抗菌藥物應(yīng)用原則與技巧課件

抗菌藥物應(yīng)用原則與技巧

山東省立醫(yī)院薛立福編輯課件抗菌藥物應(yīng)用原則與技巧

山東省立醫(yī)院薛立福編輯課件1原則：技巧：1)

殺菌力是用藥首要條件2)

安全性3)

價格低廉4)

使用方便5)

不濫用6)注意相互作用1)PK/PD實用性

時間依賴性藥物濃度依賴性藥物2)

靶位濃度在治療中的意義

全身用藥后感染部位濃度局部用藥意義細胞內(nèi)病原體治療3)降級療法4)細菌耐藥與對策

機理對策MPC新概念5)經(jīng)驗用藥

病原診斷在治療中的實際意義菌群分布及選藥技巧依從性編輯課件原則：技巧：編輯課件2抗菌藥物是近年來臨床應(yīng)用最廣泛、進展最快的藥物，WHO調(diào)查17個國家發(fā)現(xiàn)有30%以上住院患者用過抗感染藥物。我國應(yīng)用率占30%—60%—80%，所用金額占各種藥物之首。而50年代，抗菌藥物只有四素（青、鏈、紅、氯）現(xiàn)在抗菌藥物有200余種，各種劑型、不同名稱，已達數(shù)百種，令人眼花繚亂。濫用結(jié)果使耐藥菌叢出不窮，人們再發(fā)明新的抗生素，新耐藥菌又出現(xiàn)，真是“道高一尺魔高一丈”。研究一種新藥需十幾年，而耐藥產(chǎn)生僅數(shù)月或幾年，我們已經(jīng)面臨著后抗生素時代，專家預(yù)言：近10年不會有許多新抗菌素問世，我們面臨著實際問題是：如何合理珍惜使用這些武器維護其強有力的殺傷力，為人類造福。編輯課件抗菌藥物是近年來臨床應(yīng)用最廣泛、進展最快的藥物3應(yīng)用原則編輯課件應(yīng)用原則編輯課件4一、藥物殺傷力是控制感染

最重要因素（療效）致病菌對不同藥物敏感性不同，判斷殺菌力的客觀指標是最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）MIC50：試驗中50%受試菌被抑制MIC90：試驗中90%受試菌被抑制MBC:試驗中活菌減少99%以上如何分析試驗結(jié)果：高敏（S）常規(guī)用藥時達到平均血濃度超過對細菌MIC五倍以上中敏（I）常規(guī)用藥時達到平均血濃度相當(dāng)于或略高于細菌MIC耐藥（R）常規(guī)用藥時達到平均血濃度低于細菌MIC或產(chǎn)生滅活酶編輯課件一、藥物殺傷力是控制感染

最重要因素（療效）編輯課件5一、安全性（低毒）在考慮抗菌藥物療效同時應(yīng)想到不良反應(yīng)我國殘疾人有0.5億，1/3為聽力殘疾，其中60%與藥物有關(guān)我國藥物不良反應(yīng)（AdrerseDrugReactionADR）監(jiān)測中心報告1833例藥源性疾病死亡率1.6%，其中抗菌藥物引起占首位，225例藥源性疾病死亡有抗菌藥物引起者占43.1%抗結(jié)核藥占33%，氨基糖甙類占20.6%，還有致畸、肝腎功能損傷等。編輯課件一、安全性（低毒）編輯課件6ADR分為：A類：量變性異常（正常劑量下）B類：質(zhì)變性異常（與劑量藥理無關(guān)）編輯課件ADR分為：A類：量變性異常（正常劑量下）編輯課件7內(nèi)酰胺類：A類青霉素→N系統(tǒng)一代頭胞→腎B類：休克氨基糖苷類：A類腎耳大環(huán)類：A類腸胃肝耳（老年腎功不良偶發(fā)耳聾）喹諾酮類:

A類消化道神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)節(jié)

B類光敏編輯課件內(nèi)酰胺類：A類青霉素→N系統(tǒng)編輯課件8一、價低（價廉）青霉素400萬2.2元哌拉西林2G6.8元氯唑西林1G21元環(huán)丙沙星02（支）16.5元氧氟沙星0.2G（片）0.3元氧氟沙星0.2G18元紅霉素針0.25G1.4元慶大霉素針8萬0.3元編輯課件一、價低（價廉）編輯課件9四、使用方便口服肌注決定于生物利用度，半衰期靜脈編輯課件四、使用方便編輯課件10五、指征明確非細菌感染不用（不是對癥藥，不是抗病毒藥）癌性熱、膠原病、過敏、病毒感染不用編輯課件五、指征明確編輯課件11六、注意藥物相互作用

兩種藥物同時用時，可直接理化作用、蛋白結(jié)合點的競爭和置換或藥物代謝酶的誘導(dǎo)，使其中一種藥物受到干擾產(chǎn)生毒性或療效改變。如：氨基糖甙類和第一代頭孢菌素單獨應(yīng)用時，可產(chǎn)生一定腎毒性，合用時毒性加劇，二者與強利尿劑呋喃苯胺酸合用更嚴重。氨基糖苷類與利尿酸或呋喃苯胺酸合用→耳毒性喹諾酮類與利福平→拮抗喹諾酮類與氨茶堿→氨茶堿藥物濃度↑：環(huán)丙沙星+氨茶堿→氨茶堿血藥濃度上升50%編輯課件六、注意藥物相互作用

兩種藥物同時用時，可直接理化作用、蛋白12用藥技巧

一、熟知每種藥物的藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）抗菌藥物與其他藥物不同，他的靶位不是人體器官而是致病菌，感染器官是藥物與細菌斗爭的戰(zhàn)場，因此明了藥物—人體—致病菌之間的相互關(guān)系是合理應(yīng)用抗生素的前提。吸收分布代謝排泄不良反應(yīng)感染吞噬免疫耐藥抗菌作用抗菌藥物致病菌抗體編輯課件用藥技巧

一、熟知每種藥物的藥代動力學(xué)（PK）和13PK是機體對藥物的作用：藥物吸收、分布、代謝、排泄PD是藥物對機體的作用：劑量與藥效的關(guān)系、藥物對疾病的療效PAE（抗生素后效應(yīng)）：細菌在抗生素作用后復(fù)蘇的時間，抗菌藥物與細菌短暫接觸，藥物清除后細菌生長仍然受到抑制的時間是藥效學(xué)重要參數(shù)，抑制細菌蛋白合成的抗菌藥PAE顯著（氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、利福平）β-內(nèi)酰胺類中除碳青霉烯類有PAE其他藥無或很短。PCAE（抗菌后促白細胞效應(yīng)）：細菌與抗菌藥物接觸后菌體變形，易被吞噬細胞識別，促進吞噬細胞趨化和釋放溶菌體酶等殺菌物質(zhì)。SME（亞MIC效應(yīng)）：抗菌藥降至MIC以下，細菌仍被抑制，如氨基糖苷類對葡萄球菌和G-桿菌SME達1-3h或更長，大環(huán)內(nèi)酯及喹諾酮類也有SME。根據(jù)PK/PD國外學(xué)者將殺菌作用分為濃度依賴性與時間依賴性藥物。編輯課件PK是機體對藥物的作用：藥物吸收、分布、代謝、排泄編輯課件14濃度依賴性藥物特點：（1）抑菌活性隨著抗菌藥物濃度升高而增強，當(dāng)藥物峰濃度（Cmax）大于致病菌MIC8-10倍時，抑菌活性最強。（2）有效顯著的PAE（3）血藥濃度低于MIC（sub-MIC）時對致病菌仍有一定的抑菌作用。編輯課件濃度依賴性藥物特點：編輯課件15時間依賴性抗菌藥物特點：（1）當(dāng)藥物濃度超過致病菌的MICU后其抑菌作用并不隨濃度升高而有顯著的增強，而是與抗菌藥物血藥濃度超過MIC的時間密切相關(guān)，一般24小時內(nèi)血藥濃度高于MIC的時間應(yīng)維持在50%-60%以上（2）僅有一定的PAE或沒有PAE（3）sub-MIC的血藥濃度一般無顯著的抑菌作用編輯課件時間依賴性抗菌藥物特點：編輯課件16為提高療效和細菌清除率

