中藥新藥研發(fā)思路和方法淺談

中藥新藥研發(fā)選題和設(shè)計(jì)的幾個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)

山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院李青山1、注冊(cè)藥物分類(lèi)及說(shuō)明

1、未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3、新的中藥材代用品。

4、藥材新的藥用部位及其制劑。5、未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6、未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。

7、改變國(guó)內(nèi)己上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8、改變國(guó)內(nèi)己上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑。9、己有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物。

2、在立項(xiàng)選題時(shí)要注意的幾個(gè)問(wèn)題

（1）臨床需要和用藥合理原則在新藥研究開(kāi)發(fā)立項(xiàng)時(shí)，既要考慮其臨床的必要性和迫切性，又要必須考慮到劑型的合理性。（2）市場(chǎng)需求原則市場(chǎng)需求是新藥研究開(kāi)發(fā)的根本動(dòng)力（3）切實(shí)可行原則

（4）創(chuàng)新性原則（5））科學(xué)性性與合合法原原則則科學(xué)性性體現(xiàn)現(xiàn)在實(shí)實(shí)驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)上上：特特別是是在工工藝設(shè)設(shè)計(jì)和和各項(xiàng)項(xiàng)研究究的方方法學(xué)學(xué)研究究上；；合法性性3、制制備工工藝的的研究究制備工工藝的的研究究，是是基基礎(chǔ)，，也也是成成敗的的關(guān)鍵鍵環(huán)節(jié)節(jié)之一一3.1原原料料前處處理3.1.1原原料的的鑒定定與檢檢驗(yàn)鑒定與與檢驗(yàn)驗(yàn)的依依據(jù)對(duì)特殊殊藥材材（毒毒性藥藥材、、來(lái)自自瀕危危物種種的藥藥材））的要要求3.1原原料料前處處理3.1.2藥藥材的的炮制制與加加工凈制切制炮炙粉碎3.2劑劑型選選擇依依據(jù)劑型是是藥物物使用用的形形式，，劑型型不同同，其其載藥藥量、、釋放放藥物物成分分的條條件和和方式式也不不一致致，在在體內(nèi)內(nèi)的運(yùn)運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)過(guò)程亦亦不同同。因因此，，應(yīng)根根據(jù)臨臨床需需要，，科學(xué)學(xué)地、、客觀觀地選選擇劑劑型；；由于于中藥藥制劑劑多為為復(fù)方方組成成，成成分復(fù)復(fù)雜，，各類(lèi)類(lèi)成分分性質(zhì)質(zhì)各異異，溶溶解性性、化化學(xué)穩(wěn)穩(wěn)定性性、體體內(nèi)運(yùn)運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)過(guò)程以以及吸吸收、、代謝謝、分分布、、排泄泄情況況皆不不相同同，以以致劑劑型對(duì)對(duì)以上上情況況均有有直接接影響響，因因此，，應(yīng)根根據(jù)不不同處處方、、不同同藥物物、不不同有有效成成分選選擇不不同劑劑型：：此外外，還還應(yīng)結(jié)結(jié)合生生產(chǎn)、、貯藏藏、運(yùn)運(yùn)輸、、應(yīng)用用方便便等要要求，，盡可可能選選用新新劑型型、充充分發(fā)發(fā)揮各各類(lèi)劑劑型的的特點(diǎn)點(diǎn)。