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腦血管痙攣防治策略

目錄腦血管痙攣的流行病學(xué)與危害腦血管痙攣的病因、機(jī)制腦血管痙攣的防治進(jìn)展,指南推薦SAH后早期即存在廣泛的微血管痙攣正交極化光譜成像（orthogonalpolarizationspectralimaging）可以定性和定量分析大腦皮層微循環(huán)可研究術(shù)中大腦的微循環(huán)狀態(tài)微動脈多節(jié)段串珠狀改變SAH：蛛網(wǎng)膜下腔出血TCD：經(jīng)顱多普勒超聲Neurosurg2003.52(6):1307-1317在SAH早期，就有55.4%的患者已經(jīng)發(fā)生了節(jié)段性微血管痙攣，血管直徑減小多達(dá)75.1%(75.1±15.0%)，由此引起臨床癥狀，并最終影響臨床轉(zhuǎn)歸而腦血管造影和TCD此時尚無法檢測出來2003年《Neurosurgery》腦血管痙攣的流行病學(xué)不同病因?qū)е翪VS的發(fā)病率－aSAH后：20%~80%－顱腦損傷性SAH后：27%～50%－開顱手術(shù)：22%~49%－介入治療：17%～60%SAH后腦血管痙攣高發(fā)生率及嚴(yán)重后果Neurovascularsurgery.NewYork:McGraw-Hill1995;583–601CurrOpinCritCare.2003;9:113–119.Neurosurgery.2003;53(1):123–135.ActaNeurochir(Wien).2004Nov;146(11):1177-83.CritCareNursQ.2005Apr-Jun;28(2):122-34.死亡永久性神經(jīng)損傷康復(fù)50%30％20-30％其中1周內(nèi)死亡率30％SAH致CVS后的高致死、致殘率

SAH后CVS發(fā)生率高

血管造影性CVS發(fā)生率8070605040302010070％50％17％SAH后CVS發(fā)生率癥狀性CVS發(fā)生率血管痙攣是aSAH最常見的并發(fā)癥NeurolResInt.2013;2013:571328.70%20%-40%血管造影（+）臨床表現(xiàn)（+）血管痙攣發(fā)生率血管痙攣分為血管造影發(fā)現(xiàn)的血管痙攣與具有臨床表現(xiàn)的血管痙攣20%-40%的aSAH患者會出現(xiàn)癥狀性血管痙攣，但若進(jìn)行血管造影會發(fā)現(xiàn)高達(dá)70%的患者有血管痙攣8血管痙攣是aSAH最嚴(yán)重的并發(fā)癥血管痙攣是動脈瘤破裂接受成功治療的aSAH患者死亡和殘疾的最重要原因。NeurolRes.

2009

Mar;31(2):151-8.JNeurosciRes.

2009

Jan;87(1):1-11.如果不考慮最初疾病發(fā)作的影響，血管痙攣是SAH患者預(yù)后較差和死亡的首要因素。腦血管痙攣有多嚴(yán)重？Stroke2009;40;994-1025Inaboutonehalfofcases,vasospasmismanifestedbytheoccurrenceofadelayedneurologicalischemicdeficit,whichwithequallikelihoodmayresolveorprogresstocerebralinfarction.Incontemporaryseries,15%to20%ofsuchpatientssufferstrokeordieofvasospasmdespitemaximaltherapy.Lookedatanotherway,vasospasmappearstoaccountfornearly50%ofthedeathsinpatientssurvivingtotreatmentafterSAH,withrebleedingandcomplicationsofaneurysmrepairbeingresponsibleforthevastmajorityofthebalance.

的病例其腦血管痙攣可導(dǎo)致DIND，并最終發(fā)展為腦梗死

的患者死于卒中或腦血管痙攣手術(shù)治療成功的SAH患者死亡原因中

是由于血管痙攣10血管痙攣是動脈瘤術(shù)后死亡和殘疾的首要原因動脈瘤手術(shù)時機(jī)的國際性合作研究，入選3521例患者，83%的患者接受手術(shù)。血管痙攣是患者死亡和殘疾的首要原因。JNeurosurg.

