教學第四節(jié)-局麻藥課件

第四節(jié)

局部麻醉藥

第四節(jié)

局部麻醉藥

1概念：用藥局部可逆性阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳導（局部→大腦）麻醉藥的分類：全麻藥：作用于中樞神經(jīng)，使其受到可逆性抑制，從而意識、感覺和反射消失。吸入麻醉藥（氣體和易揮發(fā)的液體）、靜脈麻醉藥。局麻藥：作用于神經(jīng)末梢和神經(jīng)干阻斷神經(jīng)沖動的傳導，使局部的感覺消失。

概念：用藥局部可逆性阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳2局麻藥的結(jié)構(gòu)類型芳酸酯類：普魯卡因酰胺類：利多卡因氨基醚類：普莫卡因氨基酮類：達克羅寧氨基甲酸酯類：卡比佐卡因結(jié)構(gòu)類型局麻藥的結(jié)構(gòu)類型芳酸酯類：普魯卡因結(jié)構(gòu)類型3（一）發(fā)展：天然生物堿可卡因普魯卡因一、芳酸酯類1532年秘魯人嚼咀古柯樹葉來止痛。1860年由南美洲古柯樹葉中首次提取的可卡因生物堿1884年Koller發(fā)現(xiàn)其局部麻醉作用并首先用于臨床。

（一）發(fā)展：天然生物堿可卡因普魯卡因一、芳酸酯類1532年4普魯卡因的發(fā)現(xiàn)可卡因的缺點：毒性較大，有成癮性，水溶液不穩(wěn)定，高壓滅菌時易分解，且資源有限。因此，促使人們對可卡因的結(jié)構(gòu)進行研究和改造，以尋找更好的局部麻醉藥。

普魯卡因的發(fā)現(xiàn)可卡因的缺點：毒性較大，有成癮性，水溶液不穩(wěn)定5可卡因可卡因是從南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯葉以驅(qū)除疲勞和饑餓，并有欣快感。19世紀發(fā)現(xiàn)可卡因有局麻作用，至今仍為外用局部麻醉藥?？煽ㄒ蚩煽ㄒ蚴菑哪厦乐参锕趴轮械玫降?，古代印第安人咀嚼古柯葉6①兩個酯基水解均無局麻作用可卡因的結(jié)構(gòu)剖析：

①兩個酯基水解均無局麻作用可卡因的結(jié)構(gòu)剖析：7﹥發(fā)現(xiàn)托呱可卡因具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并非活性所必須的基團﹥發(fā)現(xiàn)托呱可卡因具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并非活性所8莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的有局麻作用②打開四氫吡咯環(huán)，保留苯甲酸酯結(jié)構(gòu)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的有局麻作用②打開四氫吡咯環(huán)，保留9③合成苯甲酸酯類④解決水溶性問題ProcaineHydrochloride③合成苯甲酸酯類④解決水溶性問題ProcaineHydro10（二)酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個芳香酸通過酯鍵連結(jié)一個含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。設(shè)計思想：酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定，兩個鄰位甲基有空間位阻，不易水解。

（二)酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個芳香酸通過酯鍵11(三)氨基醚類局部麻醉藥

奎尼卡因Quinisocaine

用醚鍵代替局麻藥化學結(jié)構(gòu)中的酯或酰胺基，由于穩(wěn)定性增加，其麻醉作用強而持久。普莫卡因Pramocaine(三)氨基醚類局部麻醉藥奎尼卡因用醚鍵代替局麻藥化學結(jié)構(gòu)中12（四）氨基酮類以電子等排體-CH2-代替酯基中的-O-形成酮類化合物，如達克羅寧和法立卡因，其麻醉作用和穿透力強，作用快而持久，毒性較普魯卡因低，但注射給藥刺激性較大，故不宜做浸潤麻醉，穿透力強，用作表面麻醉。

（四）氨基酮類以電子等排體-CH2-代替酯基中的-O-形成酮13（五）氨基甲酸酯類局部麻醉藥

卡比佐卡因Carbizocaine（五）氨基甲酸酯類局部麻醉藥卡比佐卡因141、鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochloride

