基因檢測(cè)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和生物信息學(xué)參考資料課件

基因檢測(cè)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和生物信息學(xué)鄭征M.D.青島大學(xué)生物化學(xué)與分子生物教研室12基因檢測(cè)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和生物信息學(xué)鄭征M.D.12序言：所有表型（疾?。┒际沁z傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果2外顯率（Penetrance）是指一定環(huán)境條件下，群體中某一基因型（通常在雜合子狀態(tài)下）個(gè)體表現(xiàn)出相應(yīng)表型的百分率。外顯率為100%時(shí)稱完全外顯（completepenetrance），低于100%時(shí)則為不完全外顯（incompletepenetrance）或外顯不全。臨床中：外顯率100%意味著所有攜帶某種遺傳變異的人最終都會(huì)罹患相應(yīng)的疾病，常為單基因遺傳病，如Huntington病BRCA1基因變異的女性有85%將會(huì)最終發(fā)展為乳腺癌，外顯率為85%；男性外顯率則不到1%Huntington病Crohn病

糖尿病

白血病

感染性疾病孟德爾遺傳病復(fù)雜疾病環(huán)境性疾病易受環(huán)境因素影響易受遺傳因素影響11/22/2022序言：所有表型（疾?。┒际沁z傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果2外顯率（序言：所有表型（疾病）都是遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果3基因檢測(cè)：預(yù)測(cè)遺傳因素對(duì)個(gè)人健康的影響指導(dǎo)生活方式（運(yùn)動(dòng)、飲食等）規(guī)避誘發(fā)疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素指導(dǎo)用藥（劑量、替換）進(jìn)一步診斷、治療、預(yù)防單基因遺傳病復(fù)雜疾病遺傳模式清晰；外顯率高遺傳模式不清晰；外顯率低11/22/2022序言：所有表型（疾病）都是遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果3基因檢測(cè)一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（1）23andMe在2013年初提供的基因檢測(cè)服務(wù)項(xiàng)目CarrierStatus：48項(xiàng)遺傳變異位點(diǎn)檢測(cè)DrugResponse：20項(xiàng)藥物反應(yīng)檢測(cè)DiseaseRisk：119項(xiàng)疾病患病風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)Traits：57項(xiàng)遺傳特征檢測(cè)411/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（1）23andM一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（2）華大醫(yī)學(xué)目前提供的基因檢測(cè)項(xiàng)目

（衛(wèi)計(jì)委評(píng)估公布的第一批高通量測(cè)序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位之一）511/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（2）華大醫(yī)學(xué)目前一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（2）華大醫(yī)學(xué)目前提供的單基因基因檢測(cè)項(xiàng)目：各種套組——GeneTestPanel611/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（2）華大醫(yī)學(xué)目前一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（3）PathwayGenomics目前提供的基因檢測(cè)項(xiàng)目711/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（3）Pathwa一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例8（1）一脈基因的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例8（1）一脈基因的檢一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例9（1）一脈基因的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例9（1）一脈基因的檢一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例10說明：參考?jí)A基和基因型為正鏈；SNPedia結(jié)論：紅色、綠色、藍(lán)色、灰色分別表示有害、正常、有益突變和樣品未覆蓋；SIFT：基于同源蛋白氨基酸保守性的預(yù)測(cè)；Polyphen2：基于同源蛋白的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)；MutationTaster預(yù)測(cè)：基于進(jìn)化保守性、剪切位點(diǎn)改變和mRNA水平的變化引起的蛋白質(zhì)特征丟失等信息預(yù)測(cè)；-(空數(shù)據(jù)值)：表示突變位點(diǎn)不在基因編碼區(qū)。（1）一脈基因的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例10說明：（1）一脈一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例11（2）PathwayGenomics的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例11（2）Path一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例12（2）PathwayGenomics的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例12（2）Path一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例13（2）PathwayGenomics的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例13（2）Path二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究14檢測(cè)報(bào)告中的注意事項(xiàng)及免責(zé)聲明11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究14檢測(cè)報(bào)告二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究15（1）HGP（HumanGenomeProject，人類基因組計(jì)劃）（2）InternationalHapMapProject（國際人類基因組單體型圖計(jì)劃）（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析）（4）GRS（Geneticriskscore，遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究15（1）H二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究16（1）HumanGenomeProject（人類基因組計(jì)劃）測(cè)定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個(gè)堿基對(duì)組成的核苷酸序列，繪制人類基因組圖譜，辨識(shí)其載有的基因及其序列，破譯人類遺傳信息。11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究16（1）H二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究17（2）InternationalHapMapProject（國際人類基因組單體型圖計(jì)劃）HapMap是人類基因組中常見遺傳多態(tài)位點(diǎn)的目錄，它描述了這些變異的形式、在DNA上存在的位置、在不同人群間的分布狀況。不同個(gè)體的堿基的差別是目前最常見的遺傳多態(tài)現(xiàn)象，這些遺傳上的差別稱為單核苷酸多態(tài)性或SNPs（發(fā)音為“snips”）。HapMap通過識(shí)別在人類基因組中常見的大約一千萬個(gè)SNPs的大多數(shù)，來確定人類的大部分遺傳多樣性的分子基礎(chǔ)。SNPs也是進(jìn)行基因定位的分子標(biāo)記。比如說基因的改變會(huì)增加罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，研究者可以比較高血壓患者和正常人的SNPs。如果某一個(gè)SNP在高血壓患者中很常見，就可以把這個(gè)SNP作為標(biāo)記來定位和識(shí)別與這一疾病相關(guān)的基因。11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究17（2）I二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究18（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析）是指在全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反復(fù)驗(yàn)證的基因與疾病的關(guān)聯(lián)研究，是通過對(duì)大規(guī)模的群體DNA樣本進(jìn)行全基因組高密度遺傳標(biāo)記（如SNP或CNV等）分型，從而尋找與復(fù)雜疾病相關(guān)的遺傳因素的研究方法，全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關(guān)的遺傳基因。復(fù)雜性狀GWAS分析方法的原理是，借助于SNP分子遺傳標(biāo)記，進(jìn)行總體關(guān)聯(lián)分析，在全基因組范圍內(nèi)選擇遺傳變異進(jìn)行基因分型，比較異常和對(duì)照組之間每個(gè)遺傳變異及其頻率的差異，統(tǒng)計(jì)分析每個(gè)變異與目標(biāo)性狀之間的關(guān)聯(lián)性大小，選出最相關(guān)的遺傳變異進(jìn)行驗(yàn)證，并根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果最終確認(rèn)其與目標(biāo)性狀之間的相關(guān)性。11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究18（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究19（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性人類的疾病分為單基因疾病和復(fù)雜性疾病。單基因疾病是指由于單個(gè)基因的突變導(dǎo)致的疾病，通過家系連鎖分析的定位克隆方法，人們已發(fā)現(xiàn)了囊性纖維化、亨廷頓病等大量單基因疾病的致病基因，這些單基因的突變改變了相應(yīng)的編碼蛋白氨基酸序列或者產(chǎn)量，從而產(chǎn)生了符合孟德爾遺傳方式的疾病表型。復(fù)雜性疾病是指由于遺傳和環(huán)境因素的共同作用引起的疾病。目前已經(jīng)鑒定出的與人類復(fù)雜性疾病相關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)有近千個(gè)。GWAS技術(shù)的重大革新及其應(yīng)用，極大地推動(dòng)了基因組醫(yī)學(xué)的發(fā)展。11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究19（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究20（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性a1)計(jì)算疾病的Risk通過隊(duì)列研究（cohortstudy）計(jì)算得出健康人（n=1005）發(fā)病率？105/1005=0.10時(shí)間得出Risk為10%11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究20（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究21（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性D+D-TotalRisk解釋All1059001005105/1005=0.10患病風(fēng)險(xiǎn)為10%TT15849915/99=0.15患病風(fēng)險(xiǎn)為15%TC4638342946/429=0.11患病風(fēng)險(xiǎn)為11%CC4443347744/477=0.09患病風(fēng)險(xiǎn)為9%a2)計(jì)算每種基因型（genotype）的絕對(duì)Risk每個(gè)risk為絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，是指某種基因型的人患某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究21（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究22（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性絕對(duì)Risk相對(duì)Risk（RR）TT0.150.15/0.09=1.7TC0.110.11/0.09=1.2CC0.091.0（參考值）a3)計(jì)算每種基因型（genotype）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RelativeRiskRR=兩個(gè)risk的比值用于衡量遺傳變異對(duì)于患病風(fēng)險(xiǎn)的“影響程度”TT基因型的解釋：1.7倍的患病風(fēng)險(xiǎn)，或患病風(fēng)險(xiǎn)增加了70%TC基因型的解釋：1.2倍的患病風(fēng)險(xiǎn)，或患病風(fēng)險(xiǎn)增加了20%11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究22（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究23（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性注：這里Risk和Odds的概念與流行病學(xué)中的患病率（prevalencerate）和發(fā)病率（incidencerate）不同b1)計(jì)算患病幾率Odds通過對(duì)照研究（case-controlstudy）計(jì)算得出健康對(duì)照組（Controls）（n=500）疾病組（Case）（n=500）11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究23（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究24（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性CasesControlsTotal疾病的Odds解釋All5005001000500/500=1.050:50患病概率TT160108268160/108=1.5患病概率>不患病概率TC160121281160/121=1.3患病概率>不患病概率CC180271451180/271=0.7患病概率<不患病概率b2)計(jì)算每種基因型（genotype）的OddsOdds=疾病人數(shù)/健康人數(shù)11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究24（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究25（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性O(shè)ddsOddsratio（OR）TT1.51.5/0.7=2.1TC1.31.3/0.7=1.9CC0.71.0（參考值）b3)計(jì)算每種基因型（genotype）的OddsratioOR值=兩個(gè)Odds的比值TT基因型的解釋：患病幾率高，為不患病的2.1倍TC基因型的解釋：患病幾率高，為不患病的1.9倍11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究25（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究26（4）遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Geneticriskscore，GRS）需要科學(xué)的算法簡(jiǎn)單相加遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（SC-GRS），簡(jiǎn)單易用，早期應(yīng)用較多；

