腫瘤藥物 張博課件

傳統(tǒng)抗腫瘤藥物第一類烷化劑

烷化劑是一類能向其它化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物一、作用方式： 烷化劑所含烷基科使DNA、RNA和蛋白質(zhì)的親核基因烷化，而起到細(xì)胞毒的作用，故它主要是抑制DNA的合成。二、藥代動(dòng)力學(xué)：⒈烷化劑對(duì)任何階段的細(xì)胞都有作用，包括G0期細(xì)胞，但對(duì)G1期和S期的最敏感，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。⒉可口服或靜脈用藥中文名稱縮寫劑型配制用法常用量不良反應(yīng)注意事項(xiàng)環(huán)磷酰胺CTX200mg/支50mg/片NS20mliv400-600mg/M2×1-2/W50mgtid骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、出血性膀胱炎、脫發(fā)、不育外漏致靜脈炎，肝病慎用異環(huán)磷酰胺IFO1.0/支NS500mlivgtt1.5/M2×5d溶解后立即使用，大劑量時(shí)可用美司那解救同于CXT美司那Mesan400mg/支iv按IFO的20％于0H,4H,8H,12H,各一次解救卡氮芥BCNU125mg/支NS/GS200mlivgtt125mg×3d遲發(fā)性骨髓抑制劑，胃腸反應(yīng)，注射部位和肢體燒灼感第二類抗代謝類藥物一、作用方式：

主要是抑制細(xì)胞DNA的合成二、藥代動(dòng)力學(xué)：⒈主要是作用于S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物。⒉可口服或靜脈用藥。⒊大部分在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，少量以原形從腎臟排泄。三、不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、靜脈炎、色素沉著中文名稱縮寫劑型配制用法常用量不良反應(yīng)注意事項(xiàng)氨甲蝶呤MTX5mg,10mg100mg,1gGS10-20mlGS500-1000mlivivgtt鞘內(nèi)20-40mg，BIW×63-10g/M2骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、肝、腎損害，口腔炎大劑量時(shí)，予水化及堿化尿液，用藥后12－24H后，予CF6-12mgimq6h×12次解救四氫葉酸鈣CF3mg/支25mg/支NS/GS250mlivivgttim10-20mg/M2200mg/M2口腔粘膜潰瘍，胃腸反應(yīng)作為5-FU的增效時(shí)，應(yīng)該先用于5-FU氟脲嘧啶5-FU250mg/支50mg/片NS/GS500-1000mlivgtt口服300mg×5d骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、腹痛、腹瀉、粘膜炎、V炎皮膚色素增加、脫發(fā)健擇（氟胞苷）GEM1mg/支0.2mg/支NS/GS200mlivgtt800-1200mg/M2骨髓抑制劑，便秘、腹瀉，肝、腎損害，口腔炎阿糖胞苷Ara-C50mg/支100mg/支NS10ml+GS500mlivivgtt鞘內(nèi)50-100mg/M2×5d骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、粘膜炎、第三類抗腫瘤抗生素

