藥物設(shè)計(jì)學(xué)試題

藥物設(shè)計(jì)學(xué)試題及答案名詞解釋1、 合理藥物設(shè)計(jì)：根據(jù)藥物發(fā)現(xiàn)過程中基礎(chǔ)研究所揭示的藥物作用靶點(diǎn)，即受體，再參考其內(nèi)源性配體或天然藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，根據(jù)配體理化性質(zhì)尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分子，以便有效發(fā)現(xiàn)、到達(dá)和選擇性作用與靶點(diǎn)的又具有藥理活性的先導(dǎo)物；或根據(jù)靶點(diǎn)3D結(jié)構(gòu)直接設(shè)計(jì)活性配體。2、 高通量篩選:HTS,以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為實(shí)驗(yàn)工具載體，以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行實(shí)驗(yàn)過程以靈敏快速的檢驗(yàn)儀器采集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以計(jì)算機(jī)分析處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在同一時(shí)間檢測數(shù)以萬計(jì)的樣品并以得到的相應(yīng)數(shù)據(jù)庫支持運(yùn)轉(zhuǎn)的技術(shù)體系。3、 藥物的體內(nèi)過程即A、D、M、E的中文名稱及各自定義：分別為吸收：藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。分布：藥物在血液、組織及器官間的可逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程。代謝：藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，在體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液的PH或腸道菌從的作用下，發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的過程，此過程也稱為生物轉(zhuǎn)化。排泄：藥物或其代謝物排除體外的過程。4、 基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)：TBBD,以生命科學(xué)為基礎(chǔ)，根據(jù)疾病特異的功能、癥狀和機(jī)制，發(fā)現(xiàn)和研究藥物作用靶點(diǎn)以及與預(yù)防相關(guān)的調(diào)控過程。5、 基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)：PBBD,運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)軟件，根據(jù)配體的理化性質(zhì)對設(shè)計(jì)的先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)預(yù)測它們的吸收、分布、代謝、排泄和毒性（ADME/T），估計(jì)藥物在體內(nèi)的釋放度和生物利用度，判斷類藥性6、 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì):SBDD,以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)為手段，其方法分為基于靶點(diǎn)的直接藥物設(shè)計(jì)和基于配體的簡介藥物設(shè)計(jì)兩類，運(yùn)用受體學(xué)說和分子識別原理，設(shè)計(jì)對受體進(jìn)行調(diào)控的先導(dǎo)物，或根據(jù)已有藥物作用力大小和構(gòu)效關(guān)系判斷來推測新化合物的藥效，達(dá)到發(fā)現(xiàn)活性分子的目地。7、 定量構(gòu)效關(guān)系:QSAR,研究的是一組化合物的生物與其結(jié)構(gòu)特征之間的相互關(guān)系，結(jié)構(gòu)特征以理化參數(shù)、分子拓?fù)鋮?shù)、量子化學(xué)指數(shù)和結(jié)構(gòu)碎片指數(shù)表示，用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)回歸分析，并以數(shù)學(xué)模型表達(dá)和概括量變規(guī)律。8、 三維定量構(gòu)效關(guān)系：3D-QSAR,以配體和靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，根據(jù)分子的內(nèi)能變化和分子間相互作用的能量變化，將已知一系列藥物的理化參數(shù)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效擬合出定量關(guān)系，再以此化合物預(yù)測新化合物的活性，進(jìn)行結(jié)構(gòu)的優(yōu)化和改造1、 簡述基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的基本流程。