非甾體類抗炎藥的分類與臨床應用課件

非甾體類抗炎藥

的分類與臨床應用

非甾體類抗炎藥

的分類與臨床應用

1非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治療急、慢性風濕性疾病的常用藥。作用快，稱為一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥。非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-Infla2

1853年法國化學家戈爾哈特（CharlesF.Gerhardt）以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸水楊酸11899年拜爾公司以“阿斯匹林”為商標出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑11964年推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科學家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相關的非甾體抗炎藥的作用機理在于阻止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進而終止了發(fā)炎過程。范尼爵士由于這項發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎。11989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細胞維持正常功能。而COX-2會對炎癥的刺激（如與前列腺素相關的關節(jié)炎）作出反應，加重炎癥。NSAID的歷史

NSAID的歷史3機制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs機制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護胃腸道4花生四烯酸代謝感染或理化因素細胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質激素O2紫外線,H2O2等)(O2202,環(huán)氧化酶NSAIDS內過氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基花生四烯酸代謝感染或理化因素細胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶5

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因為他們是含有20個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。

PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對疼痛刺激的敏感性

PGE2和PGI1對胃腸道和腎臟功能有多種保護作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機制。前列腺素

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形6NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細胞反應，抑制DNA合成和淋巴細胞增殖，減少粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬。胃腸道和腎副作用常見NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗7NSAIDs作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細胞介導的免疫反應在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PGE2可能起到免疫反應反饋抑制劑的作用一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）NSAIDs作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細胞介導8疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學需求

NSAIDs無可爭議的療效

NSAIDs胃病和危險因素預防和處理NSAIDs胃病的可選方案疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學需求NSAIDs無可爭議的療效9NSAIDs的應用十分普遍

每天全世界有約3千萬人使用NSAIDs

每年的處方量達5億

40%NSAIDs使用者年齡超過40歲

NSAID用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對于其它疾病作用的認識NSAIDs的應用十分普遍每天全世界有約3千萬人使用NS10

NSAIDs藥物甲酸類

乙酰水楊酸（阿司匹林）乙酸類吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸類布洛芬、萘普生苯乙酸類雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、羅非昔布NSAIDs藥物甲酸類乙酰水楊酸（阿司匹11常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）12常用非甾體類抗風濕藥（NSAIDS）常用非甾體類抗風濕藥（NSAIDS）13NSAIDs之間在化學、藥動學上有差別，在藥效學上也有一定程度的差別。他們之間的重要差別包括：化學分類相對酸度蛋白結合率半衰期滑液滲透能力代謝劑型藥物相互反應NSAIDs之間的差別NSAIDs之間在化學、藥動學上有差別，在藥效學14

可以根據(jù)化學分類、相對酸度、蛋白結合程度、半衰期、滲透滑液的情況、代謝、劑型和藥物相互作用區(qū)別不同的NSAIDs。大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細胞內聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在細胞內。

NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率相關多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結合。

NSAIDs主要在肝臟代謝成無活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎臟排出無活性的代謝產(chǎn)物而從體內清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長一些NSAIDs體內的清除時間。

NSAIDs擴散入和擴散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動不如血漿濃度明顯。服用NSAIDs的時間是獲得最大程度癥狀緩解的重要因素。醫(yī)生認為大多數(shù)NSAIDs的療效是相同的。NSAIDs分類差異

NSAIDs分類差異15GI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻斷血小板聚集

CNS不良反應，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑制子宮收縮NSAIDs的常見不良反應GI潰瘍和不能耐受NSAID16危險因素年齡大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合征，充血性心衰，使用利尿劑等危險因素年齡大于60歲17胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護作用正常胃腸道的保護機制胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO318

高齡既往潰瘍病史既往GI出血史心血管疾病病史

同時合用糖皮質激素關節(jié)炎致殘的程度共存疾病(其他疾病)

幽門螺桿菌感染

發(fā)生與NSAIDs有關的上消化道并發(fā)癥的危險因素包括發(fā)生與NSAIDs有關的上消化道并發(fā)癥的19NSAIDS時導致胃腸道副作用的危險

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時使用皮質激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人;兒童;孕婦大劑量或長期使用者對NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者NSAIDS時導致胃腸道副作用的危險

