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文檔簡介
北京大學人民醫(yī)院
栗占國SLE治療的專家共識和循證依據(jù)
SLE的治療現(xiàn)狀SLE治療的專家共識/建議SLE治療的循證依據(jù)
環(huán)磷酰胺
霉酚酸酯
激素羥氯喹陳盛等,中華風濕病學雜志2000,4(1),2710年15年18年847670生存率%SLE生存率9790.393.21年2年5年生存率%任立敏等,資料規(guī)范化治療對SLE腎損害影響EULARSLE治療的專家推薦
---AnnRheumDis2008;67:195EULAR專家組(TaskForceGroup)組成:專家19人,流行病學家1人國家:14個涉及內(nèi)容診斷預后
NPSLE
妊娠抗磷脂綜合征
一般治療NPSLE
狼瘡腎系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識
--EULAR(AnnRheumDis2008;67:195)一般治療無臟器受累者:抗瘧藥和/或糖皮質(zhì)激素治療無反應或激素不能減量者:可考慮硫唑嘌呤,霉酚酸酯,MTX神經(jīng)精神性狼瘡加用免疫抑制劑抗磷脂綜合征小劑量阿司匹林有利于預防血栓形成和流產(chǎn);雌二醇類藥物增加血栓的風險狼瘡腎激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進展;6個月無效患者需考慮強化治療妊娠與狼瘡羥氯喹安全;潑尼松龍、硫唑嘌呤和小劑量阿司匹林無定論;避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重視伴發(fā)病動脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松Seminar--系統(tǒng)性紅斑狼瘡
--D.D’cruz,G.Hughes,Lancet2007,369:587狼瘡性腎炎
NIH大劑量CTX沖擊誘導緩解作用肯定,但復發(fā)多,不良反應突出(drawingtoaclose)
EULARregimen,不良反應少霉酚酸酯療效確切,安全性較好NPSLENPSLEAPSAPS阿司匹林或華法令抗凝(INR2.0-3.0)妊娠30-60%復發(fā)率
APL,C3,C4,C5HCQ在妊娠的安全性新治療抗CD20、CD154,CTLA4-Ig…T細胞疫苗,多肽等17種專家共識和推薦的依據(jù)何在?環(huán)磷酰胺治療SLE的發(fā)展歷程
嘗試標準化探索1976-19831981-19921986-19961997-發(fā)展OPNHONClCl?H2O環(huán)磷酰胺NIH方案CTX初始劑量0.75g/m2(ifGFR>1/3expectednormalvalue)0.5g/m2(ifGFR<1/3expectednormalvalue)給藥方法IVin150mlNSin30-60min白細胞監(jiān)測10-14daysafterCYCpulseCTX劑量調(diào)整IfWBC<1500/mL,reduceCYCby0.25g/m2IfWBC>4000/mL,increaseCYCto1.0g/m2給藥間隔CYCpulsesmonthly×6quarterlyforoneyear
KidneyInt1996;49(suppl.53):S88-S92--NEnglJMed1986;314:614-9(月)060400208010020120806040IVCYPREDvs.IVCYp=0.027IVCY0.5-1.0g/m2100140160AZA+CYPOCYAZAPRED未發(fā)生腎衰的百分率(%)107例狼瘡腎中未發(fā)生腎衰的患者的比率--Lancet.1992;340:741-45CY-L:前6個月每月一次,后三月一次,連續(xù)兩年。CY-S:每月一次,連續(xù)6個月。MP:1.0g/m2,前三天連續(xù),之后一月一次。0604020801001260483624CY-LMP月CY-S[20][20][25][15][14][14][11][07][12]CY-LCY-SMP肌酐增加<2倍的比率(%)65例SLE肌酐增加<2倍的患者比率0.250.500.751.00無復發(fā)率%月361224486072霉酚酸酯硫唑嘌呤靜脈CTXCarbrielContreras.NEJM350:10:971CTX大劑量沖擊的不良反應明顯復發(fā)率較高(尤其在間歇期)
Chan.etal.NEJM:2000,343:1156
Houssiauetal,A&R,2004,50:3934.4035302520151050
03612狼瘡性腎炎患者對治療的反應性1.41.31.21.11.00.90.80血肌酐(mg/dl)LDHD
036124.03.53.02.52.01.51.00.50.0蛋白尿(g/d)