化學名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽，又名鹽酸奴佛卡因二、典型藥物

結(jié)構(gòu)特點：酯的兩部分——芳香酸、氨基醇

1、鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochlorid15合成：ⅠⅡ合成：ⅠⅡ16合成過程：以對硝基甲苯為合成原料合成過程：以對硝基甲苯為合成原料17性狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，繼有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶，氯仿中微溶。理化性質(zhì)：性狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，繼有麻木感；181、鹽酸鹽：鹽酸鹽，其水溶液中加碳酸鈉或氫氧化鈉試液，產(chǎn)生油狀物或白色沉淀，微熱后白色沉淀亦變成油狀物；繼續(xù)加熱則油狀物消失，并放出氣體；溶液中加鹽酸酸化又析出沉淀，再加酸沉淀卻又溶解。1、鹽酸鹽：鹽酸鹽，其水溶液中加碳酸鈉或氫氧化鈉試液，產(chǎn)生油19第四節(jié)-局麻藥課件20含芳伯氨基，顯芳香第一胺類反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。芳伯氨基電易氧化——變色之因。其氧化受pH和溫度的影響。酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。溫度高，氧化增多。紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其氧化變色。2、含芳伯氨基含芳伯氨基，顯芳香第一胺類反應(yīng)2、含芳伯氨基21【課堂活動】回憶并解釋什么是重氮化一偶合反應(yīng)？該反應(yīng)主要是哪類基團的特征鑒別反應(yīng)？

【課堂活動】回憶并解釋什么是重氮化一偶合反應(yīng)？該反應(yīng)主要是哪22含有酯基，水解后麻醉作用消失。在體內(nèi)的代謝過程也主要為水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。不穩(wěn)定性：易水解3、含酯鍵：含有酯基，水解后麻醉作用消失。不穩(wěn)定性：易水解3、含酯鍵：23PABA還是過敏的主要原因，用前須皮試。PABA還是過敏的主要原因，用前須皮試。24普魯卡因中的特殊雜質(zhì)及其檢查

本品在生產(chǎn)和貯存中都容易產(chǎn)生特殊性雜質(zhì)對氨基苯甲酸（PABA），酸性較大有刺激性。PABA在一定條件下還會進一步脫羧形成有毒的苯胺。故藥典規(guī)定要檢查普魯卡因酸度及澄清度，注射劑還須采用薄層法檢查PABA的雜質(zhì)限量。普魯卡因中的特殊雜質(zhì)及其檢查本品在生產(chǎn)和貯存中都容易產(chǎn)生特25思考題影響鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)因素和外界因素有哪些？配制其注射液時應(yīng)注意采取哪些措施以提高其穩(wěn)定性？

思考題影響鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)因素和外界因素有哪些？配制264、含叔胺：含叔胺結(jié)構(gòu)，顯生物堿樣性質(zhì)：其水溶液遇碘、碘化汞鉀或苦味酸試液均可產(chǎn)生沉淀。5、氯化物鑒別反應(yīng)：4、含叔胺：含叔胺結(jié)構(gòu)，顯生物堿樣性質(zhì)：其水溶液遇碘、碘化汞27作用：本品為局部麻醉藥，麻強，毒小，穿透弱，不能用于表面麻醉，還用作局部封閉療法等。

代謝：主要被酯酶水解作用：本品為局部麻醉藥，麻強，毒小，穿透弱，不能用于表面麻醉282、鹽酸利多卡因LidocaineHydrochloride化學名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物2、鹽酸利多卡因LidocaineHydrochl29與普魯卡因比較：

作用強，維持長，毒性大。原因：酰胺兩個甲基比普魯卡因更穩(wěn)定，原因：水解穩(wěn)定性↑氧化穩(wěn)定性↑與普魯卡因比較：

作用強，維持長，毒性大。原因：酰胺比普魯卡30鑒別：本品游離堿可與一些金屬離子生成有色螯合物，如（1）水溶液與硫酸酮試液形成藍紫色，加氯仿振搖后放置，氯仿層顯黃色。（2）乙醇溶液與氯化鈷試液顯綠色，放置后，生成藍綠色沉淀。

鑒別：本品游離堿可與一些金屬離子生成有色螯合物，31代謝途徑

代謝途徑32合成：合成：33用途：用作局部麻醉藥。——“全能麻醉之稱”用于治療室性心動過速和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。用途：用作局部麻醉藥?！叭苈樽碇Q”34【課堂活動】為什么利多卡因比普魯卡因作用強而且持效時間長？試從藥物結(jié)構(gòu)與代謝的關(guān)系加以解釋。

【課堂活動】為什么利多卡因比普魯卡因作用強而且持效時間長？試35三、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系：①親脂性芳香環(huán)；②中間連接功能基；③親水性胺基局麻藥的基本結(jié)構(gòu)骨架為：