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥20與NSAIDs相關的嚴重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀與NSAIDs相關的嚴重胃腸病變*58%42%81%19%N21NSIAD所致嚴重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預測）ARAMES數(shù)據(jù)庫危險因素年齡（歲）

NSAID胃腸道副反應病史

HAQ 殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級減1NSAID劑量（推薦劑量分數(shù)）同時使用強的松NSIAD所致嚴重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預測）危險因素22與NSAID應用有關的三類消化道副反應

不適癥狀胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛

內窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變嚴重消化道并發(fā)癥穿孔、出血、胃梗阻與NSAID應用有關的三類消化道副反應不適癥狀23NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57)

酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180)

不洛芬(173)

舒林酸(43)

萘普生(247)

雙氯酚酸(461)

非諾洛芬(41)>1NSAID(170)

其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率0102030405024NSAID所致的嚴重胃腸道并發(fā)癥NSAID會導致嚴重的胃腸道并發(fā)癥如：穿孔潰瘍/梗阻嚴重的出血在6個月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥發(fā)生率為0.95%

與FDA估計的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987NSAID所致的嚴重胃腸道并發(fā)癥NSAID會導致嚴重的胃25應用NSAID與其它原因導致的死亡比較00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸煙癌癥眼用NSAID車禍家庭意外飛機失事年死亡危險度（%）應用NSAID與其它原因導致的死亡比較00.050.10.126胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關系,與用藥時間成幾何關系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生?！敖稹蹦芤种朴拈T螺旋菌的生存胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直27NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電解質紊亂。從輕微的水鈉潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功能衰竭；間質性腎炎；腎乳頭壞死等。NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，28NSAIDS其他副作用肝毒性：轉氨酶升高（可逆性）；過敏反應，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細胞減少，惡性貧血。NSAIDS其他副作用肝毒性：轉氨酶升高（可逆性）；29NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要

廣泛地用于關節(jié)炎和疼痛的長期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴重并發(fā)癥每年達成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關節(jié)炎和疼痛的長30FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書

既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險的在5個發(fā)生嚴重上消化道并發(fā)癥的病人中只有

1個是有癥狀的消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書既使短期使用NSAID治療也31不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因為使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥非乙酰水楊酸或布洛芬32提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時服用與水同時服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙提高NSAID治療的胃腸道耐受性與食物同時服用33預防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物潰瘍并發(fā)癥預防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑否/是否藥物34小結劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時使用，因療效不增加，而副作用增加小結劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物35小結有2-3個胃腸道危險因素存在時，應加用預防潰瘍病的藥物有2個以上腎危險因素時，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應，應用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷小結有2-3個胃腸道危險因素存在時，應加用預防潰瘍病的藥物36NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效。

NSAIDs作為一類藥物，其不良反應包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應、肝毒性和抑制子宮收縮。

5％使用NSAIDs達1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應的危險性增加在許多研究中，20％至51％的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內鏡證實的GI病變。在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰

NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間?？偨YNSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥37環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導細胞合成COX蛋白

Razetal,1989

糖皮質激素能抑制(IL-1)誘導的COX活性增加

Fuetal,1990

糖皮質激素不能抑制基礎COX活性

Masferreretal,1990假說：存在被細胞因子和糖皮質激素調節(jié)的誘導性COX環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘38環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

假說：COX存在兩種異構體基礎性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990

克隆出誘導型COX（COX-2）：

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為：

60%與羊的cox(cox-1)相同可被細胞因子誘導受糖皮質激素調節(jié)（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2結構

Picotetal1994,kurumbailetal1996

確定COX-1和COX-2構效關系設計出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說：COX存在兩種異構39COX-1和COX-2的結構COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結構較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結構較小的氨酸(valine)讓親水的[側袋]可以形成親水的[側袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996COX-1和COX-2的結構COX-2COX-1C-端疏40第一界國際COX-2研討會COX-2抑制劑的分類無選擇性COX-2抑制劑對COX-1和COX-2的抑制無生物學和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關的副反應特異性COX-2抑制劑（COXIB）>>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內COX-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）第一界國際COX-2研討會無選擇性COX-2抑制劑41環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細胞分化等正常生理功能COX-2誘導酶；在調節(jié)失衡（活性增強）時，局部PG升高而導致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質金屬酶（包括膠原酶）釋放，細胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質激素和IL-4使COX-2活性降低環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX42COX-2/COX-1的臨床意義對COX-1抑制力越強則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強，但胃腸道和腎臟不良反應小COX-2/COX-1的臨床意義對COX-1抑制力越強則胃腸43理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效、而沒有NSAIDs誘發(fā)的副作用*CSI=SpecificCOX-2InhIbitor理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將*CSI=Sp44特異性COX-2抑制的標準