（1）濃度依賴性藥物應(yīng)提高Cmax、AUC（藥物曲線下面積）與MIC的比值即：AUIC（2）時間依賴性藥物應(yīng)盡可能使血藥濃度超過MIC的時間延長如β-內(nèi)酰胺類除碳青霉烯類無PAE頭孢曲松T1/2>7h一次給藥T>MIC12h青霉素及其他頭孢類T1/2<1h應(yīng)每日給藥4-6次氨基糖甙類Cmax/MIC>8-10療效達90%喹諾酮類AUC/MIC>125引起副作用明顯，又是濃度依賴性故不宜一次/日用藥（除半衰期長藥物）編輯課件為提高療效和細菌清除率

（1）濃度依賴性藥物應(yīng)提高Cmax、17二、靶位藥物濃度的意義

藥物療效不僅看體外殺菌力，藥物進入人體后對組織穿透力到達病變部位濃度及停留時間決定了體內(nèi)殺菌力，以肺部感染為例：編輯課件二、靶位藥物濃度的意義

藥物療效不僅看體外殺菌力，藥物進入人181、全身用藥：因血-肺，血-支氣管屏障存在，血藥濃度不能反映病變部位的MIC。正常人全身用藥后，支氣管肺組織中藥物濃度為血藥濃度的1/30-1/40，因分子大小脂溶性不同，藥物到達肺支氣管的濃度不一。易滲入者：大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、利福平、甲氧芐氨嘧啶（TMP）、甲硝唑次滲入者：氨基糖甙類較差者：β-內(nèi)酰胺類如：大環(huán)內(nèi)酯類、利福平：在痰中為血藥濃度的40%-60%氯霉素、甲氧芐氨嘧啶：脂溶性，甲氧芐氨嘧啶>血濃度氨基糖甙類：在痰中為血藥濃度的20%-30%β-內(nèi)酰胺類:在痰中為血藥濃度的1%-10%克林霉素：能穿透痰中粘蛋白（保護膜）而殺菌喹諾酮類：痰為血濃度的53%-111%肺組織>血濃度的3-4倍編輯課件1、全身用藥：因血-肺，血-支氣管屏障存在，血藥濃度不能反映192、局部用藥方法及臨床意義

編輯課件2、局部用藥方法及臨床意義

編輯課件20（1）局部用藥理論基礎(chǔ)：I、感染是細菌可存在于痰、支氣管粘膜、上皮襯液和肺泡巨噬細胞內(nèi)，局部藥物濃度低II、治療指數(shù)低的藥物（如：氨基糖甙類）不能以提高全身用藥量來增加局部濃度III、抗菌藥物可被氣道內(nèi)大量膿性分泌物滅活或與分泌物中核蛋白結(jié)合，或被呼吸道定植菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶滅活編輯課件（1）局部用藥理論基礎(chǔ)：編輯課件21（2）提高呼吸道局部抗菌藥濃度方法I、支氣管沖洗注藥術(shù)II、氣霧吸入以2mg/kg劑量氣管內(nèi)注入慶大霉素30分后，氣管分泌物中藥物濃度達480ug/ml，4小時與6小時后其濃度分別是43ug/ml和14ug/ml，同樣劑量霧化吸入后氣道分泌物藥物濃度僅為22ug/ml。注入或霧化吸入頭孢他啶支氣管內(nèi)峰濃度高于大多數(shù)MIC，而且肺內(nèi)停留時間較長，注入1g后支氣管粘膜濃度達1300ug/ml，24小時后仍有57ug/ml.編輯課件（2）提高呼吸道局部抗菌藥濃度方法編輯課件223、細胞內(nèi)病原體治療立克次體是專性細胞內(nèi)病原體，衣原體、軍團菌有細胞內(nèi)與細胞外階段抗菌藥物胞內(nèi)穿透性（抗菌藥物與PMNL（多形核細胞）孵育1-2小時后胞內(nèi)外藥物濃度比值）抗菌藥物細胞內(nèi)/細胞外濃度比值β-內(nèi)酰胺類氨基糖甙類利福平氟喹諾酮類萬古霉素替考拉寧克林霉素紅霉素羅紅霉素阿奇霉素<1<12-52-86131->101->10>10>50編輯課件3、細胞內(nèi)病原體治療抗菌藥物細胞內(nèi)/細胞外濃度比值β-內(nèi)酰胺23抗菌藥物穿透積蓄定點的亞細胞結(jié)構(gòu)釋放氨基糖甙類很慢（數(shù)天）很慢溶酶體很慢（數(shù)周）β-內(nèi)酰胺類差無細胞質(zhì)快氟喹諾酮類快4-8倍細胞質(zhì)快（數(shù)分鐘）大環(huán)內(nèi)酯類慢（1-2h）隨品種而異〉100倍溶酶體（）90%）或細胞質(zhì)慢（數(shù)天）抗菌藥物的胞內(nèi)穿透、積蓄、釋放對細胞內(nèi)感染以氨基糖甙類/β-內(nèi)酰胺類治療失敗時改用細胞內(nèi)抗菌藥物能獲得良好療效。編輯課件抗菌藥物穿透積蓄定點的亞細胞結(jié)構(gòu)釋放氨基糖甙類很慢（數(shù)天）很24大環(huán)內(nèi)酯類0.5β-內(nèi)酰胺類120.512血漿濃度組織濃度

細胞間隙細胞內(nèi)40<1.0

肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌卡它球菌肺炎軍團軍肺炎衣原體肺炎支原體不同藥物在體內(nèi)分布示意圖編輯課件大環(huán)內(nèi)酯類0.5β-內(nèi)酰胺類120.525三、降階梯治療編輯課件三、降階梯治療編輯課件26升級治療：開始使用一般抗菌藥物，如病情惡化或細菌耐藥則升級選用廣譜強力抗菌藥。原因：先用便宜抗菌藥及害怕細菌耐藥編輯課件升級治療：開始使用一般抗菌藥物，如病情惡化或細菌耐藥則升級選27降階梯治療：最快速使用強力廣譜覆蓋素有可能致病菌，以“重拳猛擊”致病菌2-3天后病情控制明確病原后再用窄譜針對性抗菌藥物，從全過程而言是減低費用、防止耐藥。臨床實踐證明起始治療不當(dāng)是影響死亡的重要因素，再換用致病菌敏感藥物并不能提高生存率。Alverez-lerma報道起始治療不足組與治療足夠組病死率分別是24.7%、16.2%（P=0.04）Luna和Kollef分別報道治療不足與足夠組病死率為91.2%對37.5%和60.8%對26.7%（P<0.01）

