易善復(fù)在藥物性肝損傷中的應(yīng)用課件

易善復(fù)在藥物性肝損傷中的治療惡性腫瘤治療方法

手術(shù)治療局部治療三大治療手段放射治療

化學(xué)治療

全身治療生物治療療效有待研究中醫(yī)藥治療輔助、調(diào)節(jié)治療目前惡性腫瘤化療的水平化療可根治的腫瘤少數(shù)化療可根治的腫瘤術(shù)后輔助化療能治愈的腫瘤化療可延長生存期的晚期腫瘤絨毛膜上皮癌、睪丸精原細(xì)胞瘤、惡性淋巴瘤、兒童急性白血病、橫紋肌肉瘤、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤急性粒細(xì)胞白血病、成人急性淋巴細(xì)胞白血病、小細(xì)胞肺癌、骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細(xì)胞來源的卵巢腫瘤等UICC分期Ⅱ期以上的非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等晚期乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、惡性黑色素瘤、頭頸部癌及慢性粒細(xì)胞或慢性淋巴細(xì)胞白血病等化療藥物的肝毒性

選擇抗腫瘤藥物時(shí)往往要根據(jù)毒性的程度決定是否繼續(xù)治療抗腫瘤化療藥物的種類很多，大多有一定程度的肝毒性判斷腫瘤化療藥物的肝毒性標(biāo)準(zhǔn)和劑量調(diào)整方案有非常重要的臨床意義烷化劑：氮芥（如環(huán)磷酰胺）；烷基硫化物；亞硝基脲抗代謝藥：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、吉西他濱抗腫瘤抗生素：阿霉素、柔紅霉素、放線菌素D鉑類：順鉑、卡鉑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：伊立替康、依托泊苷其他：紫杉醇、左旋門冬酰胺酶、干擾素易導(dǎo)致肝損傷的抗腫瘤藥聯(lián)合化療與藥物性肝損傷聯(lián)合的藥物引起肝毒性的機(jī)制不同可能發(fā)生協(xié)同作用導(dǎo)致肝毒性增加特別要注意：免疫抑制劑可導(dǎo)致乙肝攜帶者出現(xiàn)肝炎活動(dòng)，甚至肝衰竭，對(duì)HBsAg陽性者，要用核苷類似物預(yù)防抗腫瘤藥物與肝損傷中華消化雜志2007;27:439惡性腫瘤化療相關(guān)的急性肝損傷1836例化療前肝功能正常的惡性腫瘤患者，接受化療后，126例患者出現(xiàn)急性肝功能損害?；熛嚓P(guān)的急性肝損傷發(fā)生率6.86%。

肝功能損害（按WHO肝臟毒性標(biāo)準(zhǔn)）例數(shù)比例Ⅰ度6148.4%Ⅱ度4535.7%Ⅲ度1310.32%Ⅳ度75.6%

錢科卿，《實(shí)用腫瘤學(xué)雜志》1999，Vol13，No1，P56~59

126例患者停化療、護(hù)肝、降酶等治療后

96例(76.98%)肝功能恢復(fù)正常26例(20.6%)肝功能持續(xù)異常、慢性肝炎4例(3.17%）死亡一旦出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害時(shí)死亡率相當(dāng)高4/7(IV度)：57.1%藥物性肝損傷(drug

induced

liver

injury，DILI)

由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損害，病程一般在3個(gè)月以內(nèi)，膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過1年。為了避免報(bào)道藥物導(dǎo)致肝臟損害所用名詞不一致的問題，建議采用國際共識(shí)意見規(guī)定的統(tǒng)一術(shù)語“肝損傷”（liverinjury）。藥物性肝損傷的預(yù)后1.劉琴等.肝臟.2007;12(5):381-382

2.殷漢華.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào).2005;23(5):549-5503.張濤,賈繼東.中國臨床醫(yī)生.2006;34(3):29-31

4.張喜紅,閻明.國際消化病雜志.2007;27(1):21-245.厲有名.中華肝臟病雜志.2004;12(7):445-446所占比例51.8%1～80.40%216.1%2～26.50%33.5%2～25.93%1死亡率12.7%47.8%42.4%4225555藥物性肝損影響腫瘤患者的治療聯(lián)合化療肝臟毒性疊加常不可避免加重潛在的肝臟損害/藥物性肝損化療間歇期延長腫瘤繼發(fā)耐藥失去盡早緩解的時(shí)機(jī)藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)方案（建議）