體內及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)（胃腸、血小板）特異性COX-2抑制的標準體內及體外試驗對COX-2均有高45抗炎藥的新目標：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細胞滑膜細胞內皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）抗炎藥的新目標：COX-2花生四烯酸COX-1COX-246抗炎藥的新目標：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導的）

X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細胞滑膜細胞內皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）糖皮質激素（封閉mRNA的表達）（—）特異性COX-2抑制劑抗炎藥的新目標：COX-2花生四烯酸COX-1COX-247胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保護(?胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑胃粘膜的COX-148COX-2抑制劑的臨床應用

關節(jié)炎

類風濕性關節(jié)炎骨關節(jié)炎

其它類型關節(jié)炎疼痛

與關節(jié)炎有關的疼痛其它類型的疼痛癌癥的預防結腸癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病阿爾茨海默癥COX-2抑制劑的臨床應用關節(jié)炎49

NSAIDs可以分為非特異性的、COX－2選擇性或

COX－2特異性抑制劑

NSAIDs對COX－1和COX－2的抑制活性以IC50值的形式來表示

COX－2的選擇性以COX-2/COX-1IC50的形式表達對COX－2選擇性較強的藥物如尼美舒力，與其他

NSAIDs相比，在產(chǎn)生同等抗關節(jié)炎療效的劑量下，引起的胃腸道不良反應發(fā)生率較低

總結總結50COX-3的發(fā)現(xiàn)2002年，BrighamYoung大學的Simmon等在犬和人腦組織中發(fā)現(xiàn)了一種新的環(huán)氧化物酶并將其命名為COX-3。Simmon等采用人類多種組織RNA印跡（MTN）法對COX酶的cDNA文庫進行了構建和分析，發(fā)現(xiàn)編碼COX-1和COX-3的mRNA具有相近的基因序列。COX-3的發(fā)現(xiàn)2002年，BrighamYoung大學的51COX-3的發(fā)現(xiàn)COX-1和COX-3都能與細胞膜結合，內含子1介導并插入一段30-34個氨基酸的疏水性信號肽，引導COX-1通過細胞內質網(wǎng)和核包膜，由于這一信號肽的持續(xù)存在使COX-3被糖基化，并可能改變了COX-3的蛋白質高級結構，使其具有特異的不同于COX-1活性位點。COX-3的發(fā)現(xiàn)52COX-3的發(fā)現(xiàn)COX-3在人的大腦皮層和心臟含量最為豐富，在胚胎組織沒有表達，證明COX-3是一種保守的中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化相關蛋白。試驗發(fā)現(xiàn)，對乙酰氨基酚、雙氯酚酸、吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林等對COX-3都有抑制作用，說明這些藥物可能通過抑制位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的COX-3來發(fā)揮鎮(zhèn)痛、退熱作用。COX-3的發(fā)現(xiàn)COX-3在人的大腦皮層和心臟含量最為豐富，53COX-3的發(fā)現(xiàn)

在試驗中，雖然對乙酰氨基酚對COX-3較COX-1與COX-2具有更高的選擇性，但是其抑制作用仍非常弱，而口服0.5-1.0g在臨床上退熱作用又很明確－－也就是說，目前仍沒有COX-3就是對乙酰氨基酚作用位點的確鑿證據(jù)。COX-3的發(fā)現(xiàn)在試驗中，雖然對乙酰氨基酚對COX54COX-3的發(fā)現(xiàn)為COX研究帶來了新的興奮點，使NSAIDs作用機制的研究又有了重大進展，但同時也增加了更多的疑團。COX-3使得人們認識到COX家族還有COX-3甚至更多的成員，這可以更好的說明為什么不同NSAIDs之間有不同的作用強度和不良反應。COX-3的發(fā)現(xiàn)可能成為整個NSAIDs作用機制研究的轉折點，并由此帶來新的COX-3選擇性抑制藥物研究的熱潮。