1、臨臨床需需要由于病病有緩緩急，，證有有表里里，須須因病病施治治，對(duì)對(duì)證下下藥，，因此此，對(duì)對(duì)劑型型的要要求也也各不不相同同.2藥藥物性性質(zhì)有些藥藥物本本身性性質(zhì)要要求制制成適適宜的的劑型型才能能應(yīng)用用。例例如天天花粉粉蛋白白是從從中藥藥天花花粉中中提取取并精精制得得到的的一種種結(jié)晶晶物，，用于于中期期妊娠娠、死死胎等等的引引產(chǎn)，，具有有使用用方法法簡(jiǎn)簡(jiǎn)便、、療效效高、、出血血少等等優(yōu)點(diǎn)點(diǎn)，該該中藥藥只有有經(jīng)提提取精精制，，深部部肌肉肉注射射一定定劑量量才顯顯效、、而中中藥天天花粉粉藥材材水煎煎液口口服并并無(wú)引引產(chǎn)的的藥效效。八八味丸丸治療療糖尿尿病用用藥材材粉末末丸劑劑有效效，而而水浸浸膏無(wú)無(wú)效，，與該該丸中中主要要藥味味之一一的山山茱萸萸所含含齊墩墩果酸酸、熊熊果酸酸在水水中不不能溶溶出有有關(guān)。。3用用藥對(duì)對(duì)象用藥劑劑量藥物的的安全全性其他因因素3.3工藝藝研究究的評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)方法法化學(xué)方方法生物學(xué)學(xué)方法法《中藥藥新藥藥藥學(xué)學(xué)研究究指南南》（（1993年））分析處處方的的內(nèi)容容和各各藥味味間的的關(guān)系系，參參考各各藥味味所含含成分分的理理化性性質(zhì)及及藥理理作用用的研研究結(jié)結(jié)果，，根據(jù)據(jù)與治治療作作用相相關(guān)的的有效效成分分或有有效部部位的的理化化性質(zhì)質(zhì)結(jié)合合劑型型制備備上的的要求求，進(jìn)進(jìn)行提提取和和制劑劑的工工藝路路線設(shè)設(shè)計(jì)和和篩選選《中藥藥新藥藥藥學(xué)學(xué)研究究指南南》（（1993年年）對(duì)提取取效果果的評(píng)評(píng)價(jià)，，不宜宜單純純用浸浸膏中中總固固體量量作為為評(píng)價(jià)價(jià)指標(biāo)標(biāo)，因因總固固體量量的高高低往往往并并不代代表提提取效效果的的優(yōu)劣劣，可可采用用處方方內(nèi)某某藥味味的指指標(biāo)成成分在在浸膏膏中的的總量量作為為評(píng)價(jià)價(jià)指標(biāo)標(biāo)?！吨兴幩幮滤幩幩帉W(xué)學(xué)研究究指南南》（（1993年年）應(yīng)根據(jù)據(jù)藥物物性質(zhì)質(zhì)選用用不同同的濃濃縮方方法應(yīng)根據(jù)據(jù)藥物物所含含有效效成分分或有有效部部位的的理化化性質(zhì)質(zhì)選擇擇不同同的精精制方方法根據(jù)藥藥物性性質(zhì)不不同選選用不不同的的干燥燥方法法可測(cè)定定某藥藥味指指標(biāo)成成分的的含量量作為為干燥燥物質(zhì)質(zhì)量的的評(píng)價(jià)價(jià)指標(biāo)標(biāo)《中藥藥新藥藥藥學(xué)學(xué)研究究指南南》（（1999年年）工藝設(shè)設(shè)計(jì)應(yīng)應(yīng)根據(jù)據(jù)方劑劑的功功能、、主治治，通通過(guò)文文獻(xiàn)資資料的的查閱閱，分分析每每味中中藥的的有效效成分分與藥藥理作作用；；結(jié)合合臨床床要求求與新新藥類(lèi)類(lèi)別、、所含含有效效成分分或有有效部部位的的理化化性質(zhì)質(zhì)，選選擇適適宜的的提取取方法法，設(shè)設(shè)計(jì)合合理的的工藝藝路線線?！吨兴幩幮滤幩幩帉W(xué)學(xué)研究究指南南》（（1999年年）采用準(zhǔn)準(zhǔn)確、、簡(jiǎn)便便、具具代表表性可可量化化的綜綜合性性評(píng)價(jià)價(jià)指標(biāo)標(biāo)與方方法，，優(yōu)選選合理理的提提取工工藝技技術(shù)條條件。。