糖尿病藥物治療 (1)課件

糖尿病的藥物治療主要內(nèi)容糖尿病的基本知識(shí)什么是糖尿病糖尿病的臨床癥狀糖尿病的危害糖尿病的流行現(xiàn)狀糖尿病的診斷糖尿病的控制目標(biāo)糖尿病的自然病程和三級(jí)預(yù)防糖尿病的病因分型糖尿病的治療口服降糖藥物治療口服降糖藥的分類作用特點(diǎn)胰島素治療按作用時(shí)間分類胰島素的正常生理模式胰島素的給藥方案2型糖尿病治療路徑低血糖的危害糖尿病的基本知識(shí)

什么是糖尿病

糖尿?。―iabetesmellitus，DM）是一組由遺傳因素、環(huán)境因素及其相互作用而引起的，因胰島素分泌缺陷和(或)作用缺陷而導(dǎo)致的以血糖升高為主要特征的一種綜合性代謝疾病。糖尿病的危害——糖尿病并發(fā)癥急性并發(fā)癥：各種急性感染、低血糖癥、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病高滲性昏迷慢性并發(fā)癥：大血管病變：腦血管：腦動(dòng)脈硬化（中風(fēng)）心血管：缺血性心臟?。ㄐ募」Ｋ溃┠┥匝?足壞疽（截肢）微血管病變：眼睛（視網(wǎng)膜病變，失明）腎臟（蛋白尿，腎功能衰竭）神經(jīng)病變：手足麻木

糖尿病并不可怕，可怕的是它的并發(fā)癥

控制并發(fā)癥意義在于減少病死率和致殘率糖尿病的流行現(xiàn)狀世界各國(guó)DM的發(fā)病率均在上升，其中90%為2型糖尿病據(jù)國(guó)際糖尿病研究所（IDI）2003年報(bào)告，全世界現(xiàn)有糖尿?。ㄒ呀?jīng)診斷）約1.94億，到2025年將突破3.33億。發(fā)展中國(guó)家增長(zhǎng)的速度超過(guò)了發(fā)達(dá)國(guó)家。（200%比45%），21世紀(jì)，中國(guó)和印度等發(fā)展中國(guó)家將成為糖尿病大國(guó)。DM的主要并發(fā)癥已經(jīng)成為病人致殘和早亡的主要原因美國(guó)每年用于DM的醫(yī)療費(fèi)用約1000億美元DM已經(jīng)成為世界各國(guó)的主要衛(wèi)生保健問(wèn)題世界糖尿病流行現(xiàn)狀FromP.Zimmetetal..:BulletinoftheInternationalDiabetesFederation48:13,2003中國(guó)已成為糖尿病第2大國(guó)

Kingetal,Globalburdenofdiabetes,1995-2025,DiabetesCare,1998,21(9):1414-1430糖代謝分類及糖尿病診斷糖代謝分類WHO1999(mmol/L)空腹血糖（FBG）餐后兩小時(shí)血糖（2hPBG）正常血糖（NGR）＜6.1＜7.8空腹血糖受損（IFG）6.1-＜7.0＜7.8糖耐量減低（IGT）＜7.0≥7.8-＜11.1糖尿?。―M）≥7.0≥11.1糖尿病的控制目標(biāo)糖尿病患者血糖控制目標(biāo)空腹血糖：3.9mmol/L～7.2mmol/L，非空腹血糖:≤10mmol/L。糖化血紅蛋白：小于7%；危重患者血糖控制標(biāo)準(zhǔn)：7.8毫摩爾～10毫摩爾。