OR值權(quán)重遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（OR-GRS），依賴GWAS、Meta分析等SNP權(quán)重?cái)?shù)據(jù)，目前應(yīng)用廣泛；

直接logistic回歸遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（DL-GRS），基于原始數(shù)據(jù)擬合logistic回歸模型估計(jì)的SNP權(quán)重；

多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PG-GRS），依賴現(xiàn)有數(shù)據(jù)，以啞變量的形式考慮每個(gè)SNP；

可釋方差遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（EV-GRS），基于既往風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法，考慮SNP效應(yīng)和最小等位基因頻率。11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究26（4）遺二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究27SC-GRS公式：=G1+G2+….+GiOR-GRS公式：

=ln(OR1)G1+ln(OR2)G2+….+ln(ORi)Gi（4）復(fù)雜疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Geneticriskscore，GRS）注：D=1為病例，D=0為健康對(duì)照，Gi為第i個(gè)遺傳易感位點(diǎn)（如SNP）的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的數(shù)量11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究27SC-G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究28（4）復(fù)雜疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Geneticriskscore，GRS）11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究28（4）復(fù)二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：2.生物信息學(xué)的促進(jìn)29生物信息學(xué)（bioinformatics）是一門新的前沿交叉學(xué)科，采用數(shù)理和信息科學(xué)的理論、技術(shù)和方法研究生命現(xiàn)象，理解和組織與生物分子相關(guān)的信息。生物信息學(xué)－新興的交叉學(xué)科MathematicalsciencesComputersciencesLifesciences生物信息學(xué)對(duì)二代測(cè)序類基因檢測(cè)的支持：樣本檢測(cè)——序列回帖、拼接查找突變——比對(duì)變異、變異信息數(shù)據(jù)庫計(jì)算評(píng)分——算法、打分軟件報(bào)告解讀——功能注釋數(shù)據(jù)庫11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：2.生物信息學(xué)的促進(jìn)29生物信息學(xué)三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：1.遺傳咨詢師302015年12月17日，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）對(duì)個(gè)人基因檢測(cè)服務(wù)提出了新的要求：實(shí)驗(yàn)室的CLIA資質(zhì)認(rèn)證遺傳咨詢專家的資質(zhì)認(rèn)證檢測(cè)目的的明確性檢測(cè)方法的科學(xué)性個(gè)人隱私的保護(hù)遺傳咨詢專家：在基因檢測(cè)服務(wù)過程中，必須有遺傳學(xué)專業(yè)人士，如持證的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家和遺傳咨詢師，對(duì)消費(fèi)者的選擇和決定給予幫助。目的是降低基因檢測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)：選擇的檢測(cè)項(xiàng)目不完整選擇的檢測(cè)項(xiàng)目不恰當(dāng)購買尚沒有明確臨床意義的檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果的誤讀，及導(dǎo)致的不恰當(dāng)?shù)闹委熀皖A(yù)防11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：1.遺傳咨詢師302015年12月三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀31尚沒有基因檢測(cè)報(bào)告的國家標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)告中常見的描述方式有：文獻(xiàn)報(bào)道GGG基因的突變會(huì)導(dǎo)致DDD疾病。已發(fā)表的研究表明XXX變異將導(dǎo)致XXX酶功能失活。文獻(xiàn)報(bào)道XXX突變?cè)?名無親屬關(guān)系的患者中導(dǎo)致了XXX疾病。VVV突變導(dǎo)致GGG基因中一個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基被精氨酸替代，而被替代的氨基酸位于由GGG基因編碼的酶的重要功能結(jié)構(gòu)域中。11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀31尚沒有基因檢測(cè)報(bào)告三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀32三家公司基因檢測(cè)報(bào)告的解讀與點(diǎn)評(píng)來源：顧大夫的博客門診患者，男性，8歲，自幼運(yùn)動(dòng)障礙，父母體健，非近親婚配?；颊吒改赶Ｍ鞔_診斷，盡可能治療，并希望通過基因檢測(cè)明確致病基因，生育健康后代。他們?cè)诙嗉裔t(yī)院就診，由不同的醫(yī)生分別聯(lián)系了3家第三方基因檢測(cè)公司進(jìn)行基于二代測(cè)序的基因檢測(cè)，但結(jié)果引起了困惑。簡(jiǎn)要病歷患者足月剖腹產(chǎn)，生后無窒息。1歲6個(gè)月步態(tài)不穩(wěn)，2歲后學(xué)會(huì)說話，吐字不清，語速慢，動(dòng)作不靈活，姿勢(shì)異常，經(jīng)常便秘，“憋尿”，需要家長提醒。7歲后行走能力下降，姿勢(shì)更加異常。面部表情動(dòng)作不靈活，情緒欣快，智力較同齡人差。曾經(jīng)服用小劑量美多巴1周，出現(xiàn)手抖即停藥。神經(jīng)系統(tǒng)查體：基本合作。構(gòu)音障礙，輕度前屈姿勢(shì)，眼動(dòng)充分，未見眼震。四肢肌力V級(jí)，肌張力上肢適中，下肢增高，腱反射上肢適中，下肢活躍，病理征可疑（欠合作）。痙攣步態(tài)，雙手持物姿勢(shì)異常。頭顱MRI：小腦萎縮（圖1），蒼白球?qū)ΨQ高信號(hào)（圖2）。圖1圖211/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀32三家公司基因檢測(cè)報(bào)三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀331).2014年8月，首診醫(yī)生聯(lián)系第一個(gè)公司檢測(cè)“四千種單基因遺傳病基因突變篩查”，檢測(cè)報(bào)告提示有2個(gè)突變位點(diǎn)可能與發(fā)病有關(guān)，分別為PLA2G6基因的同義突變c.1077C＞T，p.359S＞S，SNP數(shù)據(jù)庫已收錄，但是SNP數(shù)據(jù)庫和千人基因組無分布率信息；ARID1B基因的錯(cuò)義突變c.2170C＞T，p.724P＞S，未見報(bào)道。PLA2G6基因?yàn)樯窠?jīng)退行性病伴腦鐵沉積癥致病基因之一，為常染色體隱性遺傳模式；ARID1B基因?yàn)槌Ｈ旧w顯性遺傳智力發(fā)育遲滯12型致病基因。未見父母驗(yàn)證結(jié)果。報(bào)告結(jié)合患者表型特征進(jìn)行了相關(guān)數(shù)據(jù)庫的檢索，對(duì)于結(jié)果給予了一定的解讀11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀331).2014年三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀342).2015年6月由于從第一個(gè)公司檢測(cè)結(jié)果難以判定致病基因，患者一家在第二家醫(yī)院就診，醫(yī)生送檢第二家公司檢測(cè)“腦白質(zhì)病”組套：未發(fā)現(xiàn)PLP1基因突變。該基因突變引起X連鎖遺傳腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，突變方式包括重復(fù)突變、點(diǎn)突變及基因缺失等；表型變異較大，主要包括佩-梅病(PMD)和遺傳性痙攣性截癱2型(SPG2)；檢出PLA2G6錯(cuò)義突變c.1634A＞G,p.Lys545Arg，未見報(bào)道；父母未檢出該突變。11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀342).2015年三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀353).2015年6月，患者一家在第三家醫(yī)院就診，患者父母要求在第三家公司進(jìn)行基因檢測(cè)，由于患者表現(xiàn)為明顯的小腦萎縮，檢測(cè)“共濟(jì)失調(diào)-痙攣性截癱”組套：檢出PLA2G6基因的兩個(gè)突變：錯(cuò)義突變c.1634A＞G，p.Lys545Arg，未見報(bào)道；同義突變c.1077C＞T,p.359S＞S，文獻(xiàn)檢索提示可能存在致病性；父母驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，母親攜帶同義突變c.1077C＞T，父親未發(fā)現(xiàn)突變。11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀353).2015年三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀36神經(jīng)退行性病伴腦鐵沉積癥（NBIA)是一組遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特征為鐵沉積在基底節(jié)引起進(jìn)行性加重的肌張力障礙、痙攣、帕金森病樣表現(xiàn)，神經(jīng)精神異常，視神經(jīng)萎縮或者視網(wǎng)膜變性。發(fā)病年齡可從嬰幼兒到中年后期，進(jìn)展速度不一。部分類型出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，大多數(shù)病例認(rèn)知障礙相對(duì)輕微。部分類型存在小腦萎縮。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10種致病基因的突變可引起NBIA：PANK2,PLA2G6,C19orf12,FA2H,ATP13A2,WDR45,COASY,FTL,CP,DCAF17。較常見的3種致病基因：PANK2，對(duì)應(yīng)PKAN病PLA2G6，對(duì)應(yīng)PLAN病，表現(xiàn)為小腦萎縮，不同病例基底節(jié)鐵沉積的程度不同C19orf12，對(duì)應(yīng)MPAN病基因報(bào)告判讀病例特征：常染色體隱性遺傳，以姿勢(shì)異常為主要表現(xiàn)，頭顱MRI顯示小腦萎縮和蒼白球?qū)ΨQ高信號(hào)，提示神經(jīng)退行性病伴腦鐵沉積癥，患者小腦明顯萎縮，提示PLAN（PLA2G6突變引起）可能性大。綜合3家公司的檢測(cè)結(jié)果：PLA2G6基因的2個(gè)突變：錯(cuò)義突變c.1634A＞G,p.Lys545Arg，未見報(bào)道；同義突變c.1077C＞T,p.359S＞S，已報(bào)道。母親攜帶同義突變c.1077C＞T；父親未發(fā)現(xiàn)突變?；颊吒赣H生殖細(xì)胞攜帶錯(cuò)義突變c.1634A＞G可能性大（雖然未檢出）；母親攜帶的同義突變c.1077C＞T致病性不明。同一基因的不同突變可引起不同遺傳模式的表型，但是已報(bào)道的PLAN家系均為常染色體隱性遺傳模式，單純一個(gè)錯(cuò)義突變c.1634A＞G是否足以導(dǎo)致疾病，難以確認(rèn)。牛評(píng)論1.同義突變的仍可能導(dǎo)致剪切異常，可查閱文獻(xiàn)，或使用預(yù)測(cè)工具：c.1077位于外顯子7最后一個(gè)堿基，splicing位點(diǎn)分析軟件預(yù)測(cè)影響到內(nèi)含子剪接；2.

配子突變受環(huán)境影響，每批都可能發(fā)生突變；3.

配子檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)錯(cuò)義突變，也不能排除，還需做產(chǎn)前檢測(cè)；4.

