CRPC化療療效的評(píng)估課件

CRPC化療療效的評(píng)估CRPC化療療效的評(píng)估1化療療效評(píng)價(jià)指南未明確列出（NCCN,EAU,CUA)前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組(PCWG)的推薦1，主要供II/III期臨床研究參考：評(píng)價(jià)內(nèi)容作為控制/緩解/治愈的標(biāo)準(zhǔn)作為延緩/防止進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)PSA對(duì)于PSA較基線有下降的患者：PSA升高較最低值升高≧2ng/ml，且≧25%；并且在≧3周后，復(fù)查確認(rèn)對(duì)于PSA較基線沒(méi)有下降的患者:

12周時(shí)，PSA較基線值升高≧2ng/ml，且≧25%軟組織或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶遵照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)淋巴結(jié)基線時(shí)，直徑需>2cm，淋巴結(jié)與軟組織病灶分開(kāi)評(píng)價(jià)，判定治愈時(shí)，需各個(gè)病灶分開(kāi)評(píng)價(jià)遵照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，首次進(jìn)展后，應(yīng)在≧6周后復(fù)查確認(rèn)。某些治療時(shí)，病灶有先增大后縮小的現(xiàn)象骨轉(zhuǎn)移病灶評(píng)價(jià)有無(wú)新病灶。無(wú)新病灶有新病灶初次隨訪繼續(xù)治療在≧6周后復(fù)查確認(rèn)復(fù)查繼續(xù)治療認(rèn)定進(jìn)展后續(xù)隨訪繼續(xù)治療認(rèn)定進(jìn)展≧2個(gè)新病灶。初次隨訪時(shí)出現(xiàn)，應(yīng)在≧6周后復(fù)查確認(rèn)。進(jìn)展日期應(yīng)認(rèn)定為初次隨訪的時(shí)間臨床癥狀疼痛，止痛藥的用量，生活質(zhì)量。每3-4周評(píng)價(jià)一次。進(jìn)展應(yīng)在≧3周后重復(fù)評(píng)價(jià)以確認(rèn)。1.GiuseppeDL,etal.Drugs2010;70(8):983-1000化療療效評(píng)價(jià)指南未明確列出（NCCN,EAU,CUA)評(píng)2生化指標(biāo)臨床意義—PSAPSA緩解和PSA-PFS可能是OS的替代指標(biāo)足夠的觀察時(shí)間生化指標(biāo)臨床意義—PSAPSA緩解和PSA-PFS可能是O3PSA緩解做為療效觀察指標(biāo)？TAX327研究拓展三周方案和每周方案的PSA下降50%分別為45%和48%，而中位生存期分別為18.9和17.4月PSA下降只能部分反映生存優(yōu)勢(shì)，不應(yīng)在以后的III期臨床研究中將PSA緩解作為主要研究終點(diǎn)指標(biāo)Meta分析9個(gè)Docetaxel研究，1330例病人半數(shù)以上病人的PSA下降50%以上，與生存期優(yōu)勢(shì)無(wú)關(guān)聯(lián)PSA緩解不適宜做主要終點(diǎn)指標(biāo)JClinOncol2005;23:391sPSA緩解做為療效觀察指標(biāo)？TAX327研究拓展JClin4PSA緩解和OS對(duì)TAX327研究的分析顯示：PSA未下降至正常值的患者與下降至正常相比，其OS差，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1PSA下降未超過(guò)基線30%的患者與超過(guò)30%的患者相比，其OS差，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。11.ArmstrongAJ,etal.JClinOncol25:3965-3970PSA緩解和OS對(duì)TAX327研究的分析顯示：1.Arms5PSA緩解和OS分析PSA下降占基線比例與OS的關(guān)系，30%時(shí)其PTE*最大11.ArmstrongAJ,etal.JClinOncol25:3965-3970*PTE：ProportionofTreatmentEffect，治療效果的比例，PTE=1-（經(jīng)COX回歸分析校正的治療系數(shù)/未校正的治療系數(shù)）最佳PTE0.66PSA的下降（%）