考查純純化精精制方方法各各步驟驟的合合理性性幾所所測(cè)成成分的的保留留率/應(yīng)以濃濃縮干干燥物物的收收率及及指標(biāo)標(biāo)成分分含量量評(píng)價(jià)價(jià)工藝藝過(guò)程程的合合理性性與可可行性性。3.4評(píng)價(jià)價(jià)工藝藝的要要素有效成成分、、指標(biāo)標(biāo)成分分評(píng)價(jià)工工藝路路線評(píng)價(jià)工工藝參參數(shù)轉(zhuǎn)移率率評(píng)價(jià)工工藝的的要素素指標(biāo)成成分的的選擇擇應(yīng)與藥藥理作作用相相吻合合應(yīng)可能能兼顧顧其他他成分分檢測(cè)方方法較較成熟熟3.5提提取工工藝研研究為了達(dá)達(dá)到療療效高高、劑劑量小小的要要求，，除少少數(shù)情情況可可直接接使用用藥材材粉末末外，，一般般藥材材都需需要經(jīng)過(guò)提提取，，提取取工藝藝研究究可從從以下下幾方方面進(jìn)進(jìn)行1、藥藥材的的鑒定定與前前處理理中藥材材的鑒鑒定與與前處處理是是保障障制劑劑質(zhì)量量的基基礎(chǔ)，，投料料前原原料藥藥材必必須經(jīng)經(jīng)過(guò)鑒鑒定，，包括括真?zhèn)蝹舞b定定和優(yōu)優(yōu)劣鑒鑒定，，符合合法定定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)與處處方要要求者者方能能使用用。老老中醫(yī)醫(yī)開(kāi)方方子，，有的的藥味味品種種、產(chǎn)產(chǎn)地不不分，，如南南北五五味子子，野野葛和和粉葛葛，青青翹和和老翹翹等，，但科科研開(kāi)開(kāi)發(fā)則則必須須固定定品種種，規(guī)規(guī)定主主產(chǎn)地地。此外，，還應(yīng)應(yīng)根據(jù)據(jù)方劑劑對(duì)藥藥性的的需要要，依依照《《中華華人民民共和和國(guó)藥藥典》》、《《中藥藥材炮炮制規(guī)規(guī)范》》的規(guī)規(guī)定，，對(duì)藥藥材進(jìn)進(jìn)行凈凈選、、切制制、炮炮制、、粉碎碎等加加工處處理。。炮制制方法法如為為藥典典、各各省、、自治治區(qū)的的炮制制規(guī)范范，不不需進(jìn)進(jìn)行過(guò)過(guò)多說(shuō)說(shuō)明，，如自自己制制定的的炮制制方法法，應(yīng)應(yīng)提供供炮制制目的的和方方法的的依據(jù)據(jù)，炮炮制成成品要要有質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，，同時(shí)時(shí)要考考慮大大生產(chǎn)產(chǎn)的可可行性性。例例如有有一藥藥廠所所用紅紅參用用人乳乳炮制制，產(chǎn)產(chǎn)品效效果特特好，，但在在大生生產(chǎn)中中卻不不可行行，后后進(jìn)行行提取取工工藝藝路路線線的的設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)：：方法法選選擇擇要要有有依依據(jù)據(jù)。。要按按照照科科學(xué)學(xué)性性、、先先進(jìn)進(jìn)性性及及生生產(chǎn)產(chǎn)中中可可行行性性的的原原則則進(jìn)進(jìn)行行設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)。。中藥成分復(fù)雜雜、藥效各異異，組成復(fù)方方并非簡(jiǎn)單相相加，因此對(duì)復(fù)方中中藥一般應(yīng)復(fù)復(fù)方提取(但不要造成成束縛)。在在工藝設(shè)計(jì)前前應(yīng)根據(jù)方劑劑的功能、主主治，通過(guò)文文獻(xiàn)資料的查查閱，分析每每味中藥的有有效成分與藥藥理作用，結(jié)結(jié)合臨床要求求與新藥類(lèi)別別，根據(jù)有效效成分或有效效部位及其理理化性質(zhì)、提提取的原理，，結(jié)合劑型制制備上的要求求，選擇適宜宜的溶劑和提提取方達(dá)，設(shè)設(shè)計(jì)合理的工工藝路線，簡(jiǎn)簡(jiǎn)明列出工藝藝條件與主要要技術(shù)參數(shù)，，并要求提供供提取工藝設(shè)設(shè)計(jì)的依據(jù)。。