內(nèi)分泌及遺傳代謝性疾病-高苯丙氨酸血癥

內(nèi)分泌及遺傳代謝性疾病——高苯丙氨酸血癥【概論】高苯丙氨酸血癥是較常見的遺傳性氨基酸代謝病，其中的經(jīng)典性苯丙酮尿癥（PKU）是最早被認識的引起智力發(fā)育落后的遺傳代謝病，是第一個通過治療能有效抑制病理損害的遺傳病，也是第一個進行新生兒篩查的遺傳性疾病。30余年來，我國篩查率逐步提高，篩查、診斷、鑒別診斷、治療及產(chǎn)前診斷技術逐步完善，患者及家庭生活質(zhì)量顯著改善。高苯丙氨酸血癥的病因分為苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏和PAH輔酶四氫生物蝶呤（BH4）缺乏二大類，均為常染色體隱性遺傳病。各個國家與地區(qū)高苯丙氨酸血癥的發(fā)病率及疾病譜有所不同，我國的發(fā)生率為1/12000～1/5000，苯丙氨酸羥化酶缺乏占90%以上，BH4缺乏癥占不到10%?！九R床表現(xiàn)】患兒新生兒期多無臨床癥狀，嬰幼兒期逐漸表現(xiàn)典型的臨床特點，頭發(fā)由黑變黃，皮膚顏色淺淡，尿液、汗液鼠臭味，隨著年齡增長，智能發(fā)育落后明顯，半數(shù)患兒伴小頭畸形、嬰兒痙攣或點頭樣發(fā)作，也可出現(xiàn)多動、自殘、自閉癥等精神異常。由于癥狀缺乏特異性，臨床診斷困難，易被誤診為腦性癱瘓、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，需要依靠生化分析進行鑒別診斷。BH4缺乏癥患者除上述癥狀外，常伴肌張力異常、吞咽困難，嚴重時松軟、角弓反張。【診斷】（一）血苯丙氨酸的測定：血液苯丙氨酸濃度高于120mol/L（2mg/dl），可判斷為高苯丙氨酸血癥。1.新生兒篩查：可采取出生72小時以后的新生兒足跟血，測定干血濾紙片中的苯丙氨酸濃度。2.高危篩查：對于智力障礙等臨床可疑高苯丙氨酸血癥的患兒，可采取靜脈血，進行血液苯丙氨酸或氨基酸譜分析。（二）高苯丙氨酸血癥的分類：不同病因?qū)е虏煌潭鹊母弑奖彼嵫Y，通常根據(jù)治療前最高的血苯丙氨酸濃度分類。經(jīng)典型PKU：血苯丙氨酸≥1200mol/L（≥20mg/dl），中度PKU：血苯丙氨酸360～1200mol/L（6～20mg/dl），輕度高苯丙氨酸血癥：血苯丙氨酸120～360mol/L（2～6mg/dl）。（三）病型鑒別：對于所有經(jīng)高苯丙氨酸血癥患者，在治療前必需進行以下試驗進行病因鑒別診斷，以早期對因治療，避免誤診。1.尿蝶呤譜分析：是診斷BH4合成酶缺乏癥的重要方法。收集新鮮尿液后，立即加入晶體抗壞血酸，制成干濾紙片，避光自然干燥后密封保存，快遞寄至有條件的實驗室，各種酶缺乏患兒呈現(xiàn)不同的尿蝶呤譜。2.紅細胞二氫蝶啶還原酶活性測定：是二氫蝶啶還原酶缺乏癥的確診方法。3.四氫生物蝶呤（BH4）負荷試驗：為BH4缺乏癥的輔助診斷方法及BH4反應型高苯丙氨酸血癥的判斷方法，需在留取尿蝶呤標本后進行。BH4合成酶缺乏者血苯丙氨酸在2～6小時下降至正常，二氫蝶啶還原酶缺乏癥血苯丙氨酸下降緩慢，苯丙氨酸羥化酶缺乏癥患兒多數(shù)對BH4無反應，少數(shù)為BH4反應型。4.基因診斷：是高苯丙氨酸血癥病因的確診方法，并有助于檢出患兒家族中的雜合子攜帶者及下一胎同胞的產(chǎn)前診斷。PAH基因定位于染色體12q22-24.1，至今國內(nèi)外已報道近800種PAH基因突變類型，存在顯著的地區(qū)和人種差異。5.其他輔助檢查：頭顱影像學檢查有助于評價患兒腦損傷的程度。MRI對腦白質(zhì)病變程度評估優(yōu)于CT。未經(jīng)治療或療效不良的患兒可有腦萎縮及腦白質(zhì)的異常，髓鞘發(fā)育不良或/和脫髓鞘病變?！局委煛扛弑奖彼嵫Y為可治療的遺傳代謝病，需要多學科的綜合管理，包括遺傳代謝病?？漆t(yī)師、營養(yǎng)師、心理及神經(jīng)科專家、社會工作者及政府資助等。（一）苯丙氨酸羥化酶缺乏所致高苯丙氨酸血癥正常飲食狀態(tài)下血苯丙氨酸濃度高于360mol/L（6mg/dl）的患兒均應立即治療，越早治療越好，爭取出生1個月內(nèi)治療。低苯丙氨酸飲食治療仍是目前PKU的主要治療方法。PKU患兒對苯丙氨酸的耐受量個體差異很大，需個體化治療。