《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）》糖尿病的主要類型1型與2型糖尿病的區(qū)別特點(diǎn)1型糖尿病2型糖尿病病因遺傳因素、環(huán)境因素、病毒感染、自身免疫損傷遺傳因素（較1型強(qiáng)）環(huán)境因素多食、少動(dòng)、肥胖、增齡患病率(占DM%)約0.5%(＜10）2-10%(＞90)發(fā)病年齡多＜30歲,高峰12-14歲多＞40歲,高峰60-65歲起病體重正?；蛳?0%－80%超重或肥胖起病情況多數(shù)起病急，癥狀典型起病緩，可長(zhǎng)時(shí)間無(wú)自覺(jué)癥狀急性代謝紊亂并發(fā)癥酮癥傾向大，易發(fā)生酮癥酸中毒酮癥傾向小，50歲以上易發(fā)生高糖高滲綜合征胰島素/C肽低下或缺乏正?；蛏?，釋放峰值延遲治療依賴胰島素治療飲食+運(yùn)動(dòng)+OAD胰島素糖尿病的自然病程環(huán)境因素病毒感染自身免疫遺傳因素環(huán)境因素肥胖營(yíng)養(yǎng)衛(wèi)生體力活動(dòng)糖尿病前期高血糖及相關(guān)臨床表現(xiàn)并發(fā)癥及相關(guān)表現(xiàn)視網(wǎng)膜病變腎病變動(dòng)脈粥樣硬化神經(jīng)病變失明腎功能衰竭心肌梗死卒中截肢死亡致殘?zhí)悄虿∑谔悄虿〔l(fā)癥期糖尿病晚期糖尿病的三級(jí)預(yù)防糖尿病前期（IFG或IGT）血糖升高但尚未達(dá)到或超過(guò)診斷分割點(diǎn)

一級(jí)預(yù)防——防止高危人群發(fā)病糖尿病，尚無(wú)并發(fā)癥或伴發(fā)?。ù鷥斊冢?/p>

二級(jí)預(yù)防——防止并發(fā)癥糖尿病伴并發(fā)癥或并發(fā)病，尚無(wú)明顯器官功能障礙

三級(jí)預(yù)防——減少致殘、致死率糖尿病致殘和早亡——終末階段如血糖控制良好，病情可在階段間逆轉(zhuǎn)或停留于某一階段糖尿病的治療——五駕馬車運(yùn)動(dòng)飲食藥物監(jiān)測(cè)教育

駕馭好這五套馬車，就能獲得良好的糖尿病控制，避免急性或慢性并發(fā)癥的發(fā)生。各類藥物降糖療效降糖藥物HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物0.3-1.5α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素不等GLP-1受體激動(dòng)劑0.5-1.0DPP－Ⅳ抑制劑0.5-1.0糖化血紅蛋白（HbA1C）：是長(zhǎng)期控制血糖最重要的評(píng)估指標(biāo)，也是指導(dǎo)臨床治療方案調(diào)整的重要依據(jù)之一。（治療初期，三個(gè)月測(cè)一次）各類降糖藥物的特點(diǎn)藥物分類主要機(jī)制、特點(diǎn)及不良反應(yīng)磺脲類（SU）指南推薦：T2DM主要用藥主要機(jī)制：促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素。主要特點(diǎn)：適用于β細(xì)胞功能尚存、飲食控制失效的患者。同時(shí)降低餐后及空腹血糖對(duì)正常人及高血糖病人均有降糖作用。主要不良反應(yīng)：低血糖反應(yīng)、體重增加、繼發(fā)性失效（5%-10%）、胃腸道反應(yīng)、磺胺過(guò)敏禁用。雙胍類指南推薦：T2DM基礎(chǔ)用藥主要機(jī)制：減少G來(lái)源，增加G去路。主要特點(diǎn)：與胰島β細(xì)胞功能無(wú)關(guān)；單用不導(dǎo)致低血糖，聯(lián)用INS可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)降餐后及空腹血糖；可減少心血管事件和死亡不增加體重，改善血脂。主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)（二甲雙胍20%）。新型降糖藥物的介紹DPP-Ⅳ抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰島素（mU/l）80604020–10–5601201800******時(shí)間（分）腸促胰島激素

作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010時(shí)間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50g/400ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。。。?刺激胰島素分泌?抑制胰高血糖素分泌?減緩胃排空?改善胰島素敏感性?減少食物攝取長(zhǎng)期影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：促進(jìn)?細(xì)胞增殖和維持?細(xì)胞功能GLP－1的體內(nèi)過(guò)程DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無(wú)活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘增加GLP－1的方法減少GLP-1的滅活