編輯課件降階梯治療：最快速使用強力廣譜覆蓋素有可能致病菌，以“重拳猛28編輯課件編輯課件29編輯課件編輯課件30降階梯治療指征：（1）未經(jīng)抗菌藥治療的社區(qū)獲得性肺炎不用（多數(shù)是非耐藥菌）（2）存在危險因素（疑似耐藥）如抗菌使用史；侵襲性操作；長期住院；機械通氣。（3）高危人群：高齡；低蛋白血癥；腦血管病；休克（4）病情嚴重程度編輯課件降階梯治療指征：編輯課件31如何選擇藥物？（1）結(jié)合本地細菌流行病學(xué)和藥敏資料（2）降級使用抗菌藥物時，根據(jù)細菌藥敏結(jié)果及臨床轉(zhuǎn)歸編輯課件如何選擇藥物？編輯課件32一、細菌耐藥及對策

1、

機制：自然耐藥：如多數(shù)G-桿菌對青霉素G和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，綠膿桿菌對氨芐西林耐藥獲得性耐藥：原來對藥物敏感，接觸藥物后遺傳基因突變或獲得耐藥基因。質(zhì)粒（染色體外的基因成分，決定細菌耐藥性、毒力和代謝能力）介導(dǎo)發(fā)生率高（10-2）水平傳播，是耐藥的主要類型，耐藥基因在接觸抗菌藥后產(chǎn)生染色體介導(dǎo)：發(fā)生率低（10-7）垂直傳播編輯課件一、細菌耐藥及對策

1、

機制：編輯課件33（1）滅活酶細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶裂介β-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺環(huán)的氨基結(jié)合鏈，使之滅活，是細菌對此類抗生素耐藥的主要機制，約占80%I、

廣譜酶：腸桿菌產(chǎn)生，滅活青霉素、頭孢拉定II、甲氧西林酶：腸桿菌科及綠膿桿菌產(chǎn)生水解甲氧西林及相關(guān)青霉素III、羧芐西林酶：銅綠假單胞菌、變形桿菌、陰溝桿菌及牟血腸桿菌科產(chǎn)生。IV、ESBL：克雷白桿菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，滅活三代所有頭孢菌素，對碳青霉烯類和頭霉菌素、頭孢美唑、頭孢西丁效果好，也可選用四代頭孢或抑酶復(fù)合劑V、頭孢菌素酶（Ampc酶）：由肺炎克雷白桿菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，水解三代頭孢菌素，不被克拉維酸抑制，治療選用四代頭孢、碳青霉烯類、氨基糖甙類，喹諾酮類也可用。VI、卡巴培南酯：屬金屬酶，水解亞胺培南，不受克拉維酸抑制，綠膿桿菌產(chǎn)生。編輯課件（1）滅活酶細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶裂介β-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺環(huán)的氨34青霉素葡萄球菌β-內(nèi)酰胺酯殺滅水解產(chǎn)生細菌是否耐藥決定產(chǎn)酶量及親和力戰(zhàn)斗結(jié)果：產(chǎn)酶量大，使未水解的青霉素降至MIC以下，則細菌繼續(xù)存活產(chǎn)酶量小：未水解青霉素仍高于MIC，細菌滅活編輯課件青霉素葡萄球菌β-內(nèi)酰胺酯殺滅水解產(chǎn)生細菌是否耐藥決定產(chǎn)酶35（2）膜通透性下降（12%）：菌外膜有大量孔蛋白，是充盈著水分的彌散通道，親水性小分子藥物如亞胺培南有較好的通透能力。通道變窄或閉鎖而耐藥。（3）主動泵出：大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的主要機制（4）靶位改變（8%）：β-內(nèi)酰胺類是通過與細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合發(fā)揮抗菌作用，PBPs改變（親和力下降、數(shù)量減少或產(chǎn)生新的PBPs）導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類耐藥。（5）

生物被膜形成編輯課件（2）膜通透性下降（12%）：菌外膜有大量孔蛋白，是充盈著362、

對策（1）按PK/PD原理合理使用抗生素（2）對細菌耐藥性監(jiān)測，交替使用抗菌藥物（3）開發(fā)新藥（4）控制濫用抗生素（5）選用復(fù)合制劑：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦編輯課件2、

對策編輯課件37藥名β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑兩者比例用法安美汀阿莫西林克拉維酸2：10.375-0.75gPo3-4次特美汀替卡西林克拉維酸30：1；30：23.1或3.2gq6-8h優(yōu)立新氨芐西林舒巴坦2：11.5-4gq8-12h舒普深頭孢哌酮舒巴坦1：11-2gq8-12h特治星哌拉西林他唑巴坦8：14.5gq8h酶抑制劑與抗生素的復(fù)合制劑兩種藥物藥代動力學(xué)應(yīng)相似，抗生素應(yīng)保持血藥濃度高于MIC擴大了β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜，增加了抗菌活性。

編輯課件藥名β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑兩者比例用法安美汀阿莫西林克拉維酸2386、常見耐藥菌的治療編輯課件6、常見耐藥菌的治療編輯課件39耐藥肺炎鏈球菌的治療

耐藥動向：耐青霉素:韓國79.7%日本65.3%香港61.1%我國8.8-22.5%近期42.7%ATS建議：MIC≤2mg/l可選用頭孢呋新、阿莫西林（1gq8h）阿莫西林/克拉維酸（875mg2次/d）頭孢塞肟、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴坦、新喹諾酮MIC≥4mg/l永新喹諾酮類、萬古霉素、克林霉素。我國：非高耐藥株仍可用青霉素編輯課件耐藥肺炎鏈球菌的治療