PSA緩解和OS分析PSA下降占基線比例與OS的關(guān)系，30%6PSA緩解率和OSPSA緩解D3P組*D1P組MP組評(píng)估人數(shù)緩解率95%CIP值29145%40%-51%<0.00128248%42%-54%<0.00130032%26%-37%---*每周方案未獲批準(zhǔn)多西他賽3周組和1周組PSA緩解率均高于米托蒽醌組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義11.TannockIF,etal.NEJM2004;351:1502-1512.2.BertholdDR,etal.ClinCancerRes2008;14:;2763–7各個(gè)治療組中，PSA緩解的患者OS均優(yōu)于PSA未緩解的患者2HR＝0.45PSA緩解無(wú)PSA緩解治療中位（95%CI）生存期PSA緩解率和OSPSA緩解D3P組*D1P組MP組評(píng)估人數(shù)7PSA-PFS和OS大型的回顧性研究表明，3個(gè)月內(nèi)PSA進(jìn)展的患者與未進(jìn)展的患者相比，其OS差，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1HR(YesvsNo):1.44,P<.00011.HalabiS,etal.JClinOncol27:2766-71PSA進(jìn)展：否PSA進(jìn)展：是HR（是對(duì)否）：1.44,P<.0001時(shí)間（月）總生存期（概率）PSA-PFS和OS大型的回顧性研究表明，3個(gè)月內(nèi)PSA進(jìn)展8足夠的觀察時(shí)間：達(dá)到PSA緩解的時(shí)間1.BertholdDR,etal.ClinCancerRes2008;14:;2763–7

TAX327研究數(shù)據(jù)顯示1：50％PSA緩解在前2個(gè)周期出現(xiàn)，80％的PSA緩解在前4個(gè)周期出現(xiàn)。早期的PSA升高的患者（80名未滿(mǎn)足PSA進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，23名達(dá)到PSA進(jìn)展）之后可到達(dá)PSA緩解，因此提示不可過(guò)早停用化療，推薦對(duì)于早期PSA增高（最多12周內(nèi)）在判斷緩解情況以及進(jìn)展情況時(shí)可以忽略。表2.