抗腫瘤抗生素是微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。一、作用方式：⒈與DNA結(jié)合，從而抑制DNA和RNA的合成。⒉自由基的生成。⒊與金屬離子結(jié)合形成鰲合物，從而增加與DNA的結(jié)合。⒋與細(xì)胞膜結(jié)合，從而破壞膜上酶的活性。二、藥代動(dòng)力學(xué)：⒈由于作用方式不同，所以作用于細(xì)胞周期的各個(gè)時(shí)相亦不盡相同。中文名稱縮寫劑型配制用法常用量不良反應(yīng)注意事項(xiàng)阿霉素ADM10mg/支NS10-30mliv40-60mg/M2×1d骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、心臟毒性、脫發(fā)、外漏致組織壞死強(qiáng)發(fā)泡劑不可外漏宜選前臂注藥表阿霉素EPI10mg/支NS10-30mliv50-75mg/M2與ADM相似，沿血管小丘疹，漸自行消失皮膚色素沉著同上吡喃阿霉素THP100mg/支GS10-30ml(NS難溶解)iv40-60mg/M2同上同上絲裂霉素MMC2mg/支NS20－40ml(不宜用GS稀釋)iv6-10mg/M2骨髓抑制，胃腸反應(yīng)，外漏致組織壞死強(qiáng)發(fā)泡劑不可外漏博萊霉素BLM15mg/支NS/GS5-10mlimivivgtt瘤內(nèi)10mg/M2,BIW×2發(fā)熱，肺炎樣變和肺纖維化，胃腸反應(yīng)不抑制骨髓和免疫功能平陽霉素PYM8mg/支NS/GS5-10mlim6mg/M2,BIW×2同上同上中文名稱縮寫劑型配制用法常用量不良反應(yīng)注意事項(xiàng)長春新堿VCR1mg/支NS/GS20-30mliv緩ivgtt1.4mg/M2×1d骨髓抑制，胃腸反應(yīng)，周圍神經(jīng)炎，靜脈炎，外漏致組織壞死長春花堿酰胺（長春地辛）VDS1mg/支4mg/支NS500-1000mlivivgtt3mg/M2胃腸反應(yīng)，周圍神經(jīng)炎，骨髓抑制去甲長春花堿（諾維本）NVB10mg/支50mg/支NS100-200mlivgtt快25-30mg/M2×1-2次骨髓抑制，靜脈炎，周圍神經(jīng)炎，外漏致組織壞死最好大靜脈置管使用，前后使用地塞米松，快速靜滴后，立即予NS沖管，以防靜脈炎鬼臼乙叉甙VP-16100mg/支NS500－1000ml(不宜用GS稀釋)ivgtt口服60-100mg/M2×3-5天單藥：50－75mg/M2×10-21天聯(lián)合：10-14天骨髓抑制，體位性低血壓，脫發(fā)，外漏致組織壞死不能用GS稀釋，不可外漏，不能迅速改變體位鬼臼噻吩甙（威猛）VM-2650mg/支NS500mlivgtt緩慢100mg×3-5天骨髓抑制，胃腸反應(yīng)，脫發(fā)，過敏反應(yīng)，外漏致組織壞死紫杉醇TAX30mg/支NS/GS500-1000mlivgtt>3H135-175mg×2-5d骨髓抑制，過敏反應(yīng),心血管及肝毒性必須心電監(jiān)護(hù)，用藥前12H，6H各口服地塞米松20mg,治療前30分鐘非那根25mgim,甲氫咪呱300mgiv泰素帝TXT40mg/支NS/GS250mlivgtt>1H75mg骨髓抑制,過敏反應(yīng),水鈉潴留，脫發(fā)必須心電監(jiān)護(hù)，地塞米松8mgBid，用藥前一天開始，連用3天羥基喜樹堿HCPT2mg/支NS/GS20-50mliv緩ivgtt10-12mg/M2×5天胃腸反應(yīng),乏力，頭痛對(duì)骨髓抑制較輕，對(duì)肝腎功能無明顯影響中文名稱縮寫劑型配制用法常用量不良反應(yīng)注意事項(xiàng)順鉑PDD10mg/支20mg/片NS200mliv30mg/M2×3d50mg/M2×1d腎毒性、胃腸反應(yīng)、耳毒性在GS中不穩(wěn)定，大劑量時(shí)屬水化，利尿卡鉑CBP1.0/支GS250mlivgtt300mg/M2×1d骨髓抑制劑，胃腸反應(yīng)及腎毒性不能使用NS配制草酸鉑（奧沙利鉑）L-OHP400mg/支GS500mlivgtt130mg/M2神經(jīng)毒性，胃腸反應(yīng)，骨髓抑制，禁止用冷水漱口和冷食，不能接觸冷物品，不能使用NS配制第六類激素類藥