定義活性位點(diǎn)一產(chǎn)生配體分子一配體分子打分一合成及活性測定—先導(dǎo)物2、 根據(jù)設(shè)計(jì)來源不同軟藥可以分為幾種類型？軟藥和前藥的區(qū)別有幾個(gè)方面？軟類似物；活化的軟類似物；用控釋內(nèi)源物設(shè)計(jì)天然軟藥；活性代謝物；無活性代謝物等類型。區(qū)別：①先導(dǎo)物不一樣，前藥是以原藥為先導(dǎo)物的，軟藥的先導(dǎo)物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物；②作用方式不一樣，前藥在體外無活性，只有到達(dá)靶點(diǎn)釋放出原藥才有活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用后一步代謝失活。3、 簡述先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的可能途徑。篩選途徑：從眾多的化合物中運(yùn)用生物篩選模型挑選有生物活性的先導(dǎo)物。現(xiàn)代篩選途徑涉及組合化學(xué)、組合庫和高通量高內(nèi)含篩選。合理藥物設(shè)計(jì)：基于靶點(diǎn)和配體的作用機(jī)制、三維結(jié)構(gòu)和識別過程以及與藥物理化性質(zhì)相關(guān)的體內(nèi)過程，進(jìn)行有的放矢的藥物設(shè)計(jì)。4、 藥物作用的靶點(diǎn)的定義及理想的藥物靶點(diǎn)特點(diǎn)是什么？靶點(diǎn)：也稱靶標(biāo)，指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子及其特定的結(jié)構(gòu)位點(diǎn)，這些生物大分子主要是蛋白質(zhì)，有一些是核酸或其他物質(zhì)。特點(diǎn)：①藥物作用于靶點(diǎn)對疾病治療的有效性②藥物作用于靶點(diǎn)后引起的毒副反應(yīng)?、郾阌诤Y選藥物靶點(diǎn)的成藥性。5、 簡述藥效基團(tuán)的虛擬篩選一般流程。小分子準(zhǔn)備一產(chǎn)生構(gòu)象一由活性分子生成藥效基團(tuán)的假設(shè)一優(yōu)化、修改藥效基團(tuán)的假設(shè)一生成藥效團(tuán)模型一數(shù)據(jù)庫搜尋（虛擬篩選）6、 Lipinski的類藥五倍律是什么？什么情況下該方法不適合預(yù)測藥物的類藥性？相對分子質(zhì)量V500（5X100）；氫鍵供體數(shù)V5個(gè)（5X1）；氫鍵受體數(shù)V10個(gè)（5X2）；lgPV5（若使用ClgP）或V4.15（若使用MlgP）（5X1）分子內(nèi)可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)RBW8或分子中環(huán)的數(shù)目ringsW4化合物極性分子表面積PSAW120A2當(dāng)違反上述任意兩個(gè)或多個(gè)規(guī)則時(shí)，化合物出現(xiàn)口服生物利用度差或代謝分布差的可能性就很大（大于百分之九十）對于抗生素、抗真菌藥、維生素及強(qiáng)心苷等具有主動轉(zhuǎn)運(yùn)特征的藥物不適用1、 理想的藥物靶點(diǎn)應(yīng)具有哪些特點(diǎn)？（1） 藥物作用于靶點(diǎn)對疾病治療的有效性。（2） 中靶后引起的毒副作用反應(yīng)小。（3） 便于篩選藥物的靶點(diǎn)成藥性2、 骨架遷越及在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用？骨架遷越：由苗頭或先導(dǎo)化合物分子產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)的分子，保留原有的生物活性，通過結(jié)構(gòu)骨架變換，連接適宜的藥效團(tuán)，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型的藥物，骨架遷越涉及豐富的藥物化學(xué)內(nèi)涵和技巧。應(yīng)用：(1)將化合物轉(zhuǎn)化成為類藥分子 改善藥物動力學(xué)性質(zhì)；剛-柔骨架的變換，改善藥代性質(zhì)；親脂-極性骨架變換，改善溶解性和分配性；新的骨架若參與同受體結(jié)合，可改善與受體的親和力；骨架適中的策略如果過小的骨架如苯環(huán)缺乏有用信息；過于復(fù)雜的骨架帶來成本過高問題。創(chuàng)制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥或IP產(chǎn)品一破專利，Me-too,Me-better；3、 前藥設(shè)計(jì)應(yīng)注意哪些原則？在母體藥物最適宜功能基處鍵合載體分子。前藥應(yīng)無活性或活性較低,轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)應(yīng)無活性。明確前藥在體內(nèi)的活化機(jī)制。轉(zhuǎn)化為母體藥物的速度應(yīng)該是快速動力學(xué)過程,并降低母體藥物的直接代謝,以保證母體藥物在靶點(diǎn)有足夠的濃度。應(yīng)容易合成與純化,最好是一步反應(yīng),且載體廉價(jià)易得。4、 藥物設(shè)計(jì)分三個(gè)不同的篩選途徑是(基于功能途徑、基于癥狀途徑、基于機(jī)制途徑)。