耐藥動向：耐青霉素:韓國79.7%日本40銅綠假單胞菌耐藥及對策：耐藥多種方式如產(chǎn)多種ESBL、AMPC酶、金屬酶、孔蛋白通道變化使外膜通透性減低、生物被膜形成、主動泵出等→嚴重耐藥耐藥動向：對亞胺培南、頭孢他啶敏感性從1994年96%和92%，2001年為75%和79%對策：體外試驗亞胺培南聯(lián)同阿米卡星后耐藥率降至7%；亞胺培南聯(lián)同環(huán)丙沙星后耐藥率降至10%。故可聯(lián)用：頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、環(huán)丙沙星。編輯課件銅綠假單胞菌耐藥及對策：耐藥多種方式如產(chǎn)多種ESBL、AMP41耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）對策MRSA對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥并對氯霉素、林可霉素、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類不敏感。1997年美國發(fā)現(xiàn)一例對萬古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌，目前世界上未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥（MIC≥32mg/ml）的金黃色葡萄球菌。對策：可選用萬古霉素、替考拉寧。聯(lián)合應(yīng)用磷霉素、利福平、氨基糖甙類、喹諾酮類可降低MIC值。編輯課件耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）對策MRSA對所有β-427、防細菌突變編輯課件7、防細菌突變編輯課件43防突變濃度（MPC）概念：抗菌藥物不規(guī)則應(yīng)用，大部分細菌生長受阻，耐藥菌被選擇性擴增而耐藥。MPC是防止耐藥菌突變菌株被選擇性擴增所需最低抗菌藥物濃度。隨藥物濃度漸增，細菌存活量下降，第一次下降在MIC90（即藥物抑制了大部分野生型對藥物敏感細菌的生長）濃度繼續(xù)增加，細菌維持相對穩(wěn)定水平（存活者為藥物選擇出的耐藥菌）當(dāng)藥物濃度達到一定程度，細菌存活量的二次明顯下降，直至無細菌生長，此藥物濃度阻斷了最不敏感菌（耐藥菌）生存，此濃度即MPC。編輯課件防突變濃度（MPC）概念：抗菌藥物不規(guī)則應(yīng)用，大部分細菌生長44自發(fā)遺傳突變（基因突變/耐藥基因在細菌間水平傳播）頻率很低，僅107，如得不到選擇性增菌極易被宿主防御系統(tǒng)清除，人們注意到MIC、AUIC（AUC/MIC）策略，故細菌一旦出現(xiàn)耐藥突變就可能成為優(yōu)勢生長群而擴增，MPC即提高藥物濃度，不僅殺死野生菌同時殺滅耐藥菌，將細菌接種到系列稀釋度抗菌藥物的瓊脂平板上，細菌濃度>1010cfu不出現(xiàn)細菌生長的最低藥物濃度，即后MPC。編輯課件自發(fā)遺傳突變（基因突變/耐藥基因在細菌間水平傳播）頻率很低，45C8-methoxy喹諾酮MICMPCMICMutantSelectionWindowC8-hydrogen喹諾酮DrugConcentration(log10)Fractionofcoloniesrecovered(log10)編輯課件C8-methoxy喹諾酮MICMPCMICMutant46（3）突變選擇窗概念（MSW）藥物濃度<MIC是無選擇壓力而不導(dǎo)致耐藥突變，故不被選擇性增長藥物濃度>MPC是細菌必須產(chǎn)生二種以上耐藥突變才能生長（極少有1014突變）MIC與MPC之間濃度范圍即MSW（是一個濃度范圍）編輯課件（3）突變選擇窗概念（MSW）編輯課件47MPCMIC＞MPC療效佳，無突變MSW療效可，易突變＜MIC無效，亦無突變SerumortissuedrugconcentrationTimepost-administration編輯課件MPCMIC＞MPC療效佳，無突變MSW療效可，易突48傳統(tǒng)理論認為抗菌藥物濃度<MIC是，耐藥突變菌易被誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌，不會導(dǎo)致耐藥突變菌選擇性擴增；但可使菌數(shù)增多，從而相對地增加了耐藥突變菌株數(shù)量，而MSW理論與傳統(tǒng)理論不同，認為只有藥物濃度>MIC并低于MPC時才導(dǎo)致耐藥突變菌株選擇性擴增并產(chǎn)生耐藥。

MPC/MIC之比可比較抗菌藥物選擇耐藥突變菌株的能力，指數(shù)越小抑制耐藥突變菌株選擇能力越強。編輯課件傳統(tǒng)理論認為抗菌藥物濃度<MIC是，耐藥突變菌易被誘導(dǎo)產(chǎn)生49（3）MSW臨床意義編輯課件（3）MSW臨床意義編輯課件50縮小或關(guān)閉MSW可抑制耐藥菌：I、選擇理想藥物縮短血漿（組織、器官）藥物濃度在MSW中的時間，首次用藥快速達峰濃度通過MSW，其余時間保持在MSW之上。II、減少MPC和MIC差距，C-8甲氧基FQ較C-8-氫FQ有較強殺滅突變菌株活性，故MPC低，對大腸埃希菌C-8-甲氧基FQ可提高對野生型敏感菌MIC，從而縮小MSW。III、多數(shù)藥物要獲得血漿或組織液藥物濃度通過MPC很困難，兩種不同作用機制藥物聯(lián)合應(yīng)用，同時處于各自MIC之上，細菌生長必須同時發(fā)生兩種耐藥突變才能生長，可關(guān)閉MSW。編輯課件縮小或關(guān)閉MSW可抑制耐藥菌：編輯課件51聯(lián)合用藥不能關(guān)閉MSW原因：I、兩種藥物藥代動力學(xué)不完全重疊，使MSW開放。兩種藥物在不同的時間內(nèi)大于各自的MIC。II、藥物濃度波動使MSW開放，一種藥物暫時性低于MIC，另一種仍在MIC之上。III、組織/血漿藥物濃度波動而使MSW開放IV、由于一種耐藥突變而導(dǎo)致細菌多種耐藥，如外排系統(tǒng)的突變可導(dǎo)致對多種不同類型抗菌藥物同時耐藥編輯課件聯(lián)合用藥不能關(guān)閉MSW原因：編輯課件52目的不同而采用不同治療策略：傳統(tǒng)治療策略：（基于MIC策略）是通過藥物殺死或抑制敏感菌，再通過宿主防御系統(tǒng)消滅變異菌，治愈大部分患者。優(yōu)點：用藥量低，毒副作用少、患者易接受、能控制感染缺點：大量抗菌素應(yīng)用將不可避免的導(dǎo)致變異菌優(yōu)勢生長，出現(xiàn)不同水平耐藥。

防耐藥策略：（基于MPC策略）積極靠藥物消滅突變菌，目的是限制耐藥菌株選擇性擴增。優(yōu)點：在控制感染方面同時邁了兩步，既控制感染又防止耐藥菌出現(xiàn)缺點：藥物達到MPC可能出現(xiàn)毒副作用。編輯課件目的不同而采用不同治療策略：編輯課件53五、經(jīng)驗用藥編輯課件五、經(jīng)驗用藥編輯課件541、經(jīng)驗用藥含義：不是個人習(xí)慣、偏好和主觀臆斷，是在了解病原學(xué)分布，細菌耐藥及藥物經(jīng)濟學(xué)基礎(chǔ)上結(jié)合臨床選擇藥物的方法。編輯課件1、經(jīng)驗用藥含義：不是個人習(xí)慣、偏好和主觀臆斷，是在了解病原552、病原學(xué)診斷在臨床工作中的實際意義（為何在不明確病原的前提下用藥）①病原診斷的困難：可信性差I(lǐng)、痰樣本可靠性僅45%-50%，以肺炎鏈球菌為例。II、

CAP用各種現(xiàn)代技術(shù)仍有50%無法獲得病原III、樣本污染、病原檢出率低、檢出時間滯后。②藥物敏感折點不一定適合肺部感染，如血-支氣管屏障；氣道與分泌物中PH下降，Mg+、Ca+及菌產(chǎn)生的酶可滅活抗生素。③CAP病原較單純：肺炎鏈球菌65%流感嗜血桿菌12%非典型致病菌（支原體7%，衣原體1%，軍團菌4%，病毒3%）HAP病原較復(fù)雜：高耐及多耐藥菌多，病原診斷更重要，但檢出率僅50%，陽性與陰性臨床特征及病死率無差異，治療失敗主要原因是治療不及時或宿主原因。編輯課件2、病原學(xué)診斷在臨床工作中的實際意義（為何在不明確病原的前提563、經(jīng)驗治療原則

①

門診或輕癥患者可取經(jīng)驗治療，不必找病原菌。②

重者或HAP治療失敗者，可找病原，不必待明確結(jié)果再用藥。③

免疫低下者或非細菌性病原體應(yīng)積極找病原編輯課件3、經(jīng)驗治療原則

①

門診或輕癥患者可取經(jīng)驗治療，不必找病574、呼吸道感染病原學(xué)分布

CAP：肺炎鏈球菌是最常見致病菌占2/3非典型致病菌占3%-40%支原體30%-2%軍團菌2%-15%肺炎衣原體5%-15%編輯課件4、呼吸道感染病原學(xué)分布

CAP：肺炎鏈球菌是最常見致病菌占58慢支急性發(fā)作（AECB）：病毒30%余70%中的85%-95%為：流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌卡他莫拉菌混合感染細菌+非典型病原體10%-40%編輯課件慢支急性發(fā)作（AECB）：編輯課件59HAP（院內(nèi)獲得性肺炎）病原分布：