新生兒突變的確定，需結(jié)合親子鑒定，排除非生父的可能。11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀36神經(jīng)退行性病伴腦鐵三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀37給予患者家庭的建議關(guān)于治療：基于患者的臨床表型，并綜合3個(gè)公司的結(jié)果，患兒為PLA2G6突變引起神經(jīng)退行性病伴腦鐵沉積癥。針對(duì)痙攣癥狀，可以試用小劑量巴氯芬。PLA2G6基因編碼iPLA2beta酶，催化磷脂水解為DHA。PLA2G6突變小鼠模型表現(xiàn)為DHA代謝下降，研究顯示補(bǔ)充DHA可以改善iPLA2beta酶抑制引起的皮質(zhì)紋狀體功能障礙，推薦PLA2G6突變患者服用DHA。(Mazzocchi-JonesD.ImpairedcorticostriatalLTPanddepotentiationfollowingiPLA2inhibitionisrestoredfollowingacuteapplicationofDHA.BrainResBull.2015;111:69–75.)關(guān)于生育：目前已經(jīng)檢出PLA2G6基因2個(gè)突變，錯(cuò)義突變c.1634A＞G,p.Lys545Arg，同義突變c.1077C＞T,p.359S＞S。其中錯(cuò)義突變很可能源于患者父親的生殖細(xì)胞嵌合體，患者母親攜帶的同義突變致病性無法確認(rèn)。產(chǎn)前檢測(cè)如果胎兒攜帶2種突變，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)極高；如果攜帶錯(cuò)義突變，具有一定的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；如果攜帶同義突變，應(yīng)為攜帶者；如果不攜帶2種突變，發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)很小。11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀37給予患者家庭的建議三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀38對(duì)于3個(gè)公司檢測(cè)結(jié)果及報(bào)告解讀的點(diǎn)評(píng)第1個(gè)檢測(cè)公司：“四千種單基因遺傳病基因突變篩查”覆蓋面廣，未指明檢測(cè)方向，對(duì)于表型復(fù)雜的疾病是一種選擇。但測(cè)序區(qū)域大，覆蓋率存在問題，沒有檢出患者的錯(cuò)義突變c.1634A＞G。報(bào)告中提到的另一個(gè)可能與發(fā)病有關(guān)的基因?yàn)锳RID1B，常染色體顯性遺傳智力發(fā)育遲滯12型致病基因，而患者具有明顯的肌張力障礙，但是智力障礙不明顯，頭顱MRI顯示明顯的小腦萎縮和蒼白球?qū)ΨQ高信號(hào)，與此病不符。報(bào)告的解讀中結(jié)合表型特征檢索數(shù)據(jù)庫，提供了較為詳細(xì)的信息，但是存在2個(gè)問題：（1）Hallervorden-Spatzsyndrome一般特指PKAN（PANK2相關(guān)神經(jīng)退行性?。?，在解讀中提到Hallervorden-Spatz病2b和2a型是由PLA2G6基因突變引起（臨床資料不精確）；（2）解讀繁瑣，重點(diǎn)不突出。第2個(gè)檢測(cè)公司：“腦白質(zhì)病”組套涵蓋了神經(jīng)退行性病伴腦鐵沉積癥，檢出PLA2G6錯(cuò)義突變c.1634A＞G，p.Lys545Arg，父母驗(yàn)證未檢出這一突變，圖表清晰，一目了然。存在的問題：未報(bào)告同義突變，第3個(gè)公司出具檢測(cè)報(bào)告后，患者父母追問當(dāng)時(shí)就診的醫(yī)生，經(jīng)過咨詢，公司答復(fù)：檢出同義突變，認(rèn)為與發(fā)病無關(guān)所以未報(bào)告（遺傳學(xué)、分子生物學(xué)知識(shí)缺乏）。第3個(gè)檢測(cè)公司：“共濟(jì)失調(diào)-痙攣性截癱”組套涵蓋可能出現(xiàn)小腦萎縮的疾病致病基因，包括PLA2G6，報(bào)告了錯(cuò)義突變c.1634A＞G，p.Lys545Arg，同義突變c.1077C＞T，并進(jìn)行了父母驗(yàn)證，母親攜帶同義突變，父親未檢出突變。存在的問題：（1）僅憑文獻(xiàn)報(bào)道，不能推斷同義突變c.1077C＞T致病性；（2）表述方式不夠清晰，患者與父母的驗(yàn)證測(cè)序圖對(duì)應(yīng)關(guān)系不夠一目了然，報(bào)告的格式有待改進(jìn)。11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀38對(duì)于3個(gè)公司檢測(cè)結(jié)三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀39二代測(cè)序基因檢測(cè)及解讀需要注意的問題1.由于醫(yī)學(xué)發(fā)展的歷史原因，疾病的命名多樣復(fù)雜，早期采用表型命名綜合征，隨著基因?qū)W研究的發(fā)展，致病基因定位克隆，疾病表型名稱與致病基因名稱重疊交錯(cuò)，體現(xiàn)了遺傳性疾病的遺傳異質(zhì)性和臨床變異性，以及疾病譜研究進(jìn)展?；驒z測(cè)的相關(guān)表型信息來自臨床，詳細(xì)可靠的臨床資料至關(guān)重要。2.基于二代測(cè)序的目標(biāo)序列捕獲panel設(shè)計(jì)：隨著疾病相關(guān)研究進(jìn)展以及知識(shí)信息經(jīng)驗(yàn)的積累，一組表型與一組候選致病基因之間逐漸建立鏈接，但是需要充分考慮表型變異的情況和不同類型疾病表型重疊交叉現(xiàn)象，針對(duì)一類疾病的基因檢測(cè)panel中盡可能涵蓋表型相關(guān)的已知致病基因。3.基于二代測(cè)序的全基因組范圍的篩查：包括已知單基因遺傳病基因篩查，全外顯子捕獲，全基因組測(cè)序，可能存在覆蓋度的問題，如果重點(diǎn)關(guān)注基因的外顯子及外顯子內(nèi)含子交界區(qū)的覆蓋度未達(dá)到100%，有可能遺漏突變位點(diǎn)。4.生殖腺嵌合體：在胚胎發(fā)育的不同階段如果發(fā)生突變，可以產(chǎn)生組織部分性或者全身性嵌合體，如果突變只發(fā)生在胚胎早期生殖細(xì)胞形成過程中，這種變異的細(xì)胞系只占生殖腺的一部分，稱為生殖腺嵌合體，機(jī)體其他組織細(xì)胞不攜帶突變。這是患者父母驗(yàn)證時(shí)需要注意的問題。5.既往有文獻(xiàn)報(bào)道不足以證明突變的致病性，需要結(jié)合受檢者具體臨床表現(xiàn)并結(jié)合相關(guān)研究信息進(jìn)一步分析。6.基因檢測(cè)報(bào)告的描述方式：基因檢測(cè)報(bào)告大多數(shù)面向非遺傳專業(yè)的醫(yī)生和患者，因此應(yīng)力求圖表和文字條理清晰簡(jiǎn)潔，檢測(cè)公司需要將患者的臨床表現(xiàn)結(jié)合表型數(shù)據(jù)庫進(jìn)行細(xì)致的相關(guān)分析，以提供盡可能準(zhǔn)確的信息和盡可能合理的解讀。?作者：顧衛(wèi)紅，衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀39二代測(cè)序基因檢測(cè)及三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀40SNP的命名

一、正式命名RefSNP號(hào)，即rs號(hào)。大多數(shù)SNP數(shù)據(jù)庫均采用。通過rs號(hào)能在NCBI的dbSNP中正確找到SNP位點(diǎn)，即可查詢到SNP的具體序列信息。

二、SNP的不規(guī)范命名方法，一般僅是對(duì)SNP在序列上的描述CYP2D6*10，是CYP2D6的幾種常見的SNP的習(xí)慣命名。g.4300C>T，代表CYP2D6基因在NCBI中GenomicDNA的序列NG_012879.1中第4300位堿基C突變?yōu)門。g.為genomic的縮寫。100C>T和C188T一樣是指SNP在cDNA中的位置。C188T代表在整段cDNA上第188位的位置。100C>T則是去除了5’UTR，從ATG開始數(shù)起的第100位的位置，一般也表示為c.100C>T。這里的c.就是指condon。P34S或者p.Pro34Ser，這個(gè)很好理解，就是蛋白序列上第34個(gè)氨基酸的變化。但有很多內(nèi)含子的SNP或者lncRNA的SNP不會(huì)有這樣的表示方法。

三、僅知不規(guī)范命名，如何查SNP位點(diǎn)的序列在搜索引擎如Google、Bing、PubMed里搜“不規(guī)范命名rs”，或者到專業(yè)SNP數(shù)據(jù)庫如SNPedia、dbSNP中，人工搜尋SNP位點(diǎn)對(duì)應(yīng)的rs號(hào)，只有拿到rs號(hào)才能找到正確的SNP具體信息。11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀40SNP的命名11/四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：1.精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展41癥狀經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)

