仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略中山大學(xué)吳傳斌

藥物制劑的創(chuàng)新與國際化2010.10.30仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略吳傳斌教授中山大學(xué)藥學(xué)院2010.7.26nnn非專利藥物國際市場非專利藥物在美國藥物市場也占據(jù)很大的比例。仿制藥制劑占所有處方藥的69％。美國目前非專利藥物的市場價值是330億美元，占全球非專利藥物市場的42%。直到2011年，非專利藥物在美國均將以兩位數(shù)增長。由于非專利藥物與專利藥物有著巨大的價格差異,各國政府均大力提倡和鼓勵生產(chǎn)非專利藥物。對首家生產(chǎn)和仿制非專利藥物（簡稱首仿藥），從政策上給與優(yōu)惠。比如，在美國，首仿藥將享有六個月的獨家銷售權(quán)。nnnn藥物制劑國際化現(xiàn)狀目前出口的化藥制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑所占比重非常低國內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國際認(rèn)可國內(nèi)高端的藥物制劑產(chǎn)品難以進(jìn)入國際市場競爭國際化創(chuàng)新制劑的研究和開發(fā)的意義uuu新藥開發(fā)的代價平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報進(jìn)行人體臨床試驗，而僅有一種可以被批準(zhǔn)開發(fā)化合物新藥平均花費八億美元發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一種新藥耗時12-15年制劑的創(chuàng)新u由于新藥投入風(fēng)險愈來愈大，技術(shù)要求顯著提高，化合物新藥開發(fā)相對放緩u藥物研發(fā)已進(jìn)入制劑創(chuàng)新時代u新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿創(chuàng)新制劑新藥和化合物新藥

分類 過程 時間(年)花費(百萬美元) 成功率

CRS(創(chuàng)新制劑新藥)

生物等效/ 臨床 2–8 2–30 中/高

NCE

(化合物新藥)

臨床 10–12 350 低(萬分之一)歐美創(chuàng)新制劑

分類 試驗 花費(百萬美元)時間(年)*

NDA(創(chuàng)新制劑) 臨床 20-30 5–8

ANDA(仿創(chuàng)制劑)生物等效性 2–5 2–3*不包括申請批準(zhǔn)所用的時間成功國際藥業(yè)公司

公司Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI)

創(chuàng)辦人

Dr.Chih-Ming ChenDr.CharlesHsiaoDr.CharlesHsiao Dr.AllenChao

首期投資(萬美元）

200-300 300-400 100-200 300-500

上市 時間

4年(92-96)

4年(87-91)

4年(95-99)