二肽基肽酶－Ⅳ抑制劑（DPP-4抑制劑）激活GLP-1的受體

GLP-1的受體激動(dòng)劑補(bǔ)充GLP-1的類似物（暫無(wú)）

各類降糖藥物作用特點(diǎn)對(duì)比表糖尿病的藥物治療——胰島素胰島素按作用時(shí)間分類具體藥物超短效胰島素類似物門(mén)冬胰島素（諾和銳）賴脯胰島素（優(yōu)泌樂(lè)）短效胰島素（可溶性人胰島素）諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R、重和林R中效胰島素（低精蛋白鋅胰島素）諾和靈NPH、優(yōu)泌林NPH、甘舒霖NPH、重和林NPH長(zhǎng)效胰島素(魚(yú)精蛋白鋅懸濁液)預(yù)混胰島素諾和靈30R、50R優(yōu)泌林30R、50R甘舒霖30R、50R重和林30R、50R長(zhǎng)效胰島素類似物諾和平（地特胰島素）來(lái)得時(shí)（甘精胰島素）正常胰島素分泌模式早餐午餐晚餐10860789101112123456789A.M.P.M.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時(shí)間餐后血糖餐時(shí)胰島素分泌持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素分泌，抑制肝糖原的輸出，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；水平幾乎保持不變；全天約占總量的50%餐時(shí)胰島素分泌，促進(jìn)葡萄糖的利用和儲(chǔ)存，并抑制肝糖原輸出，控制餐后高血糖；1小時(shí)出現(xiàn)胰島素尖銳峰值；每餐劑量占全天總量的10%～20%符合生理的胰島素治療方案

胰島素的治療目的在于模擬生理性胰島素釋放基礎(chǔ)加餐時(shí)胰島素胰島素水平(mU/L)時(shí)間(h)餐時(shí)餐時(shí)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.各種胰島素的藥物動(dòng)力學(xué)胰島素的選擇基礎(chǔ)胰島素（主要用于控制空腹血糖）

中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素、長(zhǎng)效胰島素類似物要求：長(zhǎng)效、平穩(wěn)餐后胰島素（主要用于控制餐后血糖）

短效胰島素類似物，短效胰胰島素要求：起效快，持續(xù)時(shí)間短同時(shí)控制基礎(chǔ)和餐后

預(yù)混胰島素（30R,50R）NPH控制基礎(chǔ)胰島素，R控制餐后。2型糖尿病治療路徑生活方式干預(yù)作為基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)貫穿始終。一線治療：二甲雙胍是2型糖尿病首選藥物，如無(wú)禁忌癥，應(yīng)一致保留在治療方案中。二線治療：如單獨(dú)使用二甲雙胍血糖仍未達(dá)標(biāo)，可加用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑。三線治療：如兩種口服藥聯(lián)合治療血糖仍不達(dá)標(biāo)，則可加用基礎(chǔ)胰島素或每日1次～2次預(yù)混胰島素治療，或采用3種口服藥聯(lián)合治療。四線治療：如采用上述方法血糖仍未達(dá)標(biāo)，則應(yīng)采用基礎(chǔ)胰島素加餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物治療生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)防一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍基礎(chǔ)胰島素或餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素胰島素促泌劑或α糖甘酶抑制劑胰島素促泌劑或α糖甘酶抑制劑基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素胰島素促泌劑或α糖甘酶抑制劑或噻唑烷酮類或DPP-Ⅳ抑制劑噻唑烷酮類或DPP-Ⅳ抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑或或如HBA1C〉7.0%，進(jìn)入下一步治療主要治療徐徑次要治療徐徑2型糖尿病治療路徑圖低血糖——血糖控制最重要的限制因素什么是低血糖血糖≤3.9mmol/L血糖≤2.8mmol/L非糖尿病患者：（血糖調(diào)節(jié)機(jī)制完整）糖尿病患者：（血糖調(diào)節(jié)機(jī)制缺陷）低血糖的危害低血糖最嚴(yán)重的不良反應(yīng)——腦細(xì)胞的損害葡萄糖是腦組織的唯一供能物質(zhì)；貯量有限，僅夠維持5－10分鐘的腦細(xì)胞供能；低血糖昏迷持續(xù)6小時(shí)以上，腦細(xì)胞將受到嚴(yán)重的損傷，可導(dǎo)致癡呆或者死亡；一旦發(fā)生，具有不可逆性。低血糖危害以秒計(jì)算，高血糖危害以年計(jì)算低血糖的癥狀輕度：僅有饑餓感，可伴一過(guò)性出汗、心悸，可自行緩解。中度：心悸、出汗、饑餓明顯，有時(shí)可發(fā)生手抖、頭昏，需補(bǔ)充含糖食物方可糾正。重度：是在中度低血糖癥狀的基礎(chǔ)上出現(xiàn)中樞神經(jīng)供能不足的表現(xiàn)，如嗜睡、意識(shí)（認(rèn)人、認(rèn)方向）障礙、胡言亂語(yǔ)、甚至昏迷，死亡。低血糖的處理糾正低血糖：消除癥