03612LDHD4.24.03.83.63.43.23.02.80.0血清白蛋白(g/dl)LDHD10090807060500
03612C3(mg/dl)876543210ECLAMScore
0361203612強地松龍(mg/day)LDHDLDHDLDHDArthritisRheum2002;46:2121-213190例患者(73個月)未發(fā)展為終末期腎病的比率06040020801001654327[46][44][43][45][42][44][40][42][35][37][31][27][19][22][8][8]無終末期腎病(%)P=0.34HDLDLDHD(年)LD:500mg每兩周一次HD:1500mg(Max)每月一次Houssiau.ArthritisRheum2002;3934-3940.治療前后臨床指標比較小劑量CTX沖擊的療效評價
研究者期刊時間方式結(jié)論
Martin(43例)ARD1997對照隨訪2~7周癥狀明顯改善Houssiau(90例)A&R2002隨機,開放,對照(ELNT)與大劑量沖擊相比,療效相似,不良反應明顯減少
Stojanovi(60例)Lupus2003隨機開放效果優(yōu)于激素和羥氯喹本院(70例)?2006回顧性分析療效顯著,不良反應少EULAR方案CTX劑量500mg(fixeddose)給藥方法IVin100mlNSin15-30min白細胞監(jiān)測NoneedCTX劑量調(diào)整Always500mg給藥間隔CYCpulseseverytwoweeksX6
維持治療AZA(2-2.5mg/kg/d)orMMF(2g/d)twoweeksafterlast500mgCYCpulse
ArthritisRheum2002;46:2121-2131
CTX治療的評價CTX大劑量沖擊-間歇期CTX小劑量沖擊-劑量
個體化SLE治療的現(xiàn)狀SLE治療的專家共識的建議SLE治療的循證依據(jù)
環(huán)磷酰胺
霉酚酸酯
激素羥氯喹24周時狼瘡活動指標MMFIVCYPScr(mg/dl)0.91±0.250.85±0.280.27Salb(g/dl)3.42±0.423.44±0.250.79Up(g)2.03±2.791.46±1.270.22WBC/HPF2.89±4.6010.51±41.190.17RBC/HPF5.80±9.0313.90±64.170.35細胞管型%6/49(12.24)3/40(7.50)0.46C3(mg/dl)96.84±29.9391.87±29.520.42C4(mg/dl)21.08±10.8417.30±9.020.07Ds-DNA0.93±1.030.88±0.860.80GinzlerEM,etal.NEJM2005;353:2219毒副作用毒副作用MMF(83)IVCY(75)嚴重感染16其它感染35上消化道癥狀2325腹瀉152直腸出血03白細胞減少2443貧血(非SLE所致)22脫發(fā)(非SLE所致)08月經(jīng)紊亂811廣泛皮疹10風疹或血管性水腫10GinzlerEM,etal.NEJM2005;353:2219狼瘡腎炎的序貫治療研究單中心,開放,隨機、對照研究59例:III型12例;IV型46例;V型1例誘導緩解CTX:0.5-1.0g/m2/m,7個月糖皮質(zhì)激素:不多于0.5mg/d維持治療隨機分為3組—1-3年每3個月靜點CTXAZA:1-3mg/kg/dMMF:0.5-3.0g/dContrerasGetal.NEJM2004;350:971MMFRCT2Contrerasetal:NEJM2004;350:971SLE患者存活率Contrerasetal:NEJM2004;350:971SLE患者無復發(fā)率SLE治療的現(xiàn)狀SLE治療的專家共識的建議SLE治療的循證依據(jù)
環(huán)磷酰胺
霉酚酸酯
激素羥氯喹激素治療風濕病的EULAR專家建議(2007)
---AnnRheumDis2007;66:1560EULAR專家組(Theguidelinedevelopmentgroup)組成成員:風濕病專家15人,內(nèi)科醫(yī)師1人,流行病專家1人,保健醫(yī)師1人,患者1人,科研人員1人。參加國家:14個研究依據(jù)
10個提議包括
PUBMEDEMBASECINAHLCochrane圖書館
患者教育危險因素不良反應治療及輔助用藥(NSAIDs,胃粘膜保護藥,鈣劑,vitD,雙磷酸鹽)安全性建議(皮質(zhì)功能不全,妊娠,生長不良)激素治療風濕病的EULAR專家建議(2007)1.患者正確認識不良反應,建立“治療記錄卡”Ⅳ級2.掌握為起始劑量、減量、維持量個體化及療程Ⅰ~Ⅲ級3.激素治療前應對合并癥以及危險因素進行評價和治療Ⅳ級4.最小量維持,定期對激素應用的指征進行評價Ⅳ級
5.體重、血壓、血脂等進行監(jiān)測Ⅳ級
6.服用強的松劑量≥7.5mg/天、>3個月者,應補充鈣和維生素D。低骨密度(BMD)者給予雙磷酸鹽I級
7.