應(yīng)用激素或抗激素，使體內(nèi)平衡受影響，腫瘤生長所依賴的條件發(fā)生變化，而使腫瘤生長受到抑制。 激素治療目前已成為腫瘤治療的重要手段，主要用于乳腺癌、前列腺癌。激素治療有給藥方便，不良反應(yīng)少，療效持久等優(yōu)點(diǎn)，因此在上述腫瘤中，激素治療常作為首選的治療手段，也常用于手術(shù)后輔助治療。腫瘤的分子靶向治療從分子水平對(duì)疾病的重新認(rèn)識(shí)不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實(shí)踐將來的腫瘤治療模式：以分子生物學(xué)診斷為基礎(chǔ)的綜合性靶向治療對(duì)疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí):分子生物學(xué)的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化腫瘤部位（實(shí)體）腫瘤組織分子生物學(xué)腫瘤的基因類型各種靶向治療藥物在中國的上市時(shí)間20002001200220032004200520062007美羅華MabThera希羅達(dá)Xeloda赫賽汀Herceptin格列衛(wèi)Glivec易瑞沙Iressa特羅凱Tarceva愛必妥Erbitux恩度EndostatinAvastin腫瘤治療中新的細(xì)胞/分子靶向及藥物TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活希羅達(dá)(Xeloda,Capecitabine)抗血管生成抑制劑endostatin，沙利度胺抗血管生成RNA構(gòu)成酶(Angiozyme?)抗體：bevacizumab(Avastin)，IMC-1121bVEGF酪氨酸激酶抑制劑：vatalanib,，ZD6474，CP-547，632，SU6668，SU011248EGFR抑制劑抗體：cetuximab(Erbitux)，ABX-EGF酪氨酸激酶抑制劑：geftinib(Iressa?)，erlotinib(Tarceva)，EKB-569，PD169414法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑L-778，123，R115777Anti-HER2/neu赫賽汀(Herceptin)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑蛋白酶體抑制劑

Bortezomib(Velcade)Anti-CD20美羅華(Rituxan?)PDGF-R抑制劑格列衛(wèi)?(Glivec?)SRC激酶抑制劑Aurora激酶抑制劑MEK(信號(hào)傳導(dǎo))抑制劑CI-10401,Rituximab－抗CD20單克隆抗體（美羅華）在惡性淋巴瘤中的應(yīng)用可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷Rituximab的作用機(jī)制利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞。該抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤。

ADCC－激活細(xì)胞毒T細(xì)胞，引起T細(xì)胞釋放穿孔素，或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號(hào)引起細(xì)胞死亡CDC－抗體IgG的Fc片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，在細(xì)胞表面形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞死亡與具有Fc受體的巨噬細(xì)胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用注意事項(xiàng)在與本藥治療的相關(guān)癥候中，曾發(fā)生過暫時(shí)性低血壓和支氣管痙攣。以前曾患有肺部疾病的病人發(fā)生支氣管痙攣的危險(xiǎn)性可能會(huì)增高。此時(shí)應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停止使用本藥滴注，并給予抗過敏藥，或必要時(shí)靜脈輸入生理鹽水或支氣管擴(kuò)張藥，癥狀均可減輕。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時(shí)性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時(shí)及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對(duì)有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。

治療性單抗的臨床應(yīng)用抗CD20單抗：Rituximab(創(chuàng)多項(xiàng)第一)

（FDA1998SDA2000）抗CD22單抗：Epratzumab抗CD52單抗：Campath-1H（2001）抗CD25單抗Ontak（1999）抗CD30單抗5F11SGN31抗CD4單抗Zanolimumab

標(biāo)記單抗偶聯(lián)同位素90YIbritumomabtiuxetanZevalin2002-12131ITositumabBexxar2003-6FDA批準(zhǔn)用于美羅華或化療后復(fù)發(fā)CD20陽性低惡NHL偶聯(lián)毒素