G-菌：銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬占55%-85%

G+菌：金黃色葡萄球菌20%-30%混合菌感染40%-60%編輯課件HAP（院內(nèi)獲得性肺炎）病原分布：編輯課件60

病人分組推薦藥物CAP青壯年無基礎(chǔ)病大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、SMZ10、多西環(huán)素、I代頭孢、新喹諾酮老年人有基礎(chǔ)病II代頭孢、β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑+大環(huán)內(nèi)酯或新喹諾酮需住院治療者II代頭孢+-大環(huán)內(nèi)酯頭孢噻肟/頭孢曲松+-大環(huán)新喹諾酮/新大環(huán)內(nèi)酯青霉素/I代頭孢+喹諾酮/氨基糖甙重癥者大環(huán)內(nèi)酯+頭孢噻肟/頭孢曲松廣譜青霉素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑+大環(huán)碳青霉烯類新喹諾酮+-氨基糖甙類HAP輕型頭孢菌素β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑喹諾酮/克林霉素+氨曲南（青過敏者）重型（重度、晚發(fā)性>五天、存在高危因素）氨基糖甙類（慶大、妥布、阿米卡星）環(huán)丙沙星聯(lián)合①頭孢他定/頭孢哌酮/哌拉西林/替卡西林/美洛西林②β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑/替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦③亞胺培南/美洛培南①

氨曲南②

萬古霉素五、治療編輯課件

病人分組推薦藥物CAP青壯年無基礎(chǔ)病大環(huán)內(nèi)酯、青霉素、SM61六、藥物治療的依從性編輯課件六、藥物治療的依從性編輯課件62藥物治療的四個步驟1、

給藥或服藥2、

藥物到達病灶（藥動學(xué)）3、

藥物發(fā)揮作用（藥效學(xué)）4、治療顯效編輯課件藥物治療的四個步驟編輯課件63依從性遵照醫(yī)囑按方案用藥完成全療程編輯課件依從性遵照醫(yī)囑編輯課件64不依從的后果未根治、復(fù)發(fā)、惡化耐藥菌產(chǎn)生，感染難控制提高藥價/毒副反應(yīng)↑傳染機會↑（TB、性病）編輯課件不依從的后果編輯課件65不依從原因每天次數(shù)多，不方便副作用大患者癥狀輕與生活習(xí)慣不適老年人、小兒、孤獨者編輯課件不依從原因編輯課件661次/天2次/天3次/天4次/天73705242依從性與每日服藥次數(shù)關(guān)系：（%）同時服用多種藥物→藥物相互作用↑不同時服用多種藥物→依從性↓編輯課件1次/天2次/天3次/天4次/天73705242依從性與每日67提高依從性的措施減少服藥次數(shù)與病人聯(lián)系（指導(dǎo)）用長效藥或緩釋藥如：阿奇霉素：半衰期長（血中60h以上，組織3-4天，停藥后保持5天）頭孢曲松：半衰期長莫西沙星（拜復(fù)樂）：半衰期長（12h）固定組合包裝編輯課件提高依從性的措施編輯課件68療效=有效性×依從性%如某藥有效率：90%患者依從性50%某藥在本患者有效率=90%×50%=45%編輯課件療效=有效性×依從性%編輯課件69謝謝！編輯課件謝謝！編輯課件70抗菌藥物應(yīng)用原則與技巧

山東省立醫(yī)院薛立福編輯課件抗菌藥物應(yīng)用原則與技巧

山東省立醫(yī)院薛立福編輯課件71原則：技巧：1)

殺菌力是用藥首要條件2)

安全性3)

價格低廉4)

使用方便5)

不濫用6)注意相互作用1)PK/PD實用性

時間依賴性藥物濃度依賴性藥物2)

靶位濃度在治療中的意義

全身用藥后感染部位濃度局部用藥意義細胞內(nèi)病原體治療3)降級療法4)細菌耐藥與對策

機理對策MPC新概念5)經(jīng)驗用藥

病原診斷在治療中的實際意義菌群分布及選藥技巧依從性編輯課件原則：技巧：編輯課件72抗菌藥物是近年來臨床應(yīng)用最廣泛、進展最快的藥物，WHO調(diào)查17個國家發(fā)現(xiàn)有30%以上住院患者用過抗感染藥物。我國應(yīng)用率占30%—60%—80%，所用金額占各種藥物之首。而50年代，抗菌藥物只有四素（青、鏈、紅、氯）現(xiàn)在抗菌藥物有200余種，各種劑型、不同名稱，已達數(shù)百種，令人眼花繚亂。濫用結(jié)果使耐藥菌叢出不窮，人們再發(fā)明新的抗生素，新耐藥菌又出現(xiàn)，真是“道高一尺魔高一丈”。研究一種新藥需十幾年，而耐藥產(chǎn)生僅數(shù)月或幾年，我們已經(jīng)面臨著后抗生素時代，專家預(yù)言：近10年不會有許多新抗菌素問世，我們面臨著實際問題是：如何合理珍惜使用這些武器維護其強有力的殺傷力，為人類造福。編輯課件抗菌藥物是近年來臨床應(yīng)用最廣泛、進展最快的藥物73應(yīng)用原則編輯課件應(yīng)用原則編輯課件74一、藥物殺傷力是控制感染

最重要因素（療效）致病菌對不同藥物敏感性不同，判斷殺菌力的客觀指標是最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）MIC50：試驗中50%受試菌被抑制MIC90：試驗中90%受試菌被抑制MBC:試驗中活菌減少99%以上如何分析試驗結(jié)果：高敏（S）常規(guī)用藥時達到平均血濃度超過對細菌MIC五倍以上中敏（I）常規(guī)用藥時達到平均血濃度相當(dāng)于或略高于細菌MIC耐藥（R）常規(guī)用藥時達到平均血濃度低于細菌MIC或產(chǎn)生滅活酶編輯課件一、藥物殺傷力是控制感染

最重要因素（療效）編輯課件75一、安全性（低毒）在考慮抗菌藥物療效同時應(yīng)想到不良反應(yīng)我國殘疾人有0.5億，1/3為聽力殘疾，其中60%與藥物有關(guān)我國藥物不良反應(yīng)（AdrerseDrugReactionADR）監(jiān)測中心報告1833例藥源性疾病死亡率1.6%，其中抗菌藥物引起占首位，225例藥源性疾病死亡有抗菌藥物引起者占43.1%抗結(jié)核藥占33%，氨基糖甙類占20.6%，還有致畸、肝腎功能損傷等。編輯課件一、安全性（低毒）編輯課件76ADR分為：A類：量變性異常（正常劑量下）B類：質(zhì)變性異常（與劑量藥理無關(guān)）編輯課件ADR分為：A類：量變性異常（正常劑量下）編輯課件77內(nèi)酰胺類：A類青霉素→N系統(tǒng)一代頭胞→腎B類：休克氨基糖苷類：A類腎耳大環(huán)類：A類腸胃肝耳（老年腎功不良偶發(fā)耳聾）喹諾酮類:

A類消化道神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)節(jié)