模式、統(tǒng)計(jì)循證醫(yī)學(xué)算法、數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)過去現(xiàn)在未來數(shù)據(jù)決策檢測(cè)項(xiàng)目個(gè)人分子指紋非分子因素分子成像操作規(guī)程+算法+數(shù)據(jù)庫大數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)庫預(yù)防、診斷、治療智能穿戴等交互設(shè)備先進(jìn)的操作規(guī)程、算法、數(shù)據(jù)庫的支持——精準(zhǔn)的臨床決策、有效的醫(yī)療手段精準(zhǔn)醫(yī)療（PrecisionMedicine）是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確分類，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。11/22/2022四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：1.精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展41癥狀經(jīng)驗(yàn)醫(yī)DNA核酸序列蛋白質(zhì)氨基酸序列蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)功能最基本的生物信息維持生命活動(dòng)的機(jī)器第一部遺傳密碼第二部遺傳密碼？生命體系千姿百態(tài)的變化蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)決定功能第一部遺傳密碼已被破譯，但對(duì)密碼的轉(zhuǎn)錄過程還不清楚，對(duì)大多數(shù)DNA非編碼區(qū)域的功能還知之甚少；對(duì)于第二部密碼，目前則只能用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法進(jìn)行分析；無論是第一部遺傳密碼，還是第二部遺傳密碼，都隱藏在大量的生物分子數(shù)據(jù)之中。四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)（1）生物分子數(shù)據(jù)及其關(guān)系4211/22/2022DNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)最基本的維持生命活動(dòng)的機(jī)器第一部第二（2）生物信息學(xué)的主要研究內(nèi)容數(shù)據(jù)管理序列比對(duì)基因組序列分析基因表達(dá)分析基因功能注釋蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)還有：7.基因-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)8.整個(gè)系統(tǒng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基因組數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫DDBJEMBLGenBankSWISS-PROTPDBPIR123456四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)4311/22/2022（2）生物信息學(xué)的主要研究內(nèi)容基因組蛋白質(zhì)序列蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)DD44（3）數(shù)據(jù)庫——基因檢測(cè)的數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)庫（database）是將各種數(shù)據(jù)集中起來、按特定的方式進(jìn)行組織并允許通過計(jì)算機(jī)對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行查詢、管理和修訂維護(hù)的一種數(shù)據(jù)系統(tǒng)。生物學(xué)數(shù)據(jù)庫所存儲(chǔ)的原始數(shù)據(jù)常常需要經(jīng)過不同程度整輯（curation），包括注釋、層級(jí)分析，以及與其他相關(guān)數(shù)據(jù)庫的交叉引證（cross-referencing）等。四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)11/22/202244（3）數(shù)據(jù)庫——基因檢測(cè)的數(shù)據(jù)來源四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)a)數(shù)據(jù)庫的信息檢索Entrez是國家生物技術(shù)信息中心（TheNationalCenterforBiotechnologyInformation,NCBI）的一個(gè)綜合性檢索系統(tǒng)，作為NCBI數(shù)據(jù)庫及其檢索操作的通用門戶入口，將各獨(dú)立數(shù)據(jù)庫在統(tǒng)一的界面下聯(lián)為一體，使得包括核酸和蛋白質(zhì)序列、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因組全序列與基因物理圖譜、基因表達(dá)以及生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和種屬分類等在內(nèi)的一系列數(shù)據(jù)庫，擁有統(tǒng)一規(guī)范的檢索模式。4511/22/2022四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)a)數(shù)據(jù)庫的信息檢b)常用數(shù)據(jù)庫介紹——PubMedPubMed是美國國家醫(yī)學(xué)圖書館（NationalLibraryofMedicine,NLM）所屬的國家生物技術(shù)信息中心（NCBI）建立和維護(hù)的生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)，向公眾提供免費(fèi)的MEDLINE收錄文獻(xiàn)信息。PubMed界面除了包含期刊全文出版商網(wǎng)址的鏈接外，還與綜合分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鏈接，以方便用戶對(duì)DNA和蛋白質(zhì)序列、基因繪圖數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)三維構(gòu)象和人類孟德爾遺傳在線等多種常用數(shù)據(jù)的交叉印證與檢索。近年來，PubMed陸續(xù)增加了對(duì)一些第三方生物學(xué)數(shù)據(jù)和測(cè)序中心數(shù)據(jù)等的互引。四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)4611/22/2022b)常用數(shù)據(jù)庫介紹——PubMed四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)c)常用數(shù)據(jù)庫介紹——GenBankGenBank是美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)起和維護(hù)的基因序列數(shù)據(jù)庫，屬于以NIH、EMBL和DDBJ為主的序列數(shù)據(jù)庫國際合作組織，匯集并詳細(xì)注釋所有公開的核酸和蛋白質(zhì)序列。每個(gè)記錄代表一個(gè)獨(dú)立、連續(xù)并帶有注釋的DNA或RNA片段。4711/22/2022四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)c)常用數(shù)據(jù)庫介紹d)常用數(shù)據(jù)庫介紹——OMIMOMIM（OnlineMendelianInheritanceinMan，人類孟德爾遺傳在線資源）包括了迄今所有已知的人類遺傳病、遺傳決定性狀及其相關(guān)基因，除了各種疾病的臨床特征、診斷、鑒別診斷、治療和預(yù)防等相關(guān)信息的扼要描述外，還提供已知有關(guān)致病基因的連鎖關(guān)系、染色體定位、組成結(jié)構(gòu)和功能及動(dòng)物模型等資料，并附有詳細(xì)的參考文獻(xiàn)。四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)4811/22/2022d)常用數(shù)據(jù)庫介紹——OMIM四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)e)常用數(shù)據(jù)庫介紹——ENCODEENCODE是ENCyclopediaOfDNAElements的簡(jiǎn)稱。在對(duì)源于147種不同組織類型的超過15兆兆字節(jié)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上，該項(xiàng)目已初步確定了具有開放和關(guān)閉特征的基因及其在不同類型細(xì)胞中“開關(guān)”情況的差異，獲得了迄今最為廣泛和深入的人類基因組分析信息。4911/22/2022四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)e)常用數(shù)據(jù)庫介紹e)常用數(shù)據(jù)庫介紹——GEOGEO（GeneExpressionOmnibus，高通量基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫）四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)5011/22/2022e)常用數(shù)據(jù)庫介紹——GEO四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.51（2）序列對(duì)比序列比對(duì)（sequencealignment）包括雙序列的對(duì)比（pairwisecomparison）和多序列的比對(duì)分析（multiplealignment）。常用相似性（similarity）或同源性（homology）的量化指標(biāo)來表示序列間的類同關(guān)系或程度。生物信息學(xué)的基本任務(wù)是對(duì)各種生物分析序列進(jìn)行分析，從大量的序列信息中獲取基因結(jié)構(gòu)、功能和進(jìn)化等知識(shí)。而在序列分析中，將未知序列同已知序列進(jìn)行相似性比較是一種強(qiáng)有力的研究手段，通過進(jìn)行生物分子序列的相似性比較：從序列的片段測(cè)定，拼接基因的表達(dá)分析RNA和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能預(yù)測(cè)物種親緣樹的構(gòu)建AGTCAA10001G01000T00100T001-10C00010A10001四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：2.生物信息學(xué)11/22/202251（2）序列對(duì)比AGTCAA10001G01000T00152二代測(cè)序（NGS）等高通量測(cè)序技術(shù)的臨床應(yīng)用