與非甾體抗炎藥合用者給予胃粘膜保護劑I級
8.激素治療超過1月者,術(shù)前和術(shù)后給予足量的激素替代治療,以防發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全Ⅳ級
9.孕期小劑量時可能對母嬰無影響孕婦Ⅳ級,嬰兒Ⅰ~Ⅲ級
10.兒童定期檢查生長情況,發(fā)展遲緩可予生長激素替代治療Ⅰ級-AnnRheumDis.2007,66,1560激素及其受體的藥理研究≤7.5小劑量>7.5≤30中劑量>30≤100大劑量>100超大劑量≥250
沖擊量總體作用非受體相關(guān)受體相關(guān)激素劑量(mg,強的松劑量)作用AnnRheumDis.2002;61:718不同劑量激素的臨床應用及與細胞活性的相關(guān)性劑量適應征對受體的影響非受體的影響非特異性cGCR-介導小劑量7.5多種風濕病的維持治療+(<50%)—?中等劑量>7.5to30風濕病的初始治療++(>50%to<100%)(+)(+)大劑量>30to100亞臨床型風濕性疾病的初始治療++(+)(幾乎100%)++超大劑量>100急性加劇或有生命危險的風濕病的初始治療+++(幾乎100%)+++(+?)沖擊治療
250一次或連續(xù)多日危重的或有生命危險的風濕病+++(100%)++++(++?)《PrimeOntheRheumaticDiseases》FrankButtgereit,A&R2004;50(11);3408激素減量策略研究組共識12個國家,35名專家Arthritis&Rheum2004;50(11):3472SLE患者初始激素劑量及激素減量時間SLE嚴重程度誘導劑量,mg/日誘導治療療程,中位值激素撤退時間,中位值中位值范圍均值±SD重度60(口服)40-10066.4±15.514天18周1000(IVbolus)40-1000766±3443天--中度35(口服)15-7538.5±13.47天15周輕度10(口服)0-3014.5±6.8NDND誘導劑量為體重為70kg女性每日的強的松劑量mg/日,IV=靜脈,ND=不確定AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427重癥SLE患者激素減量過程周強的松劑量,mg/日*周強的松劑量,mg/日*均值中位值范圍SD均值中位值范圍SD1485040-554.8715750-255.92434530-507.116650-205.73363520-456.71742.50-205.44323015-408.31842.50-205.35262510-407.819300-154.2623257.5-408.120300-154.1719205-357.221200-153.9818184-358.122200-103.3915154-357.6223200-103.2101312.52.5-307.4624200-103.21111100-307.225100-102.61210100-307.326100-102.61387.50-256.427100-7.52.21477.50-256.4AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427中重度SLE患者激素減量過程周強的松劑量,mg/日*周強的松劑量,mg/日*均值中位值范圍SD均值中位值范圍SD1283025-332.619200-102.82252519-303.320200-102.73202011-304.321100-7.52.3418189-305.322100-7.52.4514155-25523100-7.52.2612130-25624100-7.52279100-255.725100-51.9887.50-255.826100-51.99650-205.227100-51.810650-205.328100-51.811540-20529100-51.612430-20530100-51.613430-154.231100-51.614310-154.232100-51.415310-153.933100-51.416300-153.934100-51.317200-103.235000-5118200-103.136000-51AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427激素應用中骨質(zhì)疏松的預防對策StartglucocorticoidsLookforspecialcircumstancesGeneraladviceDoseandfracturehistory>15mg/dOrfracture7.5---15mg/dStartbisphosphonatePost-menopausalwomenMen70>yearPre-menopausalwomenMen<70yearDEXA?-Rayspine<7.5mg/dHighrisk1-3yearLowriskAnnRheumDis2007;66:1560SLE的現(xiàn)狀SLE治療的專家共識的建議SLE治療的循證依據(jù)
環(huán)磷酰胺
霉酚酸酯
激素羥氯喹HCQ即可改善皮膚和關(guān)節(jié)病變,又對重癥病例有效對減低SLE患者心血管事件發(fā)生率有效HCQ在SLE妊娠期間可以使用,且可以減少病情復發(fā)羥氯喹是SLE的基礎(chǔ)用藥HCQisanessentialmedicationinSLE--JC.PietteDD’Cruz&G.Hughes,Lancet2007;369:587JC.Piette,Lancet2007;369:9569早期HCQ治療顯著延緩SLE病程進展研究設(shè)計研究目的研究人群評價指標回顧性分析評價各種治療方法對于SLE病情進展的影響130例后來符合SLEACR分類標準的患者從首次出現(xiàn)SLE臨床癥狀到被診斷為SLE(滿足至少4項ACRSLE診斷標準)的時間間隔Lupus2007;16:401–409羥氯喹對SLE自身抗體的影響SLEHCQ(n=26)n(%)SLENoHCQ(n=26)n(%)ANA22(85)24(92)Ro9(35)15(58)La7(27)10(38)aPL7(27)7(27)dsDNA14(54)18(69)Sm7(27)10(38)nRNP7(27)10(38)RibosomalP2(8)8(31)C1q9(35)9(35)Avg.#ofautoantibodies3.234.27Lupus(2007)16,401-409SLE病情活動患者的HCQ血藥濃度
顯著低于病情穩(wěn)定患者10791128694703020040060080010001200基線時隨訪期SLE穩(wěn)定患者SLE加重患者HCQ血藥濃度ng/ml****P=0.001;**P=0.009ARTHRITIS&RHEUM2006;54:3284–3290HCQ在501例妊娠婦女的安全性分析作者病例數(shù)實驗方法結(jié)果年份出處Buchanan33發(fā)育正常1996AnnRheumDisLevy20雙盲對照實驗發(fā)育正常1998Arthritis&RheumatismNathalie90雙盲對照隨訪1-9年發(fā)育正常2003Arthritis&RheumatismCimazR,119對新生兒追查26個月無視力、聽力、發(fā)育障礙2004Arthr
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