B類光敏編輯課件內(nèi)酰胺類：A類青霉素→N系統(tǒng)編輯課件78一、價低（價廉）青霉素400萬2.2元哌拉西林2G6.8元氯唑西林1G21元環(huán)丙沙星02（支）16.5元氧氟沙星0.2G（片）0.3元氧氟沙星0.2G18元紅霉素針0.25G1.4元慶大霉素針8萬0.3元編輯課件一、價低（價廉）編輯課件79四、使用方便口服肌注決定于生物利用度，半衰期靜脈編輯課件四、使用方便編輯課件80五、指征明確非細菌感染不用（不是對癥藥，不是抗病毒藥）癌性熱、膠原病、過敏、病毒感染不用編輯課件五、指征明確編輯課件81六、注意藥物相互作用

兩種藥物同時用時，可直接理化作用、蛋白結(jié)合點的競爭和置換或藥物代謝酶的誘導(dǎo)，使其中一種藥物受到干擾產(chǎn)生毒性或療效改變。如：氨基糖甙類和第一代頭孢菌素單獨應(yīng)用時，可產(chǎn)生一定腎毒性，合用時毒性加劇，二者與強利尿劑呋喃苯胺酸合用更嚴重。氨基糖苷類與利尿酸或呋喃苯胺酸合用→耳毒性喹諾酮類與利福平→拮抗喹諾酮類與氨茶堿→氨茶堿藥物濃度↑：環(huán)丙沙星+氨茶堿→氨茶堿血藥濃度上升50%編輯課件六、注意藥物相互作用

兩種藥物同時用時，可直接理化作用、蛋白82用藥技巧

一、熟知每種藥物的藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）抗菌藥物與其他藥物不同，他的靶位不是人體器官而是致病菌，感染器官是藥物與細菌斗爭的戰(zhàn)場，因此明了藥物—人體—致病菌之間的相互關(guān)系是合理應(yīng)用抗生素的前提。吸收分布代謝排泄不良反應(yīng)感染吞噬免疫耐藥抗菌作用抗菌藥物致病菌抗體編輯課件用藥技巧

一、熟知每種藥物的藥代動力學(xué)（PK）和83PK是機體對藥物的作用：藥物吸收、分布、代謝、排泄PD是藥物對機體的作用：劑量與藥效的關(guān)系、藥物對疾病的療效PAE（抗生素后效應(yīng)）：細菌在抗生素作用后復(fù)蘇的時間，抗菌藥物與細菌短暫接觸，藥物清除后細菌生長仍然受到抑制的時間是藥效學(xué)重要參數(shù)，抑制細菌蛋白合成的抗菌藥PAE顯著（氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、利福平）β-內(nèi)酰胺類中除碳青霉烯類有PAE其他藥無或很短。PCAE（抗菌后促白細胞效應(yīng)）：細菌與抗菌藥物接觸后菌體變形，易被吞噬細胞識別，促進吞噬細胞趨化和釋放溶菌體酶等殺菌物質(zhì)。SME（亞MIC效應(yīng)）：抗菌藥降至MIC以下，細菌仍被抑制，如氨基糖苷類對葡萄球菌和G-桿菌SME達1-3h或更長，大環(huán)內(nèi)酯及喹諾酮類也有SME。根據(jù)PK/PD國外學(xué)者將殺菌作用分為濃度依賴性與時間依賴性藥物。編輯課件PK是機體對藥物的作用：藥物吸收、分布、代謝、排泄編輯課件84濃度依賴性藥物特點：（1）抑菌活性隨著抗菌藥物濃度升高而增強，當(dāng)藥物峰濃度（Cmax）大于致病菌MIC8-10倍時，抑菌活性最強。（2）有效顯著的PAE（3）血藥濃度低于MIC（sub-MIC）時對致病菌仍有一定的抑菌作用。編輯課件濃度依賴性藥物特點：編輯課件85時間依賴性抗菌藥物特點：（1）當(dāng)藥物濃度超過致病菌的MICU后其抑菌作用并不隨濃度升高而有顯著的增強，而是與抗菌藥物血藥濃度超過MIC的時間密切相關(guān)，一般24小時內(nèi)血藥濃度高于MIC的時間應(yīng)維持在50%-60%以上（2）僅有一定的PAE或沒有PAE（3）sub-MIC的血藥濃度一般無顯著的抑菌作用編輯課件時間依賴性抗菌藥物特點：編輯課件86為提高療效和細菌清除率

（1）濃度依賴性藥物應(yīng)提高Cmax、AUC（藥物曲線下面積）與MIC的比值即：AUIC（2）時間依賴性藥物應(yīng)盡可能使血藥濃度超過MIC的時間延長如β-內(nèi)酰胺類除碳青霉烯類無PAE頭孢曲松T1/2>7h一次給藥T>MIC12h青霉素及其他頭孢類T1/2<1h應(yīng)每日給藥4-6次氨基糖甙類Cmax/MIC>8-10療效達90%喹諾酮類AUC/MIC>125引起副作用明顯，又是濃度依賴性故不宜一次/日用藥（除半衰期長藥物）編輯課件為提高療效和細菌清除率

（1）濃度依賴性藥物應(yīng)提高Cmax、87二、靶位藥物濃度的意義

藥物療效不僅看體外殺菌力，藥物進入人體后對組織穿透力到達病變部位濃度及停留時間決定了體內(nèi)殺菌力，以肺部感染為例：編輯課件二、靶位藥物濃度的意義

藥物療效不僅看體外殺菌力，藥物進入人881、全身用藥：因血-肺，血-支氣管屏障存在，血藥濃度不能反映病變部位的MIC。正常人全身用藥后，支氣管肺組織中藥物濃度為血藥濃度的1/30-1/40，因分子大小脂溶性不同，藥物到達肺支氣管的濃度不一。易滲入者：大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、利福平、甲氧芐氨嘧啶（TMP）、甲硝唑次滲入者：氨基糖甙類較差者：β-內(nèi)酰胺類如：大環(huán)內(nèi)酯類、利福平：在痰中為血藥濃度的40%-60%氯霉素、甲氧芐氨嘧啶：脂溶性，甲氧芐氨嘧啶>血濃度氨基糖甙類：在痰中為血藥濃度的20%-30%β-內(nèi)酰胺類:在痰中為血藥濃度的1%-10%克林霉素：能穿透痰中粘蛋白（保護膜）而殺菌喹諾酮類：痰為血濃度的53%-111%肺組織>血濃度的3-4倍編輯課件1、全身用藥：因血-肺，血-支氣管屏障存在，血藥濃度不能反映892、局部用藥方法及臨床意義