7年(84-91)超億美元資產(chǎn)時間

8年

50億

6年

40億

8年

15億

9年

30億制劑市場分析國際市場競爭力國際高端制劑國際主流市場的低端制劑國際非主流市場制劑國內(nèi)高端制劑國內(nèi)普通制劑失去專利保護藥物的創(chuàng)新制劑過去五年內(nèi)：u近70種超過10億美元銷售額的原料藥失去專利保護，為仿創(chuàng)制劑新藥開發(fā)帶來巨大市場u占現(xiàn)有市場上藥物的40%左右u對失去專利保護的化學(xué)原料藥,利用新制劑技術(shù)開發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥nnn高端藥物制劑劑國際化機遇遇全球的仿制藥藥市場快速增增長國內(nèi)新藥研發(fā)發(fā)政策環(huán)境日日趨良好企業(yè)自身國際際化條件逐漸漸成熟1234政策環(huán)境機遇遇新藥創(chuàng)制重大大專項推動藥藥物研發(fā)國際際化國際合作機制制的建立，為為制劑產(chǎn)品走走向世界創(chuàng)造良好好環(huán)境政府在保護知知識產(chǎn)權(quán)上的的積極措施中小制藥企業(yè)業(yè)開拓國際市市場的支持藥企自身國際際化條件跨國制藥公司司企業(yè)獲取歐美醫(yī)藥企業(yè)OEM定單及及CRO機會越越來越多研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質(zhì)量規(guī)范的推行行,縮小與世界制藥藥先進(jìn)水平的差距自身優(yōu)勢來華設(shè)立研發(fā)發(fā)中心或擴大研研發(fā)投資,培養(yǎng)養(yǎng)了大批優(yōu)秀人才才政府與企業(yè)對對藥業(yè)的投資加大大制劑國際化外外部優(yōu)勢中國藥企的國國際競爭力國際資源優(yōu)化整合未來幾年內(nèi)歐美市場將有所增長重磅專利藥的過期國際化分工協(xié)作CRO市場形成國際資本青睞中國藥業(yè)制劑產(chǎn)品國際際化的挑戰(zhàn)資金短缺，制制劑研發(fā)需要要強大資金做做后盾國際化的挑戰(zhàn)管理軟件不足足，不能達(dá)到到國際注冊要求的數(shù)據(jù)和和cGMP條條件國外制藥企業(yè)業(yè)的涉足關(guān)鍵的國際制制劑人才團隊隊缺乏????制劑產(chǎn)品國際際化的策略開發(fā)以特異化化為核心競爭爭力的仿創(chuàng)制制劑兼顧國際和國國內(nèi)兩個高端端市場制劑產(chǎn)產(chǎn)品的研發(fā)立足國內(nèi)市場場，加強國際際合作,參與與國際競爭建立良好的機機制以培養(yǎng)和和使用具有跨跨國管理經(jīng)驗的高素素質(zhì)綜合性人人才高端制劑產(chǎn)品品研發(fā)的八大策策略高端制劑產(chǎn)品品研發(fā)(一)開發(fā)發(fā)高端制劑產(chǎn)產(chǎn)品替代普通制劑劑產(chǎn)品，延長產(chǎn)品的生命命周期，增強國際市場競競爭力開發(fā)高端制劑劑產(chǎn)品u在專利期滿前前2-4年進(jìn)進(jìn)行開發(fā)u使用釋藥技術(shù)術(shù)，提高療效效，減少不良良反應(yīng)，增加新新適應(yīng)癥u延長產(chǎn)品的生生命周期u選擇理想的開開發(fā)合作伙伴伴，以維持專專利到期后的市市場份額普通制劑和高高端制劑銷售比例的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換產(chǎn)品EffexorEffexorXRLodineLodineXLTegretolTegretolXRVoltarenVoltarenXR平均一天兩次次平均一天一次次6個月68%32%59%41%86%14%45%55%65%35%1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%2年23%77%17%83%63%37%20%80%31%69%緩控釋制劑緩控釋制劑的的研發(fā)研究周期較短短，成功率較較高經(jīng)濟風(fēng)險小，，投資回報率率高技術(shù)含量高，，便于市場宣宣傳開發(fā)緩控釋制制劑是藥物高高端制劑國際際化的最重要途徑之之一高端制劑產(chǎn)品品研發(fā)(二)掌握握創(chuàng)新制劑技技術(shù)平臺，實現(xiàn)產(chǎn)品品升級換代，將高端制劑劑產(chǎn)品打入國際主流市場場IDPCT微微丸壓片新技技術(shù)平臺IDPCT:InstantDisintegratedPellets-ContainingTabletsMCCcoreDruglayerCoatingfilmGranulatinglayerGranulatingpellets+CoatedpelletsExcipientsTabletsnnn微丸丸片片特點點：：兼兼具具微微丸丸和和片片劑劑的的優(yōu)優(yōu)點點遇水水迅迅速速崩崩解解成成一一粒粒一一粒粒的的小小丸丸，，具具有有多多單單元制制劑劑的的特特點點:①避避免免局局部部藥藥物物濃濃度度過過高高，，減減少少刺刺激激②胃胃腸腸道道轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運更更加加恒恒定定，，提提高高生生物物利利用用度度③個個別別單單元元的的制制備備缺缺陷陷不不會會導(dǎo)導(dǎo)致致整整體體釋釋藥藥行為為的