四、基因檢測(cè)與精準(zhǔn)醫(yī)療：3.高通量測(cè)序WholeGenomeSequencingvs.WholeExomeSequencing11/22/202252二代測(cè)序（NGS）等高通量測(cè)序技術(shù)的臨床應(yīng)用四、基因檢測(cè)謝謝5311/22/2022謝謝5311/22/2022基因檢測(cè)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和生物信息學(xué)鄭征M.D.青島大學(xué)生物化學(xué)與分子生物教研室542基因檢測(cè)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和生物信息學(xué)鄭征M.D.12序言：所有表型（疾?。┒际沁z傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果55外顯率（Penetrance）是指一定環(huán)境條件下，群體中某一基因型（通常在雜合子狀態(tài)下）個(gè)體表現(xiàn)出相應(yīng)表型的百分率。外顯率為100%時(shí)稱完全外顯（completepenetrance），低于100%時(shí)則為不完全外顯（incompletepenetrance）或外顯不全。臨床中：外顯率100%意味著所有攜帶某種遺傳變異的人最終都會(huì)罹患相應(yīng)的疾病，常為單基因遺傳病，如Huntington病BRCA1基因變異的女性有85%將會(huì)最終發(fā)展為乳腺癌，外顯率為85%；男性外顯率則不到1%Huntington病Crohn病

糖尿病

白血病

感染性疾病孟德爾遺傳病復(fù)雜疾病環(huán)境性疾病易受環(huán)境因素影響易受遺傳因素影響11/22/2022序言：所有表型（疾?。┒际沁z傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果2外顯率（序言：所有表型（疾病）都是遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果56基因檢測(cè)：預(yù)測(cè)遺傳因素對(duì)個(gè)人健康的影響指導(dǎo)生活方式（運(yùn)動(dòng)、飲食等）規(guī)避誘發(fā)疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素指導(dǎo)用藥（劑量、替換）進(jìn)一步診斷、治療、預(yù)防單基因遺傳病復(fù)雜疾病遺傳模式清晰；外顯率高遺傳模式不清晰；外顯率低11/22/2022序言：所有表型（疾病）都是遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果3基因檢測(cè)一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（1）23andMe在2013年初提供的基因檢測(cè)服務(wù)項(xiàng)目CarrierStatus：48項(xiàng)遺傳變異位點(diǎn)檢測(cè)DrugResponse：20項(xiàng)藥物反應(yīng)檢測(cè)DiseaseRisk：119項(xiàng)疾病患病風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)Traits：57項(xiàng)遺傳特征檢測(cè)5711/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（1）23andM一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（2）華大醫(yī)學(xué)目前提供的基因檢測(cè)項(xiàng)目

（衛(wèi)計(jì)委評(píng)估公布的第一批高通量測(cè)序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位之一）5811/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（2）華大醫(yī)學(xué)目前一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（2）華大醫(yī)學(xué)目前提供的單基因基因檢測(cè)項(xiàng)目：各種套組——GeneTestPanel5911/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（2）華大醫(yī)學(xué)目前一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（3）PathwayGenomics目前提供的基因檢測(cè)項(xiàng)目6011/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：1.商業(yè)化檢測(cè)案例（3）Pathwa一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例61（1）一脈基因的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例8（1）一脈基因的檢一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例62（1）一脈基因的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例9（1）一脈基因的檢一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例63說明：參考?jí)A基和基因型為正鏈；SNPedia結(jié)論：紅色、綠色、藍(lán)色、灰色分別表示有害、正常、有益突變和樣品未覆蓋；SIFT：基于同源蛋白氨基酸保守性的預(yù)測(cè)；Polyphen2：基于同源蛋白的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)；MutationTaster預(yù)測(cè)：基于進(jìn)化保守性、剪切位點(diǎn)改變和mRNA水平的變化引起的蛋白質(zhì)特征丟失等信息預(yù)測(cè)；-(空數(shù)據(jù)值)：表示突變位點(diǎn)不在基因編碼區(qū)。（1）一脈基因的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例10說明：（1）一脈一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例64（2）PathwayGenomics的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例11（2）Path一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例65（2）PathwayGenomics的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例12（2）Path一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例66（2）PathwayGenomics的檢測(cè)報(bào)告樣例11/22/2022一、基因檢測(cè)報(bào)告的內(nèi)容：2.檢測(cè)結(jié)果示例13（2）Path二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究67檢測(cè)報(bào)告中的注意事項(xiàng)及免責(zé)聲明11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究14檢測(cè)報(bào)告二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究68（1）HGP（HumanGenomeProject，人類基因組計(jì)劃）（2）InternationalHapMapProject（國際人類基因組單體型圖計(jì)劃）（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析）（4）GRS（Geneticriskscore，遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究15（1）H二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究69（1）HumanGenomeProject（人類基因組計(jì)劃）測(cè)定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個(gè)堿基對(duì)組成的核苷酸序列，繪制人類基因組圖譜，辨識(shí)其載有的基因及其序列，破譯人類遺傳信息。11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究16（1）H二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究70（2）InternationalHapMapProject（國際人類基因組單體型圖計(jì)劃）HapMap是人類基因組中常見遺傳多態(tài)位點(diǎn)的目錄，它描述了這些變異的形式、在DNA上存在的位置、在不同人群間的分布狀況。