從治療開(kāi)始到達(dá)到PSA、疼痛和QoL緩解的平均天數(shù)時(shí)間：所有PSA緩解，平均疼痛緩解，平均QoL緩解，平均足夠的觀察時(shí)間：達(dá)到PSA緩解的時(shí)間1.Berthold9足夠的觀察時(shí)間：PSA“flare”現(xiàn)象另一些文獻(xiàn)也提到多西他賽在前列腺癌患者中，會(huì)在治療早期出現(xiàn)PSA的上升，一般認(rèn)為最長(zhǎng)在8或12W之后，再以PSA作為療效判定的依據(jù)2，3。結(jié)論：對(duì)化療早期PSA沒(méi)有下降的患者要觀察12周ArmstrongAJ,etal.JClinOncol2007；25（18S）:50092.OlbertPJ,etal.AnticancerDrugs.2006Sep;17(8):993-6.3.R.Thuret,etal.AnnalsofOncology19:1308–1311,20081在短暫的PSAflare后的PSA下降：應(yīng)用多西他賽時(shí)的PSA趨勢(shì)——TAX3271PSA先升高再正常化相對(duì)研究日意識(shí)到PSA‘flare’現(xiàn)象對(duì)于防止多西他賽早期停藥很重要足夠的觀察時(shí)間：PSA“flare”現(xiàn)象另一些文獻(xiàn)也提到多西10PSA小結(jié)目前，OS是公認(rèn)的腫瘤研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)，但在前列腺癌研究中，PSA緩解和PSA-PFS對(duì)OS的預(yù)測(cè)有很好的相關(guān)性，可能可以成為OS的替代指標(biāo)。因此，PSA緩解和PSA-PFS可以作為療效判斷的指標(biāo)?；€時(shí)PSA相關(guān)數(shù)據(jù)（絕對(duì)值，倍增時(shí)間，增長(zhǎng)速度等）可能是預(yù)后的預(yù)測(cè)因素足夠的觀察時(shí)間：化療早期PSA沒(méi)有下降的患者要觀察12周PSA小結(jié)目前，OS是公認(rèn)的腫瘤研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)，但在前列11疼痛緩解的臨床意義疼痛緩解*D3P組**D1P組MP組評(píng)估人數(shù)緩解率95%CIP值15335%27%－43%0.0115431%24%－39%0.0815722%16%－29%---*疼痛緩解定義為PPI評(píng)分下降2分且AS無(wú)升高，或者AS下降≥50%且PPI無(wú)評(píng)分升高，且持續(xù)≥3周**每周方案未獲批準(zhǔn)小結(jié)：疼痛緩解是生存期的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，因此可以作為療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。多西他賽3周組和1周組疼痛緩解率均高于米托蒽醌組，且3周組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義1各個(gè)治療組中，疼痛緩解的患者OS均優(yōu)于疼痛未緩解的患者2HR=0.591.TannockIF,etal.NEJM2004;351:1502-1512.2.BertholdDR,etal.ClinCancerRes2008;14:;2763–7治療所有中位（95%）生存期疼痛緩解疼痛未緩解疼痛緩解的臨床意義疼痛緩解*D3P組**D1P組MP組評(píng)估人12進(jìn)展時(shí)間與生存期小結(jié)：進(jìn)展是否發(fā)生在化療過(guò)程中是預(yù)后的預(yù)測(cè)因素1.ArmstrongAJ,etal.ClinCancerRes;16(1)January1,2010完成10個(gè)周期化療的患者與在化療中出現(xiàn)進(jìn)展的患者生存期的比較（TAX327研究）進(jìn)展后生存期（月）中位數(shù)：一線化療完成（10個(gè)周期），95%CI帶一線化療中進(jìn)展（在10周期前），95%CI帶存活概率（%）進(jìn)展時(shí)間與生存期小結(jié)：進(jìn)展是否發(fā)生在化療過(guò)程中是預(yù)后的預(yù)測(cè)因13進(jìn)展情況與生存期小結(jié)：進(jìn)展時(shí)的情況是預(yù)后的預(yù)測(cè)因素1.ArmstrongAJ,etal.ClinCancerRes;16(1)January1,2010滿(mǎn)足1個(gè)進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)/2個(gè)進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)/3個(gè)進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)的患者生存期的比較（TAX327研究）滿(mǎn)足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展：滿(mǎn)足2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展：滿(mǎn)足3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展：進(jìn)展后生存期（月）中位生存期：存活概率（%）進(jìn)展情況與生存期小結(jié)：進(jìn)展時(shí)的情況是預(yù)后的預(yù)測(cè)因素1.Ar14療效評(píng)價(jià)及臨床意義目前，可用PCWG2標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)CRPC化療療效；PSA相關(guān)指標(biāo)是明確的預(yù)后預(yù)測(cè)因素，有些指標(biāo)可能會(huì)成為OS的替代指標(biāo)；療效評(píng)價(jià)及臨床意義目前，可用PCWG2標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)CRPC化療療15多西他賽3周方案最佳治療時(shí)限指南NCCN:基于患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益，推薦10周期EAU：未明確規(guī)定CUA：推薦10個(gè)周期D3P組（n=335）*D1P組（n=334）MP組（n=337）治療周期數(shù)9.5（1-11）4（1-6）5（1-11）減量12%9%8%停止治療原因完成治療疾病進(jìn)展不良事件退出研究死亡其他46%38%11%1%1%4%35%35%16%6%2%6%25%56%10%3%2%5%TAX327研究規(guī)定10個(gè)周期1*每周方案未獲批準(zhǔn)1.TannockIF,etal.NEJM2004;351:1502-1512.多西他賽3周方案最佳治療時(shí)限指南D3P組（n=335）*D116多西他賽3周方案最佳治療時(shí)限實(shí)際臨床實(shí)踐中，中位治療時(shí)間為5個(gè)周期，遠(yuǎn)低于研究可能原因經(jīng)濟(jì)因素耐受性早期療效指標(biāo)結(jié)果欠缺依從性有出現(xiàn)較好預(yù)后的患者，如PSA緩解，疼痛緩解，建議足量周期多西他賽3周方案最佳治療時(shí)限實(shí)際臨床實(shí)踐中，中位治療時(shí)間為517謝謝！謝謝！18CRPC化療療效的評(píng)估CRPC化療療效的評(píng)估19化療療效評(píng)價(jià)指南未明確列出（NCCN,EAU,CUA)前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組(PCWG)的推薦1，主要供II/III期臨床研究參考：評(píng)價(jià)內(nèi)容作為控制/緩解/治愈的標(biāo)準(zhǔn)作為延緩/防止進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)PSA對(duì)于PSA較基線有下降的患者：PSA升高較最低值升高≧2ng/ml，且≧25%；并且在≧3周后，復(fù)查確認(rèn)對(duì)于PSA較基線沒(méi)有下降的患者:

12周時(shí)，PSA較基線值升高≧2ng/ml，且≧25%軟組織或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶遵照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)淋巴結(jié)基線時(shí)，直徑需>2cm，淋巴結(jié)與軟組織病灶分開(kāi)評(píng)價(jià)，判定治愈時(shí)，需各個(gè)病灶分開(kāi)評(píng)價(jià)遵照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，首次進(jìn)展后，應(yīng)在≧6周后復(fù)查確認(rèn)。某些治療時(shí)，病灶有先增大后縮小的現(xiàn)象骨轉(zhuǎn)移病灶評(píng)價(jià)有無(wú)新病灶。無(wú)新病灶有新病灶初次隨訪繼續(xù)治療在≧6周后復(fù)查確認(rèn)復(fù)查繼續(xù)治療認(rèn)定進(jìn)展后續(xù)隨訪繼續(xù)治療認(rèn)定進(jìn)展≧2個(gè)新病灶。初次隨訪時(shí)出現(xiàn)，應(yīng)在≧6周后復(fù)查確認(rèn)。進(jìn)展日期應(yīng)認(rèn)定為初次隨訪的時(shí)間臨床癥狀疼痛，止痛藥的用量，生活質(zhì)量。每3-4周評(píng)價(jià)一次。進(jìn)展應(yīng)在≧3周后重復(fù)評(píng)價(jià)以確認(rèn)。1.GiuseppeDL,etal.Drugs2010;70(8):983-1000化療療效評(píng)價(jià)指南未明確列出（NCCN,EAU,CUA)評(píng)20生化指標(biāo)臨床意義—PSAPSA緩解和PSA-PFS可能是OS的替代指標(biāo)足夠的觀察時(shí)間生化指標(biāo)臨床意義—PSAPSA緩解和PSA-PFS可能是O21PSA緩解做為療效觀察指標(biāo)？TAX327研究拓展三周方案和每周方案的PSA下降50%分別為45%和48%，而中位生存期分別為18.9和17.4月PSA下降只能部分反映生存優(yōu)勢(shì)，不應(yīng)在以后的III期臨床研究中將PSA緩解作為主要研究終點(diǎn)指標(biāo)Meta分析9個(gè)Docetaxel研究，1330例病人半數(shù)以上病人的PSA下降50%以上，與生存期優(yōu)勢(shì)無(wú)關(guān)聯(lián)PSA緩解不適宜做主要終點(diǎn)指標(biāo)JClinOncol2005;23:391sPSA緩解做為療效觀察指標(biāo)？TAX327研究拓展JClin22PSA緩解和OS對(duì)TAX327研究的分析顯示：PSA未下降至正常值的患者與下降至正常相比，其OS差，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1PSA下降未超過(guò)基線30%的患者與超過(guò)30%的患者相比，其OS差，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。11.ArmstrongAJ,etal.JClinOncol25:3965-3970PSA緩解和OS對(duì)TAX327研究的分析顯示：1.Arms23PSA緩解和OS分析PSA下降占基線比例與OS的關(guān)系，30%時(shí)其PTE*最大11.ArmstrongAJ,etal.JClinOncol25:3965-3970*PTE：ProportionofTreatmentEffect，治療效果的比例，PTE=1-（經(jīng)COX回歸分析校正的治療系數(shù)/未校正的治療系數(shù)）最佳PTE0.66PSA的下降（%）

PSA緩解和OS分析PSA下降占基線比例與OS的關(guān)系，30%24PSA緩解率和OSPSA緩解D3P組*D1P組MP組評(píng)估人數(shù)緩解率95%CIP值29145%40%-51%<0.00128248%42%-54%<0.00130032%26%-37%---*每周方案未獲批準(zhǔn)多西他賽3周組和1周組PSA緩解率均高于米托蒽醌組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義11.TannockIF,etal.NEJM2004;351:1502-1512.2.BertholdDR,etal.ClinCancerRes2008;14:;2763–7各個(gè)治療組中，PSA緩解的患者OS均優(yōu)于PSA未緩解的患者2HR＝0.45PSA緩解無(wú)PSA緩解治療中位（95%CI）生存期PSA緩解率和OSPSA緩解D3P組*D1P組MP組評(píng)估人數(shù)25PSA-PFS和OS大型的回顧性研究表明，3個(gè)月內(nèi)PSA進(jìn)展的患者與未進(jìn)展的患者相比，其OS差，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1HR(YesvsNo):1.44,P<.00011.HalabiS,etal.JClinOncol27:2766-71PSA進(jìn)展：否PSA進(jìn)展：是HR（是對(duì)否）：1.44,P<.0001時(shí)間（月）總生存期（概率）PSA-PFS和OS大型的回顧性研究表明，3個(gè)月內(nèi)PSA進(jìn)展26足夠的觀察時(shí)間：達(dá)到PSA緩解的時(shí)間1.BertholdDR,etal.ClinCancerRes2008;14:;2763–7