的改改變變劑量量上上可可以以像像片片劑劑一一樣樣進(jìn)進(jìn)行行精精確確分分割割nIDPCT技技術(shù)術(shù)平平臺臺的的應(yīng)應(yīng)用用咀嚼嚼不不便便，，長長期期用用藥藥的的病病人人n兒童童每每日日一一次次的的緩緩釋釋片片劑劑n老年年癡癡呆呆患患者者的的用用藥藥n替代代緩緩控控釋釋型型混混懸懸劑劑n開發(fā)發(fā)具具有有知知識識產(chǎn)產(chǎn)權(quán)權(quán)的的新新制制劑劑nnn鹽酸酸多多西西環(huán)環(huán)素素調(diào)調(diào)釋釋微微丸丸制制劑劑1988年年澳澳大大利利亞亞Flauding藥藥廠廠開開發(fā)發(fā)了了鹽鹽酸酸多多西西環(huán)環(huán)素素遲釋釋膠膠囊囊（（Doryx)，，該該制制劑劑不不同同于于腸腸溶溶制制劑劑，，其其特特點在在于于藥藥物物到到達(dá)達(dá)胃胃之之前前不不釋釋放放，，在在胃胃酸酸環(huán)環(huán)境境中中才才溶溶解，，因因此此無無上上消消化化道道刺刺激激癥癥狀狀．．由于于工工藝藝處處方方較較難難，，至至今今其其他他研研究究者者鮮鮮有有研研制制該產(chǎn)產(chǎn)品品年年銷銷售售總總額額高高達(dá)達(dá)１１億億美美元元釋放放度度（（%））鹽酸調(diào)調(diào)釋微微丸片片研究究試制品品與參參比制制劑在在胃液液中釋釋放度度，0.06NHCL溶溶液，，50rpm，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)籃120100806040200參比制制劑0201030204060時間（（分））80100120微丸片片制劑劑生物物等效效性試試驗AUC0-tAUC0-infCmaxRatio94.56%94.76%92.17%90%GeometricC.ＩＩ86.47%86.16%toto103.41%104.22%87.76%to97.93%Intra--SubjectCV9.22%9.82%5.63%高端制制劑產(chǎn)產(chǎn)品研研發(fā)（三））研發(fā)發(fā)有一一定技技術(shù)壁壘和和專利利保護護的制制劑，擁有有自主主知識識產(chǎn)權(quán)權(quán)，實現(xiàn)高高端制制劑產(chǎn)產(chǎn)品國國際化質(zhì)子泵泵抑制制劑的的挑戰(zhàn)戰(zhàn)超過100個專專利化學(xué)穩(wěn)穩(wěn)定性性對潮濕濕敏感感對高溫溫敏感感雙重腸腸溶衣衣片設(shè)設(shè)計包衣薄薄膜片芯壓制后后的腸腸溶包包衣材材料人體生生物等等效性性研究究結(jié)果果(n=39)Title%Ratio90%CILogLeastSquaresMeanTestReferenceAUCTCmaxTmax93.698.8-----83.1-10587.5-114-------6674393.646994463.71高端制制劑產(chǎn)產(chǎn)品研研發(fā)（四））利用用創(chuàng)新新制劑關(guān)鍵鍵技術(shù)術(shù)解決決制劑產(chǎn)業(yè)業(yè)的質(zhì)質(zhì)量問問題，創(chuàng)制制安全全穩(wěn)定定的制劑產(chǎn)產(chǎn)品．．茶堿釋釋放度度n水性薄薄膜包包衣的的老化化100Initial1hrat40°C8060402003hrsat40°C9hrsat40°C24hrsat40°C48hrsat40°C024681012Time(hr)Wu&McGinity,Pharm.Dev.Tech,8(1):109-116,2003§§§凝聚和和粘聯(lián)聯(lián)高溫操操作高含量量的增增塑劑劑潛在問題題:藥物釋放放不穩(wěn)定定傳統(tǒng)的抗抗粘聯(lián)方方法不可溶解解的助流流劑:Talc傳統(tǒng)的抗抗粘聯(lián)方法法單硬脂酸酸甘油脂脂(GMS)HPMC外層層包衣PercentIbuprofenInSolutionn10%Eudragit??RS30D包包衣含有有40%布洛芬的的微丸在在23ooC下下儲存存后溶出出度10080604020Initial1months3months5months12months0024681012Time(hr)Wu，AAPSPharmSciTech,2(4):24,20019混合高聚聚物的包包衣處方方組成FormulationExample:EudragitRS30D/L100-55成分EudragitRS30DEudragitL100-55TriethylCitrateTalc含量(g)906.318.0茶堿微丸丸Water278.7PercentTheophyllineinSolution40EudragitRS30D/L100(3:1)混合高高聚物包包衣的茶堿堿微丸的的釋放度度10080Initial602hrsat60°C6hrsat60°°C24hrsat60°C3daysat60°C7daysat60°C200024681012Time(hr)高端制劑劑產(chǎn)品研研發(fā)(五)學(xué)習(xí)印度度制劑企業(yè)，利利用自自身API成本低的的優(yōu)勢，，快速搶占國際際制劑市市場。中印制劑劑國際化化比較u印度有有70個個制藥廠廠通過FDA檢檢查，印印度希望望注冊的ANDA申請請將會達(dá)達(dá)到150-200個個u目前印印度公司司生產(chǎn)的的制劑占占整個市市場的5%左右右，在今后五五年這個個數(shù)字可可能會增增漲到10%。。