不同個(gè)體的堿基的差別是目前最常見的遺傳多態(tài)現(xiàn)象，這些遺傳上的差別稱為單核苷酸多態(tài)性或SNPs（發(fā)音為“snips”）。HapMap通過識(shí)別在人類基因組中常見的大約一千萬個(gè)SNPs的大多數(shù)，來確定人類的大部分遺傳多樣性的分子基礎(chǔ)。SNPs也是進(jìn)行基因定位的分子標(biāo)記。比如說基因的改變會(huì)增加罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，研究者可以比較高血壓患者和正常人的SNPs。如果某一個(gè)SNP在高血壓患者中很常見，就可以把這個(gè)SNP作為標(biāo)記來定位和識(shí)別與這一疾病相關(guān)的基因。11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究17（2）I二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究71（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析）是指在全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反復(fù)驗(yàn)證的基因與疾病的關(guān)聯(lián)研究，是通過對(duì)大規(guī)模的群體DNA樣本進(jìn)行全基因組高密度遺傳標(biāo)記（如SNP或CNV等）分型，從而尋找與復(fù)雜疾病相關(guān)的遺傳因素的研究方法，全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關(guān)的遺傳基因。復(fù)雜性狀GWAS分析方法的原理是，借助于SNP分子遺傳標(biāo)記，進(jìn)行總體關(guān)聯(lián)分析，在全基因組范圍內(nèi)選擇遺傳變異進(jìn)行基因分型，比較異常和對(duì)照組之間每個(gè)遺傳變異及其頻率的差異，統(tǒng)計(jì)分析每個(gè)變異與目標(biāo)性狀之間的關(guān)聯(lián)性大小，選出最相關(guān)的遺傳變異進(jìn)行驗(yàn)證，并根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果最終確認(rèn)其與目標(biāo)性狀之間的相關(guān)性。11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究18（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究72（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性人類的疾病分為單基因疾病和復(fù)雜性疾病。單基因疾病是指由于單個(gè)基因的突變導(dǎo)致的疾病，通過家系連鎖分析的定位克隆方法，人們已發(fā)現(xiàn)了囊性纖維化、亨廷頓病等大量單基因疾病的致病基因，這些單基因的突變改變了相應(yīng)的編碼蛋白氨基酸序列或者產(chǎn)量，從而產(chǎn)生了符合孟德爾遺傳方式的疾病表型。復(fù)雜性疾病是指由于遺傳和環(huán)境因素的共同作用引起的疾病。目前已經(jīng)鑒定出的與人類復(fù)雜性疾病相關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)有近千個(gè)。GWAS技術(shù)的重大革新及其應(yīng)用，極大地推動(dòng)了基因組醫(yī)學(xué)的發(fā)展。11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究19（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究73（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性a1)計(jì)算疾病的Risk通過隊(duì)列研究（cohortstudy）計(jì)算得出健康人（n=1005）發(fā)病率？105/1005=0.10時(shí)間得出Risk為10%11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究20（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究74（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性D+D-TotalRisk解釋All1059001005105/1005=0.10患病風(fēng)險(xiǎn)為10%TT15849915/99=0.15患病風(fēng)險(xiǎn)為15%TC4638342946/429=0.11患病風(fēng)險(xiǎn)為11%CC4443347744/477=0.09患病風(fēng)險(xiǎn)為9%a2)計(jì)算每種基因型（genotype）的絕對(duì)Risk每個(gè)risk為絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，是指某種基因型的人患某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究21（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究75（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性絕對(duì)Risk相對(duì)Risk（RR）TT0.150.15/0.09=1.7TC0.110.11/0.09=1.2CC0.091.0（參考值）a3)計(jì)算每種基因型（genotype）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RelativeRiskRR=兩個(gè)risk的比值用于衡量遺傳變異對(duì)于患病風(fēng)險(xiǎn)的“影響程度”TT基因型的解釋：1.7倍的患病風(fēng)險(xiǎn)，或患病風(fēng)險(xiǎn)增加了70%TC基因型的解釋：1.2倍的患病風(fēng)險(xiǎn)，或患病風(fēng)險(xiǎn)增加了20%11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究22（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究76（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性注：這里Risk和Odds的概念與流行病學(xué)中的患病率（prevalencerate）和發(fā)病率（incidencerate）不同b1)計(jì)算患病幾率Odds通過對(duì)照研究（case-controlstudy）計(jì)算得出健康對(duì)照組（Controls）（n=500）疾病組（Case）（n=500）11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究23（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究77（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性CasesControlsTotal疾病的Odds解釋All5005001000500/500=1.050:50患病概率TT160108268160/108=1.5患病概率>不患病概率TC160121281160/121=1.3患病概率>不患病概率CC180271451180/271=0.7患病概率<不患病概率b2)計(jì)算每種基因型（genotype）的OddsOdds=疾病人數(shù)/健康人數(shù)11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究24（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究78（3）GWAS（GenomeWideAssociationStudy，全基因組關(guān)聯(lián)分析），基因組水平研究SNP與疾病的相關(guān)性O(shè)ddsOddsratio（OR）TT1.51.5/0.7=2.1TC1.31.3/0.7=1.9CC0.71.0（參考值）b3)計(jì)算每種基因型（genotype）的OddsratioOR值=兩個(gè)Odds的比值TT基因型的解釋：患病幾率高，為不患病的2.1倍TC基因型的解釋：患病幾率高，為不患病的1.9倍11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究25（3）G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究79（4）遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Geneticriskscore，GRS）需要科學(xué)的算法簡(jiǎn)單相加遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（SC-GRS），簡(jiǎn)單易用，早期應(yīng)用較多；