1990

Jul;73(1):18-36.死亡和殘疾原因所占比例（%）死亡率：26%殘疾率：16.3%血管痙攣是死亡和殘疾的首要原因6.37.2鈣離子依賴和非鈣離子依賴的血管收縮在血管痙攣中發(fā)揮重要作用鈣超載血管痙攣神經(jīng)元死亡鈣超載2007年《Stroke》結(jié)論：

鈣超載是血管痙攣和神經(jīng)元死亡的共同通路鈣離子依賴和非鈣離子依賴的血管收縮在血管痙攣中發(fā)揮重要作用鈣超載的危害是什么？鈣超載鈣超載腦血管痙攣抑制線粒體功能破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)促進(jìn)自由基形成神經(jīng)細(xì)胞死亡破壞質(zhì)膜功能干擾神經(jīng)發(fā)育鈣離子依賴和非鈣離子依賴的血管收縮在血管痙攣中發(fā)揮重要作用防止鈣超載危害的兩條途徑第一：早期阻斷鈣離子內(nèi)流第二：阻止內(nèi)流的鈣離子發(fā)生作用誕生了臨床上的兩類鈣抑制藥物：1.細(xì)胞外鈣通道阻斷劑（尼莫地平等）2.細(xì)胞內(nèi)鈣作用抑制劑（酶抑制劑）鈣離子依賴和非鈣離子依賴的血管收縮在血管痙攣中發(fā)揮重要作用目前正在探索和使用的血管痙攣治療藥物2013年發(fā)表的兩篇綜述，對當(dāng)前正在探索和使用血管痙攣的治療藥物進(jìn)行了評估NeurolResInt.2013;2013:571328.NeurolResInt.

2013;2013:462491.

鈣離子依賴和非鈣離子依賴的血管收縮在血管痙攣中發(fā)揮重要作用血管痙攣治療藥物中，尼莫地平支持度最高藥物治療描述3H療法是廣泛接受的預(yù)防或治療血管痙攣的方法，然而當(dāng)前的文獻(xiàn)只能提供B級證據(jù)尼莫地平只有尼莫地平在aSAH患者中的使用達(dá)成了普遍的共識尼卡地平能減少血管痙攣的發(fā)生，但在改善預(yù)后方面研究結(jié)論并不一致法舒地爾Rho激酶抑制劑，主要在日本使用。能減少血管痙攣的發(fā)生，但在改善預(yù)后方面研究結(jié)論并不一致靜脈注射硫酸鎂能減少血管痙攣的發(fā)生，但在改善預(yù)后方面硫酸鎂并不強(qiáng)于安慰劑，仍有試驗(yàn)正在進(jìn)行中。內(nèi)皮素1受體拮抗劑代表藥物Clazosentan克拉生坦conscious在臨床試驗(yàn)中減少血管痙攣的發(fā)生，但不能改善總體臨床預(yù)后，已終止他汀類研究較少，僅有小規(guī)模的研究，STASH試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中促紅細(xì)胞生成素現(xiàn)有研究顯示能減少血管痙攣的發(fā)生，但機(jī)制未明自由基清除劑能否減少血管痙攣和改善預(yù)后尚有爭議NO前身理論上，NO前身能減少血管痙攣的發(fā)生NeurolResInt.2013;2013:571328.NeurolResInt.

2013;2013:462491.

美國心臟協(xié)會(AHA)和美國卒中協(xié)會(ASA)極力推薦尼莫地平來減少aSAH后腦血管痙攣引起的不良預(yù)后

——（證據(jù)級別1級，論證強(qiáng)度A級）其他鈣拮抗劑療效均不肯定

StrokepublishedonlineJan22,2009;DOI:10.1161/STROKEAHA.108.191395加拿大神經(jīng)外科學(xué)會所有動脈瘤性SAH患者均應(yīng)使用鈣拮抗劑尼莫地平進(jìn)行治療

CanJNeurolSci.1997;24(2):161-170.《YoumansNeurologicalSurgery》第5版推薦應(yīng)用口服或靜脈尼莫地平治療aSAH后的腦血管痙攣意大利卒中防治指南處理蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦血管痙攣的一個重要原則是使用尼莫地平，療程為21天H.RichardWinn.YoumansNeurologicalSurgery.5thedition,2004.ItalianGuidelinesforstrokePreventionandManagement.2005,March.英國卒中國家指南（第2版）