編輯課件2、局部用藥方法及臨床意義

編輯課件90（1）局部用藥理論基礎(chǔ)：I、感染是細菌可存在于痰、支氣管粘膜、上皮襯液和肺泡巨噬細胞內(nèi)，局部藥物濃度低II、治療指數(shù)低的藥物（如：氨基糖甙類）不能以提高全身用藥量來增加局部濃度III、抗菌藥物可被氣道內(nèi)大量膿性分泌物滅活或與分泌物中核蛋白結(jié)合，或被呼吸道定植菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶滅活編輯課件（1）局部用藥理論基礎(chǔ)：編輯課件91（2）提高呼吸道局部抗菌藥濃度方法I、支氣管沖洗注藥術(shù)II、氣霧吸入以2mg/kg劑量氣管內(nèi)注入慶大霉素30分后，氣管分泌物中藥物濃度達480ug/ml，4小時與6小時后其濃度分別是43ug/ml和14ug/ml，同樣劑量霧化吸入后氣道分泌物藥物濃度僅為22ug/ml。注入或霧化吸入頭孢他啶支氣管內(nèi)峰濃度高于大多數(shù)MIC，而且肺內(nèi)停留時間較長，注入1g后支氣管粘膜濃度達1300ug/ml，24小時后仍有57ug/ml.編輯課件（2）提高呼吸道局部抗菌藥濃度方法編輯課件923、細胞內(nèi)病原體治療立克次體是專性細胞內(nèi)病原體，衣原體、軍團菌有細胞內(nèi)與細胞外階段抗菌藥物胞內(nèi)穿透性（抗菌藥物與PMNL（多形核細胞）孵育1-2小時后胞內(nèi)外藥物濃度比值）抗菌藥物細胞內(nèi)/細胞外濃度比值β-內(nèi)酰胺類氨基糖甙類利福平氟喹諾酮類萬古霉素替考拉寧克林霉素紅霉素羅紅霉素阿奇霉素<1<12-52-86131->101->10>10>50編輯課件3、細胞內(nèi)病原體治療抗菌藥物細胞內(nèi)/細胞外濃度比值β-內(nèi)酰胺93抗菌藥物穿透積蓄定點的亞細胞結(jié)構(gòu)釋放氨基糖甙類很慢（數(shù)天）很慢溶酶體很慢（數(shù)周）β-內(nèi)酰胺類差無細胞質(zhì)快氟喹諾酮類快4-8倍細胞質(zhì)快（數(shù)分鐘）大環(huán)內(nèi)酯類慢（1-2h）隨品種而異〉100倍溶酶體（）90%）或細胞質(zhì)慢（數(shù)天）抗菌藥物的胞內(nèi)穿透、積蓄、釋放對細胞內(nèi)感染以氨基糖甙類/β-內(nèi)酰胺類治療失敗時改用細胞內(nèi)抗菌藥物能獲得良好療效。編輯課件抗菌藥物穿透積蓄定點的亞細胞結(jié)構(gòu)釋放氨基糖甙類很慢（數(shù)天）很94大環(huán)內(nèi)酯類0.5β-內(nèi)酰胺類120.512血漿濃度組織濃度

細胞間隙細胞內(nèi)40<1.0

肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌卡它球菌肺炎軍團軍肺炎衣原體肺炎支原體不同藥物在體內(nèi)分布示意圖編輯課件大環(huán)內(nèi)酯類0.5β-內(nèi)酰胺類120.595三、降階梯治療編輯課件三、降階梯治療編輯課件96升級治療：開始使用一般抗菌藥物，如病情惡化或細菌耐藥則升級選用廣譜強力抗菌藥。原因：先用便宜抗菌藥及害怕細菌耐藥編輯課件升級治療：開始使用一般抗菌藥物，如病情惡化或細菌耐藥則升級選97降階梯治療：最快速使用強力廣譜覆蓋素有可能致病菌，以“重拳猛擊”致病菌2-3天后病情控制明確病原后再用窄譜針對性抗菌藥物，從全過程而言是減低費用、防止耐藥。臨床實踐證明起始治療不當(dāng)是影響死亡的重要因素，再換用致病菌敏感藥物并不能提高生存率。Alverez-lerma報道起始治療不足組與治療足夠組病死率分別是24.7%、16.2%（P=0.04）Luna和Kollef分別報道治療不足與足夠組病死率為91.2%對37.5%和60.8%對26.7%（P<0.01）

編輯課件降階梯治療：最快速使用強力廣譜覆蓋素有可能致病菌，以“重拳猛98編輯課件編輯課件99編輯課件編輯課件100降階梯治療指征：（1）未經(jīng)抗菌藥治療的社區(qū)獲得性肺炎不用（多數(shù)是非耐藥菌）（2）存在危險因素（疑似耐藥）如抗菌使用史；侵襲性操作；長期住院；機械通氣。（3）高危人群：高齡；低蛋白血癥；腦血管??；休克（4）病情嚴重程度編輯課件降階梯治療指征：編輯課件101如何選擇藥物？（1）結(jié)合本地細菌流行病學(xué)和藥敏資料（2）降級使用抗菌藥物時，根據(jù)細菌藥敏結(jié)果及臨床轉(zhuǎn)歸編輯課件如何選擇藥物？編輯課件102一、細菌耐藥及對策

1、

機制：自然耐藥：如多數(shù)G-桿菌對青霉素G和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，綠膿桿菌對氨芐西林耐藥獲得性耐藥：原來對藥物敏感，接觸藥物后遺傳基因突變或獲得耐藥基因。質(zhì)粒（染色體外的基因成分，決定細菌耐藥性、毒力和代謝能力）介導(dǎo)發(fā)生率高（10-2）水平傳播，是耐藥的主要類型，耐藥基因在接觸抗菌藥后產(chǎn)生染色體介導(dǎo)：發(fā)生率低（10-7）垂直傳播編輯課件一、細菌耐藥及對策

1、

機制：編輯課件103（1）滅活酶細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶裂介β-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺環(huán)的氨基結(jié)合鏈，使之滅活，是細菌對此類抗生素耐藥的主要機制，約占80%I、

廣譜酶：腸桿菌產(chǎn)生，滅活青霉素、頭孢拉定II、甲氧西林酶：腸桿菌科及綠膿桿菌產(chǎn)生水解甲氧西林及相關(guān)青霉素III、羧芐西林酶：銅綠假單胞菌、變形桿菌、陰溝桿菌及牟血腸桿菌科產(chǎn)生。IV、ESBL：克雷白桿菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，滅活三代所有頭孢菌素，對碳青霉烯類和頭霉菌素、頭孢美唑、頭孢西丁效果好，也可選用四代頭孢或抑酶復(fù)合劑V、頭孢菌素酶（Ampc酶）：由肺炎克雷白桿菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，水解三代頭孢菌素，不被克拉維酸抑制，治療選用四代頭孢、碳青霉烯類、氨基糖甙類，喹諾酮類也可用。VI、卡巴培南酯：屬金屬酶，水解亞胺培南，不受克拉維酸抑制，綠膿桿菌產(chǎn)生。編輯課件（1）滅活酶細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶裂介β-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺環(huán)的氨104青霉素葡萄球菌β-內(nèi)酰胺酯殺滅水解產(chǎn)生細菌是否耐藥決定產(chǎn)酶量及親和力戰(zhàn)斗結(jié)果：產(chǎn)酶量大，使未水解的青霉素降至MIC以下，則細菌繼續(xù)存活產(chǎn)酶量?。何此馇嗝顾厝愿哂贛IC，細菌滅活編輯課件青霉素葡萄球菌β-內(nèi)酰胺酯殺滅水解產(chǎn)生細菌是否耐藥決定產(chǎn)酶105（2）膜通透性下降（12%）：菌外膜有大量孔蛋白，是充盈著水分的彌散通道，親水性小分子藥物如亞胺培南有較好的通透能力。通道變窄或閉鎖而耐藥。（3）主動泵出：大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的主要機制（4）靶位改變（8%）：β-內(nèi)酰胺類是通過與細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合發(fā)揮抗菌作用，PBPs改變（親和力下降、數(shù)量減少或產(chǎn)生新的PBPs）導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類耐藥。（5）

生物被膜形成編輯課件（2）膜通透性下降（12%）：菌外膜有大量孔蛋白，是充盈著1062、

對策（1）按PK/PD原理合理使用抗生素（2）對細菌耐藥性監(jiān)測，交替使用抗菌藥物（3）開發(fā)新藥（4）控制濫用抗生素（5）選用復(fù)合制劑：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦編輯課件2、