OR值權(quán)重遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（OR-GRS），依賴GWAS、Meta分析等SNP權(quán)重?cái)?shù)據(jù)，目前應(yīng)用廣泛；

直接logistic回歸遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（DL-GRS），基于原始數(shù)據(jù)擬合logistic回歸模型估計(jì)的SNP權(quán)重；

多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PG-GRS），依賴現(xiàn)有數(shù)據(jù)，以啞變量的形式考慮每個(gè)SNP；

可釋方差遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（EV-GRS），基于既往風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法，考慮SNP效應(yīng)和最小等位基因頻率。11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究26（4）遺二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究80SC-GRS公式：=G1+G2+….+GiOR-GRS公式：

=ln(OR1)G1+ln(OR2)G2+….+ln(ORi)Gi（4）復(fù)雜疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Geneticriskscore，GRS）注：D=1為病例，D=0為健康對(duì)照，Gi為第i個(gè)遺傳易感位點(diǎn)（如SNP）的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的數(shù)量11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究27SC-G二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究81（4）復(fù)雜疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Geneticriskscore，GRS）11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：1.支撐報(bào)告的基礎(chǔ)研究28（4）復(fù)二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：2.生物信息學(xué)的促進(jìn)82生物信息學(xué)（bioinformatics）是一門新的前沿交叉學(xué)科，采用數(shù)理和信息科學(xué)的理論、技術(shù)和方法研究生命現(xiàn)象，理解和組織與生物分子相關(guān)的信息。生物信息學(xué)－新興的交叉學(xué)科MathematicalsciencesComputersciencesLifesciences生物信息學(xué)對(duì)二代測(cè)序類基因檢測(cè)的支持：樣本檢測(cè)——序列回帖、拼接查找突變——比對(duì)變異、變異信息數(shù)據(jù)庫計(jì)算評(píng)分——算法、打分軟件報(bào)告解讀——功能注釋數(shù)據(jù)庫11/22/2022二、基因檢測(cè)報(bào)告的形成：2.生物信息學(xué)的促進(jìn)29生物信息學(xué)三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：1.遺傳咨詢師832015年12月17日，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）對(duì)個(gè)人基因檢測(cè)服務(wù)提出了新的要求：實(shí)驗(yàn)室的CLIA資質(zhì)認(rèn)證遺傳咨詢專家的資質(zhì)認(rèn)證檢測(cè)目的的明確性檢測(cè)方法的科學(xué)性個(gè)人隱私的保護(hù)遺傳咨詢專家：在基因檢測(cè)服務(wù)過程中，必須有遺傳學(xué)專業(yè)人士，如持證的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家和遺傳咨詢師，對(duì)消費(fèi)者的選擇和決定給予幫助。目的是降低基因檢測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)：選擇的檢測(cè)項(xiàng)目不完整選擇的檢測(cè)項(xiàng)目不恰當(dāng)購買尚沒有明確臨床意義的檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果的誤讀，及導(dǎo)致的不恰當(dāng)?shù)闹委熀皖A(yù)防11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：1.遺傳咨詢師302015年12月三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀84尚沒有基因檢測(cè)報(bào)告的國家標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)告中常見的描述方式有：文獻(xiàn)報(bào)道GGG基因的突變會(huì)導(dǎo)致DDD疾病。已發(fā)表的研究表明XXX變異將導(dǎo)致XXX酶功能失活。文獻(xiàn)報(bào)道XXX突變?cè)?名無親屬關(guān)系的患者中導(dǎo)致了XXX疾病。VVV突變導(dǎo)致GGG基因中一個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基被精氨酸替代，而被替代的氨基酸位于由GGG基因編碼的酶的重要功能結(jié)構(gòu)域中。11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀31尚沒有基因檢測(cè)報(bào)告三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀85三家公司基因檢測(cè)報(bào)告的解讀與點(diǎn)評(píng)來源：顧大夫的博客門診患者，男性，8歲，自幼運(yùn)動(dòng)障礙，父母體健，非近親婚配?；颊吒改赶Ｍ鞔_診斷，盡可能治療，并希望通過基因檢測(cè)明確致病基因，生育健康后代。他們?cè)诙嗉裔t(yī)院就診，由不同的醫(yī)生分別聯(lián)系了3家第三方基因檢測(cè)公司進(jìn)行基于二代測(cè)序的基因檢測(cè)，但結(jié)果引起了困惑。簡(jiǎn)要病歷患者足月剖腹產(chǎn)，生后無窒息。1歲6個(gè)月步態(tài)不穩(wěn)，2歲后學(xué)會(huì)說話，吐字不清，語速慢，動(dòng)作不靈活，姿勢(shì)異常，經(jīng)常便秘，“憋尿”，需要家長提醒。7歲后行走能力下降，姿勢(shì)更加異常。面部表情動(dòng)作不靈活，情緒欣快，智力較同齡人差。