ALT>3

ULN

ALT>10

ULN肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察血清TB>2ULN，而ALP正常，需要立即停藥，并密切監(jiān)測(cè)病情變化

對(duì)于未曾報(bào)道過有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測(cè)

對(duì)于有肝毒性可能的藥物，需要在用藥過程中密切監(jiān)測(cè)

ALT

2～5

ULN1每2～4周監(jiān)測(cè)一次肝功能23藥物性肝損傷初步診斷方法(診斷標(biāo)準(zhǔn))①與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期②停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程④再次用藥反應(yīng)陽性③排除其它病因或疾病所致的肝損傷初次用藥：5～90天(特異質(zhì)反應(yīng)和慢代謝藥物除外)停藥后：HC≤15天，

CS/MIXED≤30天符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的①＋②＋③，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第④項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。HC:8天內(nèi)下降≥50％(高度提示)30天內(nèi)下降≥50％(提示)CS/MIXED:180天內(nèi)下降≥50％(提示)藥物性肝損傷初步診斷方法(排除標(biāo)準(zhǔn))。③有導(dǎo)致肝損傷的其它病因或疾病的臨床證據(jù)①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期②停藥后肝臟生化異常升高的指標(biāo)不能迅速恢復(fù)如果具備第③項(xiàng)，且具備①②兩項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷。用藥前發(fā)生肝損傷停藥后發(fā)生肝損傷:HC＞15天，

CS/MIXED＞30天HC:30天內(nèi)下降＜50%；CS/MIXED:180天內(nèi)下降＜50%。一般治療臥床休息對(duì)癥支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生必要時(shí)應(yīng)用白蛋白或新鮮冰凍血漿糖皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議，肝衰竭早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用;超敏反應(yīng)者NEnglJMed2003;349:474-85肝移植治療治療肝衰竭最有效的治療手段在美國，因?yàn)楦嗡ソ叨枰我浦仓委煹牟±校?6%為藥物性肝損傷患者適應(yīng)證肝衰竭，經(jīng)積極內(nèi)科和人工肝治療療效欠佳藥物性肝損傷的保肝治療膜修復(fù)劑降酶保肝抗炎保肝退黃

腺苷蛋氨酸（思美泰）、UDCA還原性谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、VitE、水飛薊素五味子制劑（聯(lián)苯雙酯、五酯片、百賽諾、護(hù)肝片等）甘草甜素類（如美能、甘利欣、強(qiáng)力寧等）易善復(fù)（多烯磷脂酰膽堿）茵梔黃、苦黃、門冬氨酸鉀鎂利膽保肝抗氧化劑保肝治療肝細(xì)胞損傷的基本模式兩種類別非致死性（Sublethalinjury):變性、萎縮、腫脹致死性：壞死、凋亡肝病誘致細(xì)胞死亡的主要相關(guān)因素缺氧、ROS、膽汁酸、毒性化合物、TNFα、Fas配體、穿孔素肝細(xì)胞損傷4個(gè)共同發(fā)病機(jī)制膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)/細(xì)胞骨架蛋白改變細(xì)胞內(nèi)離子失衡/降解酶激活線粒體功能不全氧化應(yīng)激KaplowitzN.JHepatology2000；32（suppl1）：39肝細(xì)胞損傷的主要機(jī)制—生物膜受損細(xì)胞膜受損膽管損傷氧自由增加轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)功能障礙肝細(xì)胞凋亡線粒體功能障礙與蛋白或脂肪、核酸等共價(jià)結(jié)合親電子基團(tuán)損傷肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++-ATP自穩(wěn)機(jī)制破壞線粒體受損細(xì)胞骨架破壞肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞凋亡耗竭GSH、誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化生物膜和肝細(xì)胞損傷的機(jī)制釋出酶類釋出溶酶體酶其他自由基氧自由基（O2）生物膜破壞誘導(dǎo)免疫損傷藥物藥物代謝產(chǎn)物CYP450肝功能損傷對(duì)有害物質(zhì)的耐受性下降解毒功能受損膜結(jié)合的酶(脂代謝酶和解毒酶)活性下降代謝功能受損肝細(xì)胞中ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂磷脂丟失,脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)破壞血液中ALT/AST升高肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞與肝功能損傷恢復(fù)肝細(xì)胞膜的完整結(jié)構(gòu)ALTAST血液中ALT/AST降低阻止ALT/AST溢出恢復(fù)肝細(xì)胞膜屏障作用抵御了肝細(xì)胞對(duì)有害物質(zhì)的耐受性提高了營養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)跨膜交換,增加了酶類活性解毒功能改善代謝功能改善有效恢復(fù)肝功能保肝治療＝降酶治療降酶通常是指單純降酶（ALT）不保肝，藥物對(duì)酶或酶活性有直接抑制作用，而非通過肝臟損傷的修復(fù)使生化學(xué)指標(biāo)改善保肝治療意義在于通過修復(fù)生物膜、抗炎和抗纖維化改善肝組織病理，而肝組織病理的改善普遍滯后于生化學(xué)指標(biāo)的改善易善復(fù)有效修復(fù)肝細(xì)胞膜易善復(fù)對(duì)已破壞的肝細(xì)胞膜進(jìn)行生理性修復(fù)，使細(xì)胞膜的流動(dòng)性增加，導(dǎo)致肝功能和酶活力由損傷回復(fù)正常11劉梅等.肝臟.2006;11:43-5人體必需的磷脂,

肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜的基本構(gòu)架

易善復(fù)(多烯磷脂酰膽堿PPC)LieberCS,etal.Alcohol2004;34:9－19易善復(fù)進(jìn)入肝臟,補(bǔ)充丟失的磷脂易善復(fù)—膽堿和甲基的供體多烯磷脂酰膽堿膜磷脂的甲基化維持Na+－K+－ATP酶活性3個(gè)CH3改善細(xì)胞膜的流動(dòng)性促進(jìn)脂肪、膽固醇代謝保證信息傳遞體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基代謝膽堿易善復(fù)抗氧化應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化損傷作用GSH谷胱甘肽；AA花生四烯酸;CCL4四氯化碳；CCL3三氯甲基自由基;SAM腺苷蛋氨酸;ROS氧化應(yīng)激1.劉梅等.肝臟.2006;11:43-5

2.XuYQ,etal.AlcoholAlcohol.2005;40:172-1753.AleynikSI,etal.AlcoholAlcohol.2003;38:208-212膜受損P4502E1CCL3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)磷脂分子脂質(zhì)過氧化CCL4攻擊易善復(fù)抑制線粒體內(nèi)GSHP4502E1激活誘導(dǎo)ROS有毒物質(zhì)氧自由基(H2O2、O2－、OH－等)SAMGSH乙醇乙醇CCL4AA①③②①①易善復(fù)修復(fù)肝生物膜，有效恢復(fù)肝功能藥物、病毒、酒精等損傷因子以及其他危險(xiǎn)因素（高脂飲食、糖代謝紊亂）引起的肝細(xì)胞脂肪變性是導(dǎo)致肝損害的主要原因肝損傷表現(xiàn)為肝細(xì)胞膜的損傷，膜磷脂丟失易善復(fù)人體必需磷脂，肝細(xì)胞膜、亞細(xì)胞膜的基本骨架修復(fù)肝細(xì)胞膜，重建肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)從根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清ALT/AST不反彈有效促進(jìn)肝功能恢復(fù)恢復(fù)肝細(xì)胞內(nèi)酶的活性，改善代謝功能加強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)有害物質(zhì)的耐受性提高解毒功能藥品名抗氧化轉(zhuǎn)甲基膜穩(wěn)定膜修復(fù)抗炎改善血脂蛋白合成解毒多烯磷脂酰膽堿＋＋＋＋＋＋甘草酸二胺＋＋水飛薊素＋＋＋谷胱甘肽＋＋乙酰半胱氨酸＋＋硫普羅寧＋＋＋腺苷甲硫氨酸＋＋＋＋熊去氧膽酸＋＋?；撬幔儋愔Z＋＋常用保肝藥物的作用機(jī)制腺苷蛋氨酸的代謝途徑ATP腺苷蛋氨酸蛋氨酸PPi去羧基腺苷蛋氨酸腐胺亞精胺精胺亞精胺轉(zhuǎn)丙氨基5’甲硫腺苷CH3磷脂、神經(jīng)遞質(zhì)DNA、蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)甲基B-12THFMTHFS腺苷同型半胱氨酸半胱氨酸轉(zhuǎn)硫基胱硫醚半胱氨酸谷胱甘肽Sufate(so4)TeodoroBottiglieri.AmeJClinNutri,2002;76(suppl):1151s-7s.