三、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系：局麻藥的基本結(jié)構(gòu)骨架為：36親脂性芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當?shù)闹苄?。親水性胺基部分通常為叔胺結(jié)構(gòu)（因其刺激性較輕），既保證藥物分子具有一定水溶性以利轉(zhuǎn)運，也提供了與Na+通道受點部位結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)局部麻醉藥通過穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜上Na+通道，降低神經(jīng)細胞興奮性，從而阻斷神經(jīng)沖動傳導。親脂性芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當?shù)闹苄?。親水性胺基部分通37第四節(jié)-局麻藥課件38局麻藥的解離與其作用

局麻藥的解離與其作用39局麻藥與受體結(jié)合作用及芳環(huán)取代基的影響

局麻藥與受體結(jié)合作用及芳環(huán)取代基的影響40丁卡因和酰胺類可形成兩性離子

丁卡因和酰胺類可形成兩性離子41內(nèi)容小結(jié)局部麻醉藥分類及代表藥基本骨架和構(gòu)效關(guān)系普魯卡因、利多卡因（結(jié)構(gòu)，命名，穩(wěn)定性，合成）內(nèi)容小結(jié)局部麻醉藥42第四節(jié)

局部麻醉藥

第四節(jié)

局部麻醉藥

43概念：用藥局部可逆性阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳導（局部→大腦）麻醉藥的分類：全麻藥：作用于中樞神經(jīng)，使其受到可逆性抑制，從而意識、感覺和反射消失。吸入麻醉藥（氣體和易揮發(fā)的液體）、靜脈麻醉藥。局麻藥：作用于神經(jīng)末梢和神經(jīng)干阻斷神經(jīng)沖動的傳導，使局部的感覺消失。

概念：用藥局部可逆性阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳44局麻藥的結(jié)構(gòu)類型芳酸酯類：普魯卡因酰胺類：利多卡因氨基醚類：普莫卡因氨基酮類：達克羅寧氨基甲酸酯類：卡比佐卡因結(jié)構(gòu)類型局麻藥的結(jié)構(gòu)類型芳酸酯類：普魯卡因結(jié)構(gòu)類型45（一）發(fā)展：天然生物堿可卡因普魯卡因一、芳酸酯類1532年秘魯人嚼咀古柯樹葉來止痛。1860年由南美洲古柯樹葉中首次提取的可卡因生物堿1884年Koller發(fā)現(xiàn)其局部麻醉作用并首先用于臨床。

（一）發(fā)展：天然生物堿可卡因普魯卡因一、芳酸酯類1532年46普魯卡因的發(fā)現(xiàn)可卡因的缺點：毒性較大，有成癮性，水溶液不穩(wěn)定，高壓滅菌時易分解，且資源有限。因此，促使人們對可卡因的結(jié)構(gòu)進行研究和改造，以尋找更好的局部麻醉藥。

普魯卡因的發(fā)現(xiàn)可卡因的缺點：毒性較大，有成癮性，水溶液不穩(wěn)定47可卡因可卡因是從南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯葉以驅(qū)除疲勞和饑餓，并有欣快感。19世紀發(fā)現(xiàn)可卡因有局麻作用，至今仍為外用局部麻醉藥?？煽ㄒ蚩煽ㄒ蚴菑哪厦乐参锕趴轮械玫降?，古代印第安人咀嚼古柯葉48①兩個酯基水解均無局麻作用可卡因的結(jié)構(gòu)剖析：

①兩個酯基水解均無局麻作用可卡因的結(jié)構(gòu)剖析：49﹥發(fā)現(xiàn)托呱可卡因具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并非活性所必須的基團﹥發(fā)現(xiàn)托呱可卡因具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并非活性所50莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的有局麻作用②打開四氫吡咯環(huán)，保留苯甲酸酯結(jié)構(gòu)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的有局麻作用②打開四氫吡咯環(huán)，保留51③合成苯甲酸酯類④解決水溶性問題ProcaineHydrochloride③合成苯甲酸酯類④解決水溶性問題ProcaineHydro52（二)酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個芳香酸通過酯鍵連結(jié)一個含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。設(shè)計思想：酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定，兩個鄰位甲基有空間位阻，不易水解。

（二)酰胺類局部麻醉藥在前述酯類局麻藥中，一個芳香酸通過酯鍵53(三)氨基醚類局部麻醉藥

奎尼卡因Quinisocaine

用醚鍵代替局麻藥化學結(jié)構(gòu)中的酯或酰胺基，由于穩(wěn)定性增加，其麻醉作用強而持久。普莫卡因Pramocaine(三)氨基醚類局部麻醉藥奎尼卡因用醚鍵代替局麻藥化學結(jié)構(gòu)中54（四）氨基酮類以電子等排體-CH2-代替酯基中的-O-形成酮類化合物，如達克羅寧和法立卡因，其麻醉作用和穿透力強，作用快而持久，毒性較普魯卡因低，但注射給藥刺激性較大，故不宜做浸潤麻醉，穿透力強，用作表面麻醉。