曾經(jīng)服用小劑量美多巴1周，出現(xiàn)手抖即停藥。神經(jīng)系統(tǒng)查體：基本合作。構(gòu)音障礙，輕度前屈姿勢(shì)，眼動(dòng)充分，未見眼震。四肢肌力V級(jí)，肌張力上肢適中，下肢增高，腱反射上肢適中，下肢活躍，病理征可疑（欠合作）。痙攣步態(tài)，雙手持物姿勢(shì)異常。頭顱MRI：小腦萎縮（圖1），蒼白球?qū)ΨQ高信號(hào)（圖2）。圖1圖211/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀32三家公司基因檢測(cè)報(bào)三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀861).2014年8月，首診醫(yī)生聯(lián)系第一個(gè)公司檢測(cè)“四千種單基因遺傳病基因突變篩查”，檢測(cè)報(bào)告提示有2個(gè)突變位點(diǎn)可能與發(fā)病有關(guān)，分別為PLA2G6基因的同義突變c.1077C＞T，p.359S＞S，SNP數(shù)據(jù)庫已收錄，但是SNP數(shù)據(jù)庫和千人基因組無分布率信息；ARID1B基因的錯(cuò)義突變c.2170C＞T，p.724P＞S，未見報(bào)道。PLA2G6基因?yàn)樯窠?jīng)退行性病伴腦鐵沉積癥致病基因之一，為常染色體隱性遺傳模式；ARID1B基因?yàn)槌Ｈ旧w顯性遺傳智力發(fā)育遲滯12型致病基因。未見父母驗(yàn)證結(jié)果。報(bào)告結(jié)合患者表型特征進(jìn)行了相關(guān)數(shù)據(jù)庫的檢索，對(duì)于結(jié)果給予了一定的解讀11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀331).2014年三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀872).2015年6月由于從第一個(gè)公司檢測(cè)結(jié)果難以判定致病基因，患者一家在第二家醫(yī)院就診，醫(yī)生送檢第二家公司檢測(cè)“腦白質(zhì)病”組套：未發(fā)現(xiàn)PLP1基因突變。該基因突變引起X連鎖遺傳腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，突變方式包括重復(fù)突變、點(diǎn)突變及基因缺失等；表型變異較大，主要包括佩-梅病(PMD)和遺傳性痙攣性截癱2型(SPG2)；檢出PLA2G6錯(cuò)義突變c.1634A＞G,p.Lys545Arg，未見報(bào)道；父母未檢出該突變。11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀342).2015年三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀883).2015年6月，患者一家在第三家醫(yī)院就診，患者父母要求在第三家公司進(jìn)行基因檢測(cè)，由于患者表現(xiàn)為明顯的小腦萎縮，檢測(cè)“共濟(jì)失調(diào)-痙攣性截癱”組套：檢出PLA2G6基因的兩個(gè)突變：錯(cuò)義突變c.1634A＞G，p.Lys545Arg，未見報(bào)道；同義突變c.1077C＞T,p.359S＞S，文獻(xiàn)檢索提示可能存在致病性；父母驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，母親攜帶同義突變c.1077C＞T，父親未發(fā)現(xiàn)突變。11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀353).2015年三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀89神經(jīng)退行性病伴腦鐵沉積癥（NBIA)是一組遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特征為鐵沉積在基底節(jié)引起進(jìn)行性加重的肌張力障礙、痙攣、帕金森病樣表現(xiàn)，神經(jīng)精神異常，視神經(jīng)萎縮或者視網(wǎng)膜變性。發(fā)病年齡可從嬰幼兒到中年后期，進(jìn)展速度不一。部分類型出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，大多數(shù)病例認(rèn)知障礙相對(duì)輕微。部分類型存在小腦萎縮。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10種致病基因的突變可引起NBIA：PANK2,PLA2G6,C19orf12,FA2H,ATP13A2,WDR45,COASY,FTL,CP,DCAF17。較常見的3種致病基因：PANK2，對(duì)應(yīng)PKAN病PLA2G6，對(duì)應(yīng)PLAN病，表現(xiàn)為小腦萎縮，不同病例基底節(jié)鐵沉積的程度不同C19orf12，對(duì)應(yīng)MPAN病基因報(bào)告判讀病例特征：常染色體隱性遺傳，以姿勢(shì)異常為主要表現(xiàn)，頭顱MRI顯示小腦萎縮和蒼白球?qū)ΨQ高信號(hào)，提示神經(jīng)退行性病伴腦鐵沉積癥，患者小腦明顯萎縮，提示PLAN（PLA2G6突變引起）可能性大。綜合3家公司的檢測(cè)結(jié)果：PLA2G6基因的2個(gè)突變：錯(cuò)義突變c.1634A＞G,p.Lys545Arg，未見報(bào)道；同義突變c.1077C＞T,p.359S＞S，已報(bào)道。母親攜帶同義突變c.1077C＞T；父親未發(fā)現(xiàn)突變?；颊吒赣H生殖細(xì)胞攜帶錯(cuò)義突變c.1634A＞G可能性大（雖然未檢出）；母親攜帶的同義突變c.1077C＞T致病性不明。同一基因的不同突變可引起不同遺傳模式的表型，但是已報(bào)道的PLAN家系均為常染色體隱性遺傳模式，單純一個(gè)錯(cuò)義突變c.1634A＞G是否足以導(dǎo)致疾病，難以確認(rèn)。牛評(píng)論1.同義突變的仍可能導(dǎo)致剪切異常，可查閱文獻(xiàn)，或使用預(yù)測(cè)工具：c.1077位于外顯子7最后一個(gè)堿基，splicing位點(diǎn)分析軟件預(yù)測(cè)影響到內(nèi)含子剪接；2.

配子突變受環(huán)境影響，每批都可能發(fā)生突變；3.

配子檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)錯(cuò)義突變，也不能排除，還需做產(chǎn)前檢測(cè)；4.

新生兒突變的確定，需結(jié)合親子鑒定，排除非生父的可能。11/22/2022三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀36神經(jīng)退行性病伴腦鐵三、基因檢測(cè)報(bào)告的解讀：2.報(bào)告判讀90給予患者家庭的建議關(guān)于治療：基于患者的臨床表型，并綜合3個(gè)公司的結(jié)果，患兒為PLA2G6突變引起神經(jīng)退行性病伴腦鐵沉積癥。針對(duì)痙攣癥狀，可以試用小劑量巴氯芬。PLA2G6基因編碼iPLA2beta酶