COX-3的發(fā)現(xiàn)為COX研究帶來了新的興奮點，使NSAIDs55謝謝非甾體類抗炎藥的分類與臨床應用課件56

非甾體類抗炎藥

的分類與臨床應用

非甾體類抗炎藥

的分類與臨床應用

57非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治療急、慢性風濕性疾病的常用藥。作用快，稱為一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥。非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-Infla58

1853年法國化學家戈爾哈特（CharlesF.Gerhardt）以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸水楊酸11899年拜爾公司以“阿斯匹林”為商標出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑11964年推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科學家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相關的非甾體抗炎藥的作用機理在于阻止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進而終止了發(fā)炎過程。范尼爵士由于這項發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎。11989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細胞維持正常功能。而COX-2會對炎癥的刺激（如與前列腺素相關的關節(jié)炎）作出反應，加重炎癥。NSAID的歷史

NSAID的歷史59機制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs機制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護胃腸道60花生四烯酸代謝感染或理化因素細胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質激素O2紫外線,H2O2等)(O2202,環(huán)氧化酶NSAIDS內過氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基花生四烯酸代謝感染或理化因素細胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶61

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因為他們是含有20個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。

PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對疼痛刺激的敏感性

PGE2和PGI1對胃腸道和腎臟功能有多種保護作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機制。前列腺素

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形62NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細胞反應，抑制DNA合成和淋巴細胞增殖，減少粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬。胃腸道和腎副作用常見NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗63NSAIDs作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細胞介導的免疫反應在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PGE2可能起到免疫反應反饋抑制劑的作用一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）NSAIDs作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細胞介導64疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學需求

NSAIDs無可爭議的療效

NSAIDs胃病和危險因素預防和處理NSAIDs胃病的可選方案疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學需求NSAIDs無可爭議的療效65NSAIDs的應用十分普遍

每天全世界有約3千萬人使用NSAIDs

每年的處方量達5億

40%NSAIDs使用者年齡超過40歲

NSAID用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對于其它疾病作用的認識NSAIDs的應用十分普遍每天全世界有約3千萬人使用NS66

NSAIDs藥物甲酸類

乙酰水楊酸（阿司匹林）乙酸類吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸類布洛芬、萘普生苯乙酸類雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、羅非昔布NSAIDs藥物甲酸類乙酰水楊酸（阿司匹67常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）68常用非甾體類抗風濕藥（NSAIDS）常用非甾體類抗風濕藥（NSAIDS）69NSAIDs之間在化學、藥動學上有差別，在藥效學上也有一定程度的差別。他們之間的重要差別包括：化學分類相對酸度蛋白結合率半衰期滑液滲透能力代謝劑型藥物相互反應NSAIDs之間的差別NSAIDs之間在化學、藥動學上有差別，在藥效學70

可以根據(jù)化學分類、相對酸度、蛋白結合程度、半衰期、滲透滑液的情況、代謝、劑型和藥物相互作用區(qū)別不同的NSAIDs。大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細胞內聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在細胞內。

NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率相關多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結合。

NSAIDs主要在肝臟代謝成無活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎臟排出無活性的代謝產(chǎn)物而從體內清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長一些NSAIDs體內的清除時間。

NSAIDs擴散入和擴散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動不如血漿濃度明顯。服用NSAIDs的時間是獲得最大程度癥狀緩解的重要因素。醫(yī)生認為大多數(shù)NSAIDs的療效是相同的。NSAIDs分類差異

NSAIDs分類差異71GI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻斷血小板聚集

CNS不良反應，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑制子宮收縮NSAIDs的常見不良反應GI潰瘍和不能耐受NSAID72危險因素年齡大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合征，充血性心衰，使用利尿劑等危險因素年齡大于60歲73胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護作用正常胃腸道的保護機制胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO374

高齡既往潰瘍病史既往GI出血史心血管疾病病史

同時合用糖皮質激素關節(jié)炎致殘的程度共存疾病(其他疾病)

幽門螺桿菌感染

發(fā)生與NSAIDs有關的上消化道并發(fā)癥的危險因素包括發(fā)生與NSAIDs有關的上消化道并發(fā)癥的75NSAIDS時導致胃腸道副作用的危險

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時使用皮質激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人;兒童;孕婦大劑量或長期使用者對NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者NSAIDS時導致胃腸道副作用的危險