TAX327研究數(shù)據(jù)顯示1：50％PSA緩解在前2個(gè)周期出現(xiàn)，80％的PSA緩解在前4個(gè)周期出現(xiàn)。早期的PSA升高的患者（80名未滿(mǎn)足PSA進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，23名達(dá)到PSA進(jìn)展）之后可到達(dá)PSA緩解，因此提示不可過(guò)早停用化療，推薦對(duì)于早期PSA增高（最多12周內(nèi)）在判斷緩解情況以及進(jìn)展情況時(shí)可以忽略。表2.

從治療開(kāi)始到達(dá)到PSA、疼痛和QoL緩解的平均天數(shù)時(shí)間：所有PSA緩解，平均疼痛緩解，平均QoL緩解，平均足夠的觀察時(shí)間：達(dá)到PSA緩解的時(shí)間1.Berthold27足夠的觀察時(shí)間：PSA“flare”現(xiàn)象另一些文獻(xiàn)也提到多西他賽在前列腺癌患者中，會(huì)在治療早期出現(xiàn)PSA的上升，一般認(rèn)為最長(zhǎng)在8或12W之后，再以PSA作為療效判定的依據(jù)2，3。結(jié)論：對(duì)化療早期PSA沒(méi)有下降的患者要觀察12周ArmstrongAJ,etal.JClinOncol2007；25（18S）:50092.OlbertPJ,etal.AnticancerDrugs.2006Sep;17(8):993-6.3.R.Thuret,etal.AnnalsofOncology19:1308–1311,20081在短暫的PSAflare后的PSA下降：應(yīng)用多西他賽時(shí)的PSA趨勢(shì)——TAX3271PSA先升高再正常化相對(duì)研究日意識(shí)到PSA‘flare’現(xiàn)象對(duì)于防止多西他賽早期停藥很重要足夠的觀察時(shí)間：PSA“flare”現(xiàn)象另一些文獻(xiàn)也提到多西28PSA小結(jié)目前，OS是公認(rèn)的腫瘤研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)，但在前列腺癌研究中，PSA緩解和PSA-PFS對(duì)OS的預(yù)測(cè)有很好的相關(guān)性，可能可以成為OS的替代指標(biāo)。因此，PSA緩解和PSA-PFS可以作為療效判斷的指標(biāo)?；€時(shí)PSA相關(guān)數(shù)據(jù)（絕對(duì)值，倍增時(shí)間，增長(zhǎng)速度等）可能是預(yù)后的預(yù)測(cè)因素足夠的觀察時(shí)間：化療早期PSA沒(méi)有下降的患者要觀察12周PSA小結(jié)目前，OS是公認(rèn)的腫瘤研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)，但在前列29疼痛緩解的臨床意義疼痛緩解*D3P組**D1P組MP組評(píng)估人數(shù)緩解率95%CIP值15335%27%－43%0.0115431%24%－39%0.0815722%16%－29%---*疼痛緩解定義為PPI評(píng)分下降2分且AS無(wú)升高，或者AS下降≥50%且PPI無(wú)評(píng)分升高，且持續(xù)≥3周**每周方案未獲批準(zhǔn)小結(jié)：疼痛緩解是生存期的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，因此可以作為療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。多西他賽3周組和1周組疼痛緩解率均高于米托蒽醌組，且3周組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義1各個(gè)治療組中，疼痛緩解的患者OS均優(yōu)于疼痛未緩解的患者2HR=0.591.TannockIF,etal.NEJM2004;351:1502-1512.2.BertholdDR,etal.ClinCancerRes2008;14:;2763–7治療所有中位（95%）生存期疼痛緩解疼痛未緩解疼痛緩解的臨床意義疼痛緩解*D3P組**D1P組MP組評(píng)估人30進(jìn)展時(shí)間與生存期小結(jié)：進(jìn)展是否發(fā)生在化療過(guò)程中是預(yù)后的預(yù)測(cè)因素1.ArmstrongAJ,etal.ClinCancerRes;16(1)January1,2010完成10個(gè)周期化療的患者與在化療中出現(xiàn)進(jìn)展的患者生存期的比較（TAX327研究）進(jìn)展后生存期（月）中位數(shù)：一線化療完成（10個(gè)周期），95%CI帶一線化療中進(jìn)展（在10周期前），95%CI帶存活概