鈣拮抗劑能減少SAH后的腦缺血，但已被證實(shí)能提供長久益處的僅有尼莫地平(Ⅰa)。

一旦被確診，必須立即給予口服尼莫地平60mg,每4小時一次，除非有特殊的禁忌癥（A級證據(jù)）

NationalClinicalGuidelinesforStroke:SecondEdition.尼莫地平是國際指南唯一推薦的抗CVS藥物指南中尼莫地平的使用建議：早期、足程、足量中華醫(yī)學(xué)雜志.2008,88(31):2161-2165.英國卒中國家指南（第4版）一旦確診，必須立即口服尼莫地平60mg,每4小時一次，除非有特殊的禁忌癥NationalClinicalGuidelinesforStroke:fourthedition2012年美國AHA/ASA（美國心臟協(xié)會、卒中協(xié)會）:aSAH蛛網(wǎng)膜下腔出血處理指南：所以aSAH患者均應(yīng)口服尼莫地平（I級推薦，A級證據(jù)-強(qiáng)烈推薦）VAMEDCTRBOISE(2012)MAY6.腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專家共識：早期：aSAH病人人院后應(yīng)盡早開始給予尼莫地平，建議靜脈輸注；全程：尼莫地平維持治療至少需14～2ld；足量：尼莫地平靜脈輸注的劑量依體重而定。體重低于70kg或血壓不穩(wěn)的病人：起始劑量為0.5mg/h，如耐受良，2h后可增加至1mg/h；體重>70kg的病人：起始劑量為1mg/h，如耐受良好，2h后可增加至2mg/h。新英格蘭雜志：蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療指南NEnglJMed2006;354:387-396尼莫地平口服60mgq4h療程21天尤曼斯神經(jīng)外科學(xué)：最新第5版處理血管痙攣患者的一個重要原則是使用尼莫地平，療程為21天YoumansNeurologicalsurgery.5thedition,2004.默克診療手冊：全世界最廣泛使用的醫(yī)學(xué)參考書抗腦血管痙攣新理念：防重于治早期、足程、足量《腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專家共識》腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專家共識.中華醫(yī)學(xué)雜志,2008,88(31):2161-2165.為什么要求足量尼莫地平對鈣通道的阻滯作用呈劑量依賴性足量使用才能充分發(fā)揮抗痙攣療效足量應(yīng)用尼莫地平才能有效防治腦血管痙攣的發(fā)生不同的劑量，不同的療效SAH后腦血管痙攣發(fā)生的時間分布早發(fā)性腦血管痙攣：在SAH發(fā)生后3～4h即可出現(xiàn)遲發(fā)性腦血管痙攣：多發(fā)生于SAH后第3-5天并持續(xù)到2-3周尼莫地平半衰期很短，為1.1-1.7小時，進(jìn)入體內(nèi)后快速消除，靜脈使用時需要持續(xù)滴注以維持有效的血藥濃度持續(xù)靜脈滴注血藥濃度為什么尼莫地平注射液要持續(xù)24小時靜脈滴注？24如何做到早期、足程、足量使用尼莫地平？早期一旦發(fā)生SAH，立刻應(yīng)用尼莫地平足程使用滿21天前14天尼莫地平靜脈注射后7天口服尼莫地平片足量體重<70kg：24mg/d，起始劑量為0.5mg/h，如耐受良好，2h后可增至1mg/h體重>70kg：48mg/d，起始劑量為1mg/h，如耐受良好，2h后可增至1mg/h尼莫地平注射液體尼莫地平片劑：360mg/d，60mgQ4h中華醫(yī)學(xué)雜志.2008,88(31):2161-2165.尼莫地平注射液說明書的用藥規(guī)定每日24-48mg持續(xù)靜脈滴注2007年Cochrane大型薈萃分析28密切監(jiān)測血壓，根據(jù)血壓下降情況調(diào)整劑量在用藥過程中密切監(jiān)測血壓的變化,根據(jù)血壓下降的具體情況進(jìn)行動態(tài)調(diào)整，直至足量收縮壓降低大于20mmHg或收縮壓<110mmHg停止增加劑量，并暫時降低輸液速度目標(biāo)劑量：<70kg體重：5ml/h（1mg/h）持續(xù)輸注>70kg體重：10ml/h（2mg/h）持續(xù)輸注血壓穩(wěn)定后，繼續(xù)增加劑量JNeurosurg.2009Jan;110(1):58-63.對低血壓的處理：如患者出血低血壓（收縮壓<110mmHg），可以暫時降低輸液速度（一般降至5ml/h，即1mg/h）部分患者仍發(fā)生低血壓該如何處理？調(diào)低滴速：（參考值：滴速降30%），繼續(xù)監(jiān)測血壓，待患者血壓穩(wěn)定后再逐漸加量使用升壓藥：