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥76與NSAIDs相關的嚴重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀與NSAIDs相關的嚴重胃腸病變*58%42%81%19%N77NSIAD所致嚴重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預測）ARAMES數(shù)據(jù)庫危險因素年齡（歲）

NSAID胃腸道副反應病史

HAQ 殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級減1NSAID劑量（推薦劑量分數(shù)）同時使用強的松NSIAD所致嚴重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預測）危險因素78與NSAID應用有關的三類消化道副反應

不適癥狀胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛

內窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變嚴重消化道并發(fā)癥穿孔、出血、胃梗阻與NSAID應用有關的三類消化道副反應不適癥狀79NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57)

酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180)

不洛芬(173)

舒林酸(43)

萘普生(247)

雙氯酚酸(461)

非諾洛芬(41)>1NSAID(170)

其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率0102030405080NSAID所致的嚴重胃腸道并發(fā)癥NSAID會導致嚴重的胃腸道并發(fā)癥如：穿孔潰瘍/梗阻嚴重的出血在6個月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥發(fā)生率為0.95%

與FDA估計的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987NSAID所致的嚴重胃腸道并發(fā)癥NSAID會導致嚴重的胃81應用NSAID與其它原因導致的死亡比較00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸煙癌癥眼用NSAID車禍家庭意外飛機失事年死亡危險度（%）應用NSAID與其它原因導致的死亡比較00.050.10.182胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關系,與用藥時間成幾何關系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生。“金”能抑制幽門螺旋菌的生存胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直83NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電解質紊亂。從輕微的水鈉潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功能衰竭；間質性腎炎；腎乳頭壞死等。NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，84NSAIDS其他副作用肝毒性：轉氨酶升高（可逆性）；過敏反應，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細胞減少，惡性貧血。NSAIDS其他副作用肝毒性：轉氨酶升高（可逆性）；85NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要

廣泛地用于關節(jié)炎和疼痛的長期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴重并發(fā)癥每年達成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關節(jié)炎和疼痛的長86FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書

既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險的在5個發(fā)生嚴重上消化道并發(fā)癥的病人中只有

1個是有癥狀的消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書既使短期使用NSAID治療也87不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因為使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥非乙酰水楊酸或布洛芬88提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時服用與水同時服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙提高NSAID治療的胃腸道耐受性與食物同時服用89預防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物潰瘍并發(fā)癥預防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑否/是否藥物90小結劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時使用，因療效不增加，而副作用增加小結劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物91小結有2-3個胃腸道危險因素存在時，應加用預防潰瘍病的藥物有2個以上腎危險因素時，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應，應用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷小結有2-3個胃腸道危險因素存在時，應加用預防潰瘍病的藥物92NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效。

NSAIDs作為一類藥物，其不良反應包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應、肝毒性和抑制子宮收縮。

5％使用NSAIDs達1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應的危險性增加在許多研究中，20％至51％的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內鏡證實的GI病變。在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰

NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間。總結NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥93環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導細胞合成COX蛋白

Razetal,1989

糖皮質激素能抑制(IL-1)誘導的COX活性增加

Fuetal,1990

糖皮質激素不能抑制基礎COX活性

Masferreretal,1990假說：存在被細胞因子和糖皮質激素調節(jié)的誘導性COX環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘94環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

假說：COX存在兩種異構體基礎性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990

克隆出誘導型COX（COX-2）：

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為：

60%與羊的cox(cox-1)相同可被細胞因子誘導受糖皮質激素調節(jié)（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2結構

Picotetal1994,kurumbailetal1996

確定COX-1和COX-2構效關系設計出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說：COX存在兩種異構95COX-1和COX-2的結構COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結構較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結構較小的氨酸(valine)讓親水的[側袋]可以形成親水的[側袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996COX-1和COX-2的結構COX-2COX-1C-端疏96第一界國際COX-2研討會COX-2抑制劑的分類無選擇性COX-2抑制劑對COX-1和COX-2的抑制無生物學和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關的副反應特異性COX-2抑制劑（COXIB）>>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內COX-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）第一界國際COX-2研討會無選擇性COX-2抑制劑97環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細胞分化等正常生理功能COX-2誘導酶；在調節(jié)失衡（活性增強）時，局部PG升高而導致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質金屬酶（包括膠原酶）釋放，細胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質激素和IL-4使COX-2活性降低環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX98COX-2/COX-1的臨床意義對COX-1抑制力越強則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX抑制劑（