Ontak（白喉毒素酶-抗CD25單抗，1999年FDA批準(zhǔn)用于難治CTCL）單藥治療25例復(fù)發(fā)難治T-NHL-2005ASCOORR48%CR20%，中位PFS6個(gè)月71例既往接受過治療CTCL-2003OslenORR21例CR2例作用機(jī)制阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批準(zhǔn)，是美國第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥。抗體能與人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū)。用法按5mg/kg的劑量抽取所需的阿瓦斯汀，稀釋到總體積為100ml的0.9%氯化鈉注射液。阿瓦斯汀不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合。輸液速度

首次應(yīng)用阿瓦斯汀應(yīng)靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。穩(wěn)定性和保存

Avastin必須儲(chǔ)存在原包裝內(nèi)，冷藏于2～8℃，避光保存。不能冷凍，不能搖動(dòng)。

稀釋后的阿瓦斯汀溶液應(yīng)在2-8°環(huán)境中保存，最長可達(dá)8小時(shí)。不良反應(yīng)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。Avastin應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。常見不良反應(yīng)為：乏力、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困難、靜脈血栓、蛋白尿。MonoclonalAntibody

單克隆抗體

Herceptin(Trastuzumab)3.Herceptin在乳腺癌治療中的應(yīng)用ThehumanFcdomainandkappaconstantregionsmaycontributetotheinfrequencyofhostantibodiestoRituxan

曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185

HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個(gè)單一的受體樣跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達(dá)。HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面HER2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2受體活化。

用法輸液準(zhǔn)備

應(yīng)采用正確的無菌操作。每瓶赫賽汀應(yīng)由同時(shí)配送的20

mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠單抗的濃度為21

mg/mL，pH

值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。根據(jù)曲妥珠單抗初次負(fù)荷量4

mg/kg或維持量2

mg/kg計(jì)算所需溶液的體積

：

所需溶液的體積=體重（Kg）x

劑量（4

mg/Kg負(fù)荷量或2

mg/Kg維持量）/

21（mg/mL，配置好溶液的濃度）所需的溶液量從小瓶中吸出后加250

mL

0.9%

NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周圍性水腫，S3奔馬律或射血分?jǐn)?shù)減低。特別在赫賽汀與蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素）和環(huán)磷酰胺合用治療轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)的III/IV）。在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥治療的患者應(yīng)進(jìn)行全面的基礎(chǔ)心臟評(píng)價(jià)，包括病史，物理檢查和以下一或多項(xiàng)檢查：EKG，超聲心動(dòng)圖，MUGA掃描。目前尚無數(shù)據(jù)顯示有合適的評(píng)價(jià)方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險(xiǎn)。在本藥治療過程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評(píng)估。若患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。監(jiān)測并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。4,西妥昔單抗(C-225)5,IRESSA－EGFR阻斷劑6,Erlotinib，厄羅替尼（特羅凱）7.索拉菲尼(多吉美?，Nexavar?)

ANovel,Orally-ActiveMulti-KinaseInhibitorApprovedintheUSinDec2005foradvancedRCCInvitroinhibitorofC-Raf,wild-typeB-Raf,b-rafV600E,VEGFR-2/-3,PDGFR-b,c-Kit,andFlt-31Broad-spectrumanti-tumoractivityandinhibitionofangiogenesisinseveraltumorxenografts1SorafenibpreventedtumorgrowthinRCCVHL–/–xenografts,viainhibitionofangiogenesis21.