技術(shù)條件的的確定3.6分離離與純化工工藝研究分離與純化化工藝包括括兩個(gè)方面面：一是將藥液液與藥渣及及其可見(jiàn)微微粒分離二是將無(wú)效效和有害組組分除去常用的分離離方法常用的純化化方法方法選擇的的依據(jù)技術(shù)條件的的確定3.7濃縮縮與干燥工工藝研究濃縮與干燥燥是分離溶溶劑與溶質(zhì)質(zhì)的過(guò)程，，應(yīng)根據(jù)物物料的性質(zhì)質(zhì)及影響濃濃縮、干燥燥效果的因因素，優(yōu)選選方法與條條件，使達(dá)達(dá)到一定的的相對(duì)密度度或含水量量。并應(yīng)以以濃縮、干干燥物的收收率及指標(biāo)標(biāo)成分含量量，評(píng)價(jià)本本工藝過(guò)程程的合理性性與可行性性。濃縮方法，，如減壓濃濃縮、薄膜膜濃縮(離離心式、外循環(huán)式、、強(qiáng)制循環(huán)環(huán)式)等濃濃縮時(shí)的藥藥液溫度和和受熱時(shí)間間的長(zhǎng)短對(duì)對(duì)藥效均有有影響，因因此在制備工藝中宜宜規(guī)定濃縮縮的方法和和溫度。如如在濃縮過(guò)過(guò)程中因升升溫過(guò)高或或藥液流動(dòng)動(dòng)小使在鍋鍋壁結(jié)焦，將影響響濃縮液質(zhì)質(zhì)量，可用用測(cè)定濃縮縮液中水不不溶物量占占總固體量量的高低作作為濃縮液液質(zhì)量的評(píng)價(jià)，濃濃縮物應(yīng)有有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)質(zhì)量控制要要求，如測(cè)測(cè)定相對(duì)密密度或其總總固體量，，或某藥物物指標(biāo)成分的量等等。干燥方法，，如真空干干燥、噴霧霧干燥、冷冷凍干燥等等方式，在在干燥過(guò)程程中溫度對(duì)對(duì)藥品的質(zhì)質(zhì)量影響較較大，應(yīng)在在工藝中規(guī)規(guī)定方法和和溫度及干干燥程度，，可測(cè)定干干浸膏中水水不溶物量量及某味藥藥指標(biāo)成分分的含量作作為干燥物物質(zhì)量的評(píng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。。常用的濃縮縮方法常用的干燥燥方法方法選擇的的依據(jù)技術(shù)條件的的確定3.8制制劑成型型性研究制劑成型性性研究應(yīng)在在提取工藝藝技術(shù)條件件穩(wěn)定與半半成品質(zhì)量量合格的前前提下進(jìn)行行，包括制制劑處方設(shè)計(jì)計(jì)與制劑成成型工藝設(shè)設(shè)計(jì)研究?jī)蓛煞矫?、制劑處處方設(shè)計(jì)這是根據(jù)半半成品性質(zhì)質(zhì)、劑型特特點(diǎn)、臨床床要求、給給藥途徑等等篩選適宜宜的輔料及及確定制劑劑處方的過(guò)程程。原則上上，應(yīng)首先先研究與制制劑成型性性、穩(wěn)定性性有關(guān)的原原輔料理化化學(xué)性質(zhì)及及其影響因素，然然后根據(jù)在在不同劑型型中各輔料料作用的特特點(diǎn)，建立立相應(yīng)的評(píng)評(píng)價(jià)指標(biāo)與與方法，有有針對(duì)性地篩選輔輔料的種類(lèi)類(lèi)與用量。。制劑處方量量應(yīng)以1000個(gè)單單位(片、、粒、g、、m1)計(jì)計(jì)，并寫(xiě)出出輔料名稱(chēng)稱(chēng)及用量，，明確制劑劑分劑量與與應(yīng)用劑量量確定的依依據(jù)，最終終應(yīng)提供包包括選擇輔輔料的目的的、試驗(yàn)方法、、結(jié)果(數(shù)據(jù))與結(jié)論等研研究資料。。