目前中中國在美國國市場上上的藥品品為0u目前國國內(nèi)僅有有幾家企企業(yè)的制制劑通過過FDA的現(xiàn)場場檢查u中國制制藥業(yè)落落后印度度至少10年。。國內(nèi)原料料藥優(yōu)勢勢u2008年，，中國原原料藥出出口總額額達(dá)到175.8億美元，，同比增增長29.59%。占占我醫(yī)藥藥進(jìn)出口總額的的36%u獲得COS證證書數(shù)量量己達(dá)158個個，在美美國FDA登記的原原料藥DMF文文件數(shù)量量已有472個個u從原料料藥出口口向制劑劑國際化化的轉(zhuǎn)型型有一定定基礎(chǔ)高端制劑劑產(chǎn)品研研發(fā)（六）利利用創(chuàng)新新制劑技術(shù)解解決制劑劑瓶頸問題，，促進(jìn)高高端制劑產(chǎn)品品產(chǎn)業(yè)化化．高端制劑劑—長效效注射微微球制劑劑u蛋白質(zhì)多多肽藥物物是國際際新藥研研發(fā)的前前沿和主主流u長效藥物物微球可可以長時時間發(fā)揮揮體內(nèi)療療效作用用,減少少給藥次數(shù)數(shù),降降低藥物物毒副作作用u年銷售額額達(dá)到十十多億美美元的““亮丙瑞瑞林長效效注射微球”產(chǎn)產(chǎn)品被成成功開發(fā)發(fā)以來，，國際大大型藥業(yè)業(yè)公司投入大量量研發(fā)經(jīng)經(jīng)費開發(fā)發(fā)長效微微球制劑劑長效微球球產(chǎn)業(yè)技技術(shù)瓶頸頸l目前微球球制備技技術(shù):相界面分分離法乳化液中中干燥法法l缺陷:產(chǎn)品的產(chǎn)產(chǎn)率和包包封率較較低,重重復(fù)性差差大量使用用有機溶溶劑使蛋蛋白質(zhì)多多肽失活活產(chǎn)品的的溶劑劑殘留留毒性性目前制制備技技術(shù)產(chǎn)業(yè)化化與臨臨床應(yīng)應(yīng)用包封率率（%）100806040120UPPS溶劑乳乳化法法專利:一一種微微球制制造方方法及制制造設(shè)設(shè)備，，專利利公號:ZL201010177862.3200琥珀酸酸美托托洛爾爾胸腺五五肽EGFP超微粒粒制備備系統(tǒng)統(tǒng)（UPPS））突破已已有思思路新理論論技術(shù)術(shù)避免有有機溶溶劑和表面面活性性劑制備條條件溫溫和解決藥藥物穩(wěn)穩(wěn)定性性智能化化、易易操控控、工工業(yè)化化自主知知識產(chǎn)產(chǎn)權(quán)突破藥藥物微微球規(guī)模化化制備技技術(shù)瓶瓶頸促進(jìn)微微球產(chǎn)品發(fā)發(fā)展高端制制劑產(chǎn)產(chǎn)品研研發(fā)（七））挑戰(zhàn)戰(zhàn)品牌牌藥廠廠的專利，，與大大藥廠廠打官官司，為自自己產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)進(jìn)入國國際市場不不懈努努力。。nn挑戰(zhàn)制制劑專專利Ranbaxy在與與Pfizer立普普妥的的專利利官司司案中，，成功功阻止止Pfizer的專專利延延長，，還為自自己首首先進(jìn)進(jìn)入北北美市市場贏贏得了了非常寶貴貴的機機會成功挑挑戰(zhàn)ParagraphIV專專利的的首仿仿制劑可以以享有有180天天市場場獨占占權(quán)PatentCertificationsvvvvParagraphParagraphParagraphParagraphIIIIIIIVParagraphINopatentFiledvNoPatentsReferencingthelistedDrugintheOrangeBookvFirmisawareofNon-ListedPatentvAllowsforImmediateEffectiveDateofApprovalvParagraphIIPatentHasExpiredPatentListedintheOrangeBookvCitePatentNumberandProvideExpirationDatevAllowsforImmediateEffectiveApprovalDatevParagraphIIIThePatentWillExpireListedpatentinForceatTimeofSubmissionofANDAvCitePatentNumberandProvideExpirationDatevStateIntentionsNottoMarketUntilAfterPatentExpiresvAllowsforApprovalImmediatelyAfterExpirationoftheListedPatent.ParagraphIVPatentChallenge––Invalidity,Non-InfringementorUnenforceablevIntenttoMarketPriortoExpirationofPatentv45-dayClockforSuitvAllowsforImmediateEffectiveDateofApprovalifNoSuitBroughtwithin45daysvIfSuitBroughtwithin45days,NoApprovalfor30MonthsorUntilCourtDecision.vPossible180-dayExclusivity高端制劑劑產(chǎn)品研研發(fā)(八）開開發(fā)復(fù)方方制劑、新治療