對策編輯課件107藥名β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑兩者比例用法安美汀阿莫西林克拉維酸2：10.375-0.75gPo3-4次特美汀替卡西林克拉維酸30：1；30：23.1或3.2gq6-8h優(yōu)立新氨芐西林舒巴坦2：11.5-4gq8-12h舒普深頭孢哌酮舒巴坦1：11-2gq8-12h特治星哌拉西林他唑巴坦8：14.5gq8h酶抑制劑與抗生素的復(fù)合制劑兩種藥物藥代動力學(xué)應(yīng)相似，抗生素應(yīng)保持血藥濃度高于MIC擴大了β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜，增加了抗菌活性。

編輯課件藥名β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑兩者比例用法安美汀阿莫西林克拉維酸21086、常見耐藥菌的治療編輯課件6、常見耐藥菌的治療編輯課件109耐藥肺炎鏈球菌的治療

耐藥動向：耐青霉素:韓國79.7%日本65.3%香港61.1%我國8.8-22.5%近期42.7%ATS建議：MIC≤2mg/l可選用頭孢呋新、阿莫西林（1gq8h）阿莫西林/克拉維酸（875mg2次/d）頭孢塞肟、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴坦、新喹諾酮MIC≥4mg/l永新喹諾酮類、萬古霉素、克林霉素。我國：非高耐藥株仍可用青霉素編輯課件耐藥肺炎鏈球菌的治療

耐藥動向：耐青霉素:韓國79.7%日本110銅綠假單胞菌耐藥及對策：耐藥多種方式如產(chǎn)多種ESBL、AMPC酶、金屬酶、孔蛋白通道變化使外膜通透性減低、生物被膜形成、主動泵出等→嚴重耐藥耐藥動向：對亞胺培南、頭孢他啶敏感性從1994年96%和92%，2001年為75%和79%對策：體外試驗亞胺培南聯(lián)同阿米卡星后耐藥率降至7%；亞胺培南聯(lián)同環(huán)丙沙星后耐藥率降至10%。故可聯(lián)用：頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、環(huán)丙沙星。編輯課件銅綠假單胞菌耐藥及對策：耐藥多種方式如產(chǎn)多種ESBL、AMP111耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）對策MRSA對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥并對氯霉素、林可霉素、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類不敏感。1997年美國發(fā)現(xiàn)一例對萬古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌，目前世界上未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥（MIC≥32mg/ml）的金黃色葡萄球菌。對策：可選用萬古霉素、替考拉寧。聯(lián)合應(yīng)用磷霉素、利福平、氨基糖甙類、喹諾酮類可降低MIC值。編輯課件耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）對策MRSA對所有β-1127、防細菌突變編輯課件7、防細菌突變編輯課件113防突變濃度（MPC）概念：抗菌藥物不規(guī)則應(yīng)用，大部分細菌生長受阻，耐藥菌被選擇性擴增而耐藥。MPC是防止耐藥菌突變菌株被選擇性擴增所需最低抗菌藥物濃度。隨藥物濃度漸增，細菌存活量下降，第一次下降在MIC90（即藥物抑制了大部分野生型對藥物敏感細菌的生長）濃度繼續(xù)增加，細菌維持相對穩(wěn)定水平（存活者為藥物選擇出的耐藥菌）當(dāng)藥物濃度達到一定程度，細菌存活量的二次明顯下降，直至無細菌生長，此藥物濃度阻斷了最不敏感菌（耐藥菌）生存，此濃度即MPC。編輯課件防突變濃度（MPC）概念：抗菌藥物不規(guī)則應(yīng)用，大部分細菌生長114自發(fā)遺傳突變（基因突變/耐藥基因在細菌間水平傳播）頻率很低，僅107，如得不到選擇性增菌極易被宿主防御系統(tǒng)清除，人們注意到MIC、AUIC（AUC/MIC）策略，故細菌一旦出現(xiàn)耐藥突變就可能成為優(yōu)勢生長群而擴增，MPC即提高藥物濃度，不僅殺死野生菌同時殺滅耐藥菌，將細菌接種到系列稀釋度抗菌藥物的瓊脂平板上，細菌濃度>1010cfu不出現(xiàn)細菌生長的最低藥物濃度，即后MPC。編輯課件自發(fā)遺傳突變（基因突變/耐藥基因在細菌間水平傳播）頻率很低，115C8-methoxy喹諾酮MICMPCMICMutantSelectionWindowC8-hydrogen喹諾酮DrugConcentration(log10)Fractionofcoloniesrecovered(log10)編輯課件C8-methoxy喹諾酮MICMPCMICMutant116（3）突變選擇窗概念（MSW）藥物濃度<MIC是無選擇壓力而不導(dǎo)致耐藥突變，故不被選擇性增長藥物濃度>MPC是細菌必須產(chǎn)生二種以上耐藥突變才能生長（極少有1014突變）MIC與MPC之間濃度范圍即MSW（是一個濃度范圍）編輯課件（3）突變選擇窗概念（MSW）編輯課件117MPCMIC＞MPC療效佳，無突變MSW療效可，易突變＜MIC無效，亦無突變SerumortissuedrugconcentrationTimepost-administration編輯課件MPCMIC＞MPC療效佳，無突變MSW療效可，易突118傳統(tǒng)理論認為抗菌藥物濃度<MIC是，耐藥突變菌易被誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌，不會導(dǎo)致耐藥突變菌選擇性擴增；但可使菌數(shù)增多，從而相對地增加了耐藥突變菌株數(shù)量，而MSW理論與傳統(tǒng)理論不同，認為只有藥物濃度>MIC并低于MPC時才導(dǎo)致耐藥突變菌株選擇性擴增并產(chǎn)生耐藥。

MPC/MIC之比可比較抗菌藥物選擇耐藥突變菌株的能力，指數(shù)越小抑制耐藥突變菌株選擇能力越強。編輯課件傳統(tǒng)理論認為抗菌藥物濃度<MIC是，耐藥突變菌易被誘導(dǎo)產(chǎn)生119（3）MSW臨床意義編輯課件（3）MSW臨床意義編輯課件120縮小或關(guān)閉MSW可抑制耐藥菌：I、選擇理想藥物縮短血漿（組織、器官）藥物濃度在MSW中的時間，首次用藥快速達峰濃度通過MSW，其余時間保持在MSW之上。II、減少MPC和MIC差距，C-8甲氧基FQ較C-8-氫FQ有較強殺滅突變菌株活性，故MPC低，對大腸埃希菌C-8-甲氧基FQ可提高對野生型敏感菌MIC，從而縮小MSW。III、多數(shù)藥物要獲得血漿或組織液藥物濃度通過MPC很困難，兩種不同作用機制藥物聯(lián)合應(yīng)用，同時處于各自MIC之上，細菌生長必須同時發(fā)生兩種耐藥突變才能生長，可關(guān)閉MSW。編輯課件縮小或關(guān)閉MSW可抑制耐藥菌：編輯課件121聯(lián)合用藥不能關(guān)閉MSW原因：I、兩種藥物藥代動力學(xué)不完全重疊，使MSW開放。兩種藥物在不同的時間內(nèi)大于各自的MIC。II、藥物濃度波動使MSW開放，一種藥物暫時性低于MIC，另一種仍在MIC之上。III、組織/血漿藥物濃度波動而使MSW開放IV、由于一種耐藥突變而導(dǎo)致細菌多種耐藥，如外排系統(tǒng)的突變可導(dǎo)致對多種不同類型抗菌藥物同時耐藥編輯課件聯(lián)合用藥不能關(guān)閉MSW原因：編輯課件122目的不同而采用不同治療策略：傳統(tǒng)治療策略：（基