（四）氨基酮類以電子等排體-CH2-代替酯基中的-O-形成酮55（五）氨基甲酸酯類局部麻醉藥

卡比佐卡因Carbizocaine（五）氨基甲酸酯類局部麻醉藥卡比佐卡因561、鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochloride

化學名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽，又名鹽酸奴佛卡因二、典型藥物

結(jié)構(gòu)特點：酯的兩部分——芳香酸、氨基醇

1、鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochlorid57合成：ⅠⅡ合成：ⅠⅡ58合成過程：以對硝基甲苯為合成原料合成過程：以對硝基甲苯為合成原料59性狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，繼有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶，氯仿中微溶。理化性質(zhì)：性狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，繼有麻木感；601、鹽酸鹽：鹽酸鹽，其水溶液中加碳酸鈉或氫氧化鈉試液，產(chǎn)生油狀物或白色沉淀，微熱后白色沉淀亦變成油狀物；繼續(xù)加熱則油狀物消失，并放出氣體；溶液中加鹽酸酸化又析出沉淀，再加酸沉淀卻又溶解。1、鹽酸鹽：鹽酸鹽，其水溶液中加碳酸鈉或氫氧化鈉試液，產(chǎn)生油61第四節(jié)-局麻藥課件62含芳伯氨基，顯芳香第一胺類反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。芳伯氨基電易氧化——變色之因。其氧化受pH和溫度的影響。酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。溫度高，氧化增多。紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其氧化變色。2、含芳伯氨基含芳伯氨基，顯芳香第一胺類反應(yīng)2、含芳伯氨基63【課堂活動】回憶并解釋什么是重氮化一偶合反應(yīng)？該反應(yīng)主要是哪類基團的特征鑒別反應(yīng)？

【課堂活動】回憶并解釋什么是重氮化一偶合反應(yīng)？該反應(yīng)主要是哪64含有酯基，水解后麻醉作用消失。在體內(nèi)的代謝過程也主要為水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。不穩(wěn)定性：易水解3、含酯鍵：含有酯基，水解后麻醉作用消失。不穩(wěn)定性：易水解3、含酯鍵：65PABA還是過敏的主要原因，用前須皮試。PABA還是過敏的主要原因，用前須皮試。66普魯卡因中的特殊雜質(zhì)及其檢查

本品在生產(chǎn)和貯存中都容易產(chǎn)生特殊性雜質(zhì)對氨基苯甲酸（PABA），酸性較大有刺激性。PABA在一定條件下還會進一步脫羧形成有毒的苯胺。故藥典規(guī)定要檢查普魯卡因酸度及澄清度，注射劑還須采用薄層法檢查PABA的雜質(zhì)限量。普魯卡因中的特殊雜質(zhì)及其檢查本品在生產(chǎn)和貯存中都容易產(chǎn)生特67思考題影響鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)因素和外界因素有哪些？配制其注射液時應(yīng)注意采取哪些措施以提高其穩(wěn)定性？

思考題影響鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)因素和外界因素有哪些？配制684、含叔胺：含叔胺結(jié)構(gòu)，顯生物堿樣性質(zhì)：其水溶液遇碘、碘化汞鉀或苦味酸試液均可產(chǎn)生沉淀。5、氯化物鑒別反應(yīng)：4、含叔胺：含叔胺結(jié)構(gòu)，顯生物堿樣性質(zhì)：其水溶液遇碘、碘化汞69作用：本品為局部麻醉藥，麻強，毒小，穿透弱，不能用于表面麻醉，還用作局部封閉療法等。

代謝：主要被酯酶水解作用：本品為局部麻醉藥，麻強，毒小，穿透弱，不能用于表面麻醉702、鹽酸利多卡因LidocaineHydrochloride化學名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物2、鹽酸利多卡因LidocaineHydrochl71與普魯卡因比較：

作用強，維持長，毒性大。原因：酰胺兩個甲基比普魯卡因更穩(wěn)定，原因：水解穩(wěn)定性↑氧化穩(wěn)定性↑與普魯卡因比較：

作用強，維持長，毒性大。原因：酰胺比普魯卡72鑒別：本品游離堿可與一些金屬離子生成有色螯合物，如