各類保肝藥物作用機(jī)制—膜保護(hù)劑是基礎(chǔ)解毒、抗氧自由基增加膜的流動(dòng)性抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子保護(hù)細(xì)胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性還原型谷胱甘肽磷脂酰膽堿茵梔黃、苦黃？機(jī)制不詳甘草甜素制劑易善復(fù)能減少抗結(jié)核藥物肝損傷的發(fā)生易善復(fù)明顯改善抗結(jié)核藥物致肝損患者的肝功能MarpaungBP,etal.Therapiewoche.1988;38:734-74038.5%16.3%05101520253035404550安慰劑易善復(fù)ASTAST（n=52）（n=48）5101520253035404550安慰劑易善復(fù)25.0%8.2%ASTAST上升%（n=52）（n=48）治療組：400-600mg利福平+250mg鹽酸乙胺丁醇+100mg異煙肼+6mg維生素B6+多烯磷脂酰膽堿膠囊對(duì)照組：400-600mg利福平+250mg鹽酸乙胺丁醇+100mg異煙肼+6mg維生素B6+安慰劑療程：2粒/次3次/日；12周吳梅娜.劉敘儀.中國腫瘤臨床.1998;25(9):663-5易善復(fù)能減少腫瘤化療患者藥物性肝損傷的發(fā)生16.83%2.50%2.97%

44.16%13.85%17.75%0%10%20%30%40%50%ALT升高Ⅲ/Ⅳ肝功損傷影響化療易善復(fù)組單純化療組各類肝功能損傷比例％(n＝70)(n＝55)易善復(fù)組：化療＋多烯磷脂酰膽堿膠囊2粒/次3次/日化療202次單純化療組：化療化療231次易善復(fù)能有效保護(hù)老年腫瘤化療患者肝功能自身對(duì)照，N=28化療例次=67易善復(fù)保肝組：多烯磷脂酰膽堿膠囊20mL／d、甘利欣150mg／d+化療平均用藥13d對(duì)照組：單純化療殷鐵軍,等.腫瘤防治雜志.2004;11(3):315-31664.2926.86減少藥物性肝損傷的發(fā)生，保證化療的進(jìn)行*p<0.01**張銀華.臨床肝膽病雜志.1999;15(1):52-3對(duì)照組(n=30)：化療+營養(yǎng)補(bǔ)充易善復(fù)組(n=33)：化療+營養(yǎng)補(bǔ)充+多烯磷脂酰膽堿注射液10ml靜滴療程：14天減輕藥物性肝損傷對(duì)化療不良影響因藥物性肝損傷中斷化療的持續(xù)時(shí)間的比較ALT恢復(fù)至正常所需的時(shí)間的比較PediatriaPraktyczna(Polish)2002;10(2):49-52(n＝28)(n＝29)(n＝28)(n＝29)急性淋巴細(xì)胞白血病患者，均處于化療中的誘導(dǎo)化療和鞏固化療階段對(duì)照組：強(qiáng)化化療+細(xì)胞抑制劑靜脈注射化療易善復(fù)組：強(qiáng)化化療階段+多烯磷脂酰膽堿膠囊3次/日，體重>40kg2粒/次,體重<40kg1粒/次細(xì)胞抑制劑靜脈注射化療階段+多烯磷脂酰膽堿注射劑體重>40kg2支/天,體重<40kg,1支/天膠囊的劑量及用法劑型規(guī)格每粒含228mg多烯磷脂酰膽堿每板12粒，每盒2板，每盒24粒用法：開始時(shí)每日三次，每次兩粒(456mg)。每日服用量最大不能超過1368mg