WilhelmS,ChienDS.CurrPharmDes2002;8:2255–22572.ChangYS,etal.ClinCancerRes2005;11:9011S

索拉菲尼:多靶點(diǎn)多激酶抑制劑索拉菲尼是一種口服活性2-芳基尿素抑制與細(xì)胞生長密切相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1抑制多種與血管生成密切相關(guān)的酪氨酸激酶，例如VEGFR2-3、PDGFR、C-kit等WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

索拉菲尼在體外同時(shí)靶向抑制

腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–1098,Vandetanib

(范得他尼，ZD6474,Zactima)

合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI),可同時(shí)作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R等)以及絲氨酸蘇氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK等)。范得他尼Ⅰ期臨床研究顯示劑量限制性毒性為腹瀉、高血壓和皮疹。常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐以及無癥狀的QT間期延長。毒副作用與劑量相關(guān),最大耐受劑量(MTD)為300mg。2006年2月批準(zhǔn)范得他尼為治療甲狀腺癌快速通道藥物。范得他尼—003號(hào)研究003號(hào)研究比較范得他尼和吉非替尼治療一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC的療效。與吉非替尼相比,范得他尼明顯地延長了有效率和PFS(分別為8%和1%,11.9周和8.1周,P=0.011)。試驗(yàn)結(jié)果證明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率為14%,而用范得他尼代替吉非替尼治療的病人疾病控制率達(dá)到32%,預(yù)計(jì)中位總生存由范得他尼→吉非替尼為6.1個(gè)月,而由吉非替尼→范得他尼為7.4個(gè)月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68)范得他尼—006號(hào)研究006號(hào)研究比較“多西他賽75mg/m2+范得他尼(100mg或300mg)”或“多西他賽75mg/m2+安慰劑”對(duì)127例ⅢB-Ⅳ期一線鉑類化療失敗的NSCLC患者的療效和毒副作用。結(jié)果表明范得他尼300mg組的有效率,疾病控制率和生存明顯優(yōu)于范得他尼100mg組和TXT單藥組(有效率分別為18%,26%和11%;疾病控制率各組分別為64%、83%和56%;存活時(shí)間分別為18.7周,17.0周和12周)。范得他尼—其他研究評(píng)價(jià)范得他尼聯(lián)合紫杉醇(200mg/m2)+卡鉑(AUC=6)一線治療ⅢB-Ⅳ期NSCLC的初步試驗(yàn)結(jié)果可以看出范得他尼可同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC,沒有明顯增加3/4度的不良反應(yīng)。目前仍在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)有單藥范得他尼治療化療±放療獲得完全或部分緩解的小細(xì)胞肺癌;啟動(dòng)或即將啟動(dòng)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)有范得他尼對(duì)比艾羅替尼二線治療NSCLC等。9,STI-571－格列衛(wèi)STI-571－格列衛(wèi)作用機(jī)制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)ATPPGlivec11，Sunitinib（索坦R）商品名：sutent?（pfizer）多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑（RTKs）Target：

1）VEGFR-1：FLT1

2）VEGFR-2：FLK1/KDR3）PDGFR-α,PDGFR-β4）c-KIT，F(xiàn)LT3andRET

kinases臨床主要臨床應(yīng)用：

1）轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療

2）格列衛(wèi)耐藥的GIST舒尼替尼雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細(xì)胞的增生和抗血管生成

同時(shí)抑制多種

RTKs表達(dá)：

—不同的腫瘤細(xì)胞

—

血管內(nèi)皮細(xì)胞

雙通道抑制腫瘤的生長

—

抑制腫瘤細(xì)胞的生長—

抑制腫瘤血管的生成Sunitinibmalate：多種RTKs強(qiáng)力抑制在約40種激酶的測試中，sunitinibmalate顯示有強(qiáng)力且具目標(biāo)選擇性的活性Sunitinibmalate

用藥方案

I/II期試驗(yàn)在治療GIST的I/II期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的方案Sunitinibmalate用藥

2周/停藥2周Sunitinibmalate用藥4周/停藥2周Sunitinibmalate用藥2周/停藥1周研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Sunitinibmalate用藥4周/停藥2周方案療效最佳Sunitinibmalate的藥代動(dòng)力學(xué)方便——口服制劑，藥物吸收不受食物影響Sunitinibmalate

t1/2~40小