根據(jù)相應年齡段兒童每日蛋白質(zhì)需要量、血苯丙氨酸濃度、苯丙氨酸的耐受量、飲食嗜好等調(diào)整治療方法。1.新生兒及嬰兒期：主要依靠母乳或奶粉喂養(yǎng)，對飲食治療依從性較好。嚴重患兒需暫停母乳或普通嬰兒奶粉，給予無苯丙氨酸特殊奶粉，治療3～7天后血苯丙氨酸濃度下降接近正常后，逐步添加少量天然乳品，母乳首選（苯丙氨酸含量為牛乳的1/3），或普通嬰兒奶粉或低苯丙氨酸輔食。2.幼兒及兒童期：由于天然飲食的誘惑，治療依從性下降，飲食治療面臨挑戰(zhàn)。為滿足蛋白質(zhì)需要及血苯丙氨酸濃度控制，可選用無苯丙氨酸蛋白粉或/和奶粉，減少天然蛋白質(zhì)。根據(jù)個體苯丙氨酸耐受量，參考食物成分，可選擇不同苯丙氨酸含量的天然食物。日常飲食中應避免苯丙氨酸含量較高食物（如肉、乳酪、魚、蛋、面粉、堅果、豆制品）；可適當食用苯丙氨酸含量中等的食物（包括大米、牛奶、早餐麥、土豆、奶油）或苯丙氨酸含量較低的淀粉類食物、水果、蔬菜等。3.青少年及成年期：如中斷治療或血苯丙氨酸控制不理想，仍會導致一系列精神、行為等異常。尤其是女性患者孕期血苯丙氨酸濃度增高，胎兒腦發(fā)育障礙及各種畸形發(fā)生率增高，即母源性PKU綜合征。因此，對PKU女性患者需進行產(chǎn)前遺傳咨詢，在孕前6個月至整個孕期需要飲食治療，控制血苯丙氨酸在2～6mg/dL（120～360μmol/L）。（二）BH4缺乏癥經(jīng)新生兒篩查診斷的患兒多無臨床癥狀，難以判斷嚴重型與輕型。診斷明確后可按不同病因給予BH4或無苯丙氨酸特殊飲食及神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)治療，提倡終生治療。1.BH4或特殊飲食治療目的是降低血苯丙氨酸濃度，在正常飲食下，補充BH41～5mg/（kg·d），分2-3次口服，將血苯丙氨酸控制達正常水平。二氫蝶啶還原酶缺乏癥及BH4治療困難的患兒采用低苯丙氨酸飲食治療（同PKU治療），使血苯丙氨酸濃度控制達接近正常水平（120～240mol/L）。2.神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)治療絕大多數(shù)BH4缺乏癥都需要神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)多巴（左旋多巴/卡比多巴）（如美多巴）及5-羥色氨酸聯(lián)合治療。左旋多巴、5-羥色氨酸宜從1mg/（kg·d）開始遞增，維持在2～10mg/（kg·d）。二氫蝶啶還原酶缺乏癥患兒另需補充四氫葉酸（亞葉酸鈣）5～20mg/d。【隨訪及監(jiān)測】（一）血苯丙氨酸濃度：建議在喂奶2小時后采血測定苯丙氨酸濃度。PKU患兒特殊奶粉治療開始后每3天測定血苯丙氨酸濃度，以及時調(diào)整飲食，添加天然食物。各年齡段血苯丙氨酸濃度控制的理想范圍：1歲以下嬰兒120～240μmol/L（2～4mg/dl），1～12歲兒童120～360μmol/L（2～6mg/dl）。（二）預防苯丙氨酸缺乏癥：苯丙氨酸是一種必需氨基酸，治療過度或未定期檢測血苯丙氨酸濃度，易導致苯丙氨酸缺乏癥，表現(xiàn)嚴重皮膚損害、嗜睡、厭食、營養(yǎng)不良、腹瀉、貧血、低蛋白血癥等，甚至死亡。因此，需嚴格監(jiān)測血苯丙氨酸濃度，及時添加天然食物。（三）營養(yǎng)、體格發(fā)育、智能發(fā)育評估：治療后每3～6月測量身高、體重、營養(yǎng)評價等，預防發(fā)育遲緩及營養(yǎng)不良。（四）藥物不良反應：左旋多巴及5-羥色氨酸開始治療后有些患兒出現(xiàn)胃腸道不良發(fā)應或藥物不耐受，如多巴不良反應包括運動障礙、不自主異常動作或抽動癥樣、興奮失眠等，尤其是兒童患者初始治療時易發(fā)生，減少多巴劑量或總量分多次服用可改善上述癥狀?！绢A后】患兒的預后與疾病輕重、胚胎時期腦發(fā)育、治療早晚、血苯丙氨酸濃度、營養(yǎng)狀況、治療依從性等多種因素有關。新生兒篩查診斷，在新生兒期開始治療的多數(shù)患兒智力及體格發(fā)育可以達到正常水平，很多患者能正常就學、就業(yè)、結(jié)婚、生育，合理的個體化飲食治療是保證患兒的遠期預后的關鍵?！绢A防】遺傳性高苯丙氨酸血癥為常染色體隱性遺傳病，患兒父母為致病基因攜帶者（雜合子），每生育一胎有1/4可能為患兒（純合子）。預防措施有以下幾方