)菌操作條件下于培養(yǎng)基上培養(yǎng)7~9天，在26~28℃溫度下，待菌絲生長(zhǎng)豐滿，孢子均勻，即可在冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆?。將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水加入發(fā)酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調(diào)pH為5.7~6.3,加入0.3%的豆油。在120℃滅菌0.5h，通入無(wú)菌空氣，降溫到27~28℃,接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓5.88×104Pa。通氣攪拌28~32h。鏡檢菌絲生長(zhǎng)，無(wú)雜菌；用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值5.5~6.0,投入發(fā)酵體積的0.15%的中間體化合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量。2.工藝過(guò)程

氧化8~14h，再投入0.15%中間體化合物乙醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗(yàn)，檢查反應(yīng)終點(diǎn)，到達(dá)重點(diǎn)后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至0~10℃,過(guò)濾，干燥得氫化可的松粗品。熔點(diǎn)195℃以上。母液中主要組分為α體。將粗品加入16~18倍8%甲醇－二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過(guò)濾，濾液冷至0-5℃，過(guò)濾，干燥，得氫化可的松。熔點(diǎn)205℃.

上述分離物再加入16~18倍甲醇及活性碳，加熱回流使溶。趁熱過(guò)濾，濾液冷至0~5℃,過(guò)濾，干燥。得氫化可的松，熔點(diǎn)212~222℃,收率44%。3.反應(yīng)條件及影響因素關(guān)鍵為犁頭霉菌的發(fā)酵，該工序影響因素較多：pH值控制，培養(yǎng)基組成，雜菌污染、通氣量等都影響轉(zhuǎn)化率。酶的誘導(dǎo)。7.4.4原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、原輔材料的制備

1.薯芋皂素的制備

2.異丙醇鋁的制備

3.Ranney鎳的制備二、副產(chǎn)物的綜合利用三、三廢治理

將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小時(shí)，放掉浸液，加入2.5倍量的3%稀硫酸，在2.74×104Pa壓力下水解4~6h，稍冷卻，放掉酸液，出料，經(jīng)砸碎后用水洗至pH6~7，曬干。將干燥物投入萃取罐中，用7倍量汽油（沸程80~120)反復(fù)萃取。萃取溫度控制在60±2℃。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結(jié)晶，過(guò)濾，得到薯芋皂素。1.薯芋皂素的制備甙元（薯芋皂素）+糖部分薯芋皂甙H+

2Al+6(CH3)2CHOH+AlCl32Al[(CH3)2CHO]+3H2

＋ClAl[(CH3)2CHO]

(少量）2.異丙醇鋁的制備