如患者血壓下降明顯，可考慮在使用尼膜同的同時給予患者升壓藥，如鹽酸多巴胺注射液泵注(前提是補(bǔ)液量充足) 多巴胺參考用法：成人常用量靜脈注射，開始時按體重1～5，10min內(nèi)以1～4

速度遞增，以達(dá)到最大療效。該方法請根據(jù)患者具體病情酌情考慮避免血壓影響解決經(jīng)驗(yàn)：“123”階梯療法優(yōu)勢：劑量遞增時間遞減，充分啟動機(jī)體的血壓反饋機(jī)制，避免低血壓，達(dá)到有效的抗痙攣療效第天22瓶-24小時維持滴注第天11瓶-10小時以上滴注第天33-5瓶-24小時維持滴注注意事項(xiàng)：1.雖然未顯示應(yīng)用尼莫地平與顱內(nèi)壓升高有關(guān),但推薦對于顱內(nèi)壓升高或腦水腫患者應(yīng)進(jìn)行密切的監(jiān)測。2.低血壓患者（收縮壓低于100毫米汞柱）須慎用。3.本品含有23.7％（v/v）乙醇,即每日攝入量為50g（250ml）。這可能對酒精中毒或酒精代謝受損的患者有害,對于孕婦或哺乳期婦女,兒童和高風(fēng)險(xiǎn)人群,例如患有肝部疾病或癲癇的患者,應(yīng)慎用。本品中的乙醇可能對其它藥物產(chǎn)生影響。4.從包裝盒中取出后,應(yīng)保存在25℃以下,并避免日光直射。5.僅允許使用聚乙烯PE輸液管輸注，因其可被聚氯乙烯PVC吸收。尼莫地平和tSAH外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（traumaticsubarachnoidhemorrhage，tSAH）是顱腦損傷死亡和病殘的主要原因之一。2007年科克倫（Cochrane）中心的薈萃分析顯示，尼莫地平顯著減少aSAH后繼發(fā)缺血癥狀，使腦血管痙攣所致的死亡和致殘相對危險(xiǎn)度均明顯下降。美國心臟協(xié)會（AHA）、加拿大及意大利4等多個國家和地區(qū)的aSAH診療指南中也極力推薦尼莫地平為防治腦血管痙攣（CVS）的首選藥物。尼莫地平和tSAH

歐洲和國際多中心曾對鈣離子拮抗劑－尼莫地平治療顱腦損傷和tSAH的有效性和安全性進(jìn)行了為期12年、共四期前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究，統(tǒng)稱為HIT研究。尼莫地平和tSAH1、HIT1研究：目的：探索尼莫地平是否能夠減少顱腦損傷后不良預(yù)后的發(fā)生率并提高生存率。結(jié)果：6個月后，尼莫地平組患者預(yù)后良好的比例為53%，而安慰劑組為49%，尼莫地平組獲得預(yù)后良好的患者比例相對增加8%，但兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。尼莫地平和tSAH2、HIT2研究：

目的：確定尼莫地平是否能將重型顱腦損傷后6個月的患者預(yù)后良好的比例提高10%。結(jié)論：發(fā)現(xiàn)尼莫地平可能有益于某種特定類型的顱腦損傷的治療。結(jié)合tSAH這一亞組結(jié)果以及尼莫地平在治療自發(fā)性SAH方面的有效性，為下一步專門針對tSAH患者的研究提供了邏輯基礎(chǔ)。尼莫地平和tSAH3.

HIT3研究：

目的：探索tSAH患者接受尼莫地平治療是否能降低不良預(yù)后的發(fā)生率。結(jié)論：這項(xiàng)多中心試驗(yàn)證實(shí)了尼莫地平可有效、安全地改善tSAH患者的預(yù)后，降低病死病殘率，是顱腦損傷患者藥物治療的一大進(jìn)步。尼莫地平在腦外傷領(lǐng)域?qū)Ω纳平K點(diǎn)的探索病死率病殘率臨床關(guān)注最多的2009科克倫結(jié)論：尼莫地平對tSAH患者有效癲癇腦梗死認(rèn)知損害抑郁生活能