制劑處方設(shè)設(shè)計(jì)制劑處方量量應(yīng)以1000個(gè)制制劑單位計(jì)計(jì)輔料品種及及用量的確確定制劑分劑量量與使用量量的確定2、制劑成成型工藝研研究制劑成型工工藝是將半半成品與輔輔料進(jìn)行加加工處理，，制成劑型型并形成最最終產(chǎn)品的的過(guò)程。一一般應(yīng)根據(jù)據(jù)物料特性性，通過(guò)試試驗(yàn)選用先先進(jìn)的成型型工藝路線線，并處理理好與制劑劑處方設(shè)計(jì)計(jì)間的關(guān)系系，篩選各各工序合理理的物料加加工方法與與方式，應(yīng)應(yīng)用相應(yīng)的的先進(jìn)成型型設(shè)備，選選用適宜的的成品內(nèi)包裝材料料，同時(shí)提提供詳細(xì)的的成型工藝藝流程、各各式序技術(shù)術(shù)條件試驗(yàn)驗(yàn)依據(jù)等資資料。3.9中試試研究藥理毒理、、穩(wěn)定性研研究和臨床床研究須為為中試產(chǎn)品品；通過(guò)中中試使工藝藝一步到位位。中試研究目的中試目的：：中試研究究是對(duì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室工藝合合理性研究究的驗(yàn)證與與完善，是是保證制劑劑“制法’’’達(dá)到生生產(chǎn)可操作作性的必經(jīng)經(jīng)環(huán)節(jié)。供供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)、穩(wěn)定性性、藥理與與毒理、臨臨床研究用用的樣品，，應(yīng)是經(jīng)中中試研究的的成熟工藝藝制備的產(chǎn)產(chǎn)品。規(guī)模:應(yīng)為制劑處處方量的10倍以上。批次:應(yīng)提提供至少三三批中試樣樣品。須提供的數(shù)數(shù)據(jù):應(yīng)提供至少少三批中試試生產(chǎn)數(shù)據(jù)據(jù)，包括原原料量、半半成品量及及質(zhì)量指標(biāo)標(biāo)、輔料用用量、成品品量及成品率率等，以及及提供制劑劑通則要求求的一般質(zhì)質(zhì)量檢查、、微生物限限度檢查和和含量測(cè)定定結(jié)果4、質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)研究研研究的技術(shù)術(shù)要求4.1名稱(chēng)稱(chēng)漢語(yǔ)拼音按制劑命名名原則制定定4.2處方方名稱(chēng)書(shū)寫(xiě)規(guī)規(guī)范藥味排列有有序處方量以出出成品1000單位位計(jì)4.3制法法寫(xiě)出全過(guò)程程列出關(guān)鍵技技術(shù)條件控制半成品品質(zhì)量4.4性狀狀劑型藥品色澤、、形態(tài)、氣氣味等4.5鑒別別常用鑒別方方法顯微鑒別：：主要針對(duì)對(duì)細(xì)粉入藥藥的制劑理化鑒別薄層鑒別其他鑒別方方法數(shù)量4.6檢查查制劑通則規(guī)規(guī)定的項(xiàng)目目毒性成分重金屬、砷砷鹽其他新劑型4.7浸出出物測(cè)定應(yīng)有針對(duì)性性和質(zhì)控意意義4.7含量量測(cè)定測(cè)定對(duì)象測(cè)定方法方法學(xué)考察察含量限（幅幅）度的制制定含量限度低低于萬(wàn)分之之一注射劑的含含量限度4.9功能能與主治、、用法與用用量

注意意4.10規(guī)規(guī)格重量裝量4.11貯貯藏5穩(wěn)定性研究究初步穩(wěn)定性性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)加速穩(wěn)定性性試驗(yàn)影響因素試試驗(yàn)高溫試驗(yàn)高濕度試驗(yàn)驗(yàn)強(qiáng)光照射試試驗(yàn)6、對(duì)照品品研究技術(shù)術(shù)要求化學(xué)對(duì)照品品中檢所提供供的對(duì)照品品說(shuō)明批號(hào)、、類(lèi)別其他途徑獲獲得的對(duì)照照品原料及制備備方法結(jié)構(gòu)確診的的有關(guān)文獻(xiàn)獻(xiàn)、參數(shù)、、圖譜純度檢查含量對(duì)照