5．舉例說明軟藥設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)原理為：以某種藥物的已知無活性的代謝物作為先導(dǎo)物。將這種代謝物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,以獲得無活性代謝物的結(jié)構(gòu)類似物。新的軟類似物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)是經(jīng)一步代謝就能產(chǎn)生原來無活性的代謝物，而不經(jīng)過有毒中間體階段。對活化階段的分子進(jìn)行修飾，控制所設(shè)計(jì)的軟藥的轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合的性質(zhì)以及代謝速率和藥動學(xué)行為。潑尼松龍等在體內(nèi)可發(fā)生17位的羥乙酮基氧化成無活性羧基，它是設(shè)計(jì)軟藥的良好先導(dǎo)物。將潑尼松龍酸與氯代甲醇成酯得軟藥氯替潑諾，則成為較少副作用的軟藥，用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼疾患。氯替潑諾吸收入血液循環(huán)后，迅速代謝成預(yù)期無活性的代謝物，自尿和膽汁排出。治療指數(shù)與氫化可的松比提高20倍。6．舉例說明生物電子等原理。生物電子等排(bio-isosterism):當(dāng)分子或基團(tuán)的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認(rèn)為是生物電子等排體，它們的理化性質(zhì)可能有較大的差異，但對同一受體發(fā)生相互作用，產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的生物效應(yīng)。雙氫麥司昔摩和硫代麥司昔摩都是Y—氨基丁酸的環(huán)狀類似物。環(huán)中的C=N部分是GABA分子中C=0的生物電子等排體，環(huán)中的S是環(huán)中0的等排體。兩者在GABA-A受體上都有很強(qiáng)的激動作用。神經(jīng)遞質(zhì)Y-氨基丁酸具有降低血壓,安神,促進(jìn)腦部血流，增進(jìn)腦活力,健肝利腎,改善更年期綜合癥等作用.和膽汁排出。治療指數(shù)與氫化可的松比提高20倍。7?設(shè)計(jì)“MeToo藥物”主要有哪些策略和方法？現(xiàn)在所說的metoo藥物，通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。本質(zhì)上是一類化學(xué)創(chuàng)新藥，但與全新結(jié)構(gòu)的新化學(xué)實(shí)體(newchemicalentity，NCE)相比，創(chuàng)新性略低。MeToo藥物的研究設(shè)計(jì)中，使用的主要技術(shù)手段多為生物電子等排原理。一般可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行MeToo藥物的設(shè)計(jì)。1．經(jīng)常進(jìn)行知識的追蹤與更新，關(guān)注新出現(xiàn)的突破性新藥，運(yùn)用生物電子等排等理論，對新出現(xiàn)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，希望以此能找到作用機(jī)制形同、相似甚至相反的新化學(xué)實(shí)體，用于疾病的治療。在追蹤新藥的過程中，如發(fā)現(xiàn)尚無專利保護(hù)的NCE，要盡快進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，若能找到活性更優(yōu)的化合物，要盡快申請專利，形成自己的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。對已有專利保護(hù)的新藥，要對專利進(jìn)行深入調(diào)研，研究專利保護(hù)的范圍，在不侵犯別人專利的情況下進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新。我們可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新:有意識的對化合物的局部化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以改變藥物的脂水分配系數(shù)、酸堿性、體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的方向及延長作用時(shí)間等；引入雜原子，甚至是稀有元素，以改變化合物的元素組成；對同一領(lǐng)域的多個(gè)專利同時(shí)進(jìn)行研究和調(diào)研，分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，通過拼合原理，運(yùn)用藥物化學(xué)和化學(xué)合成知識，將兩部分或兩部分以上的活性構(gòu)象融合在一個(gè)新的化合物中；（4）重視手性藥物的開發(fā)與研究，可以吧以前外消旋體供藥的化合物進(jìn)行拆分或進(jìn)行手性立體合成，將異構(gòu)體分開來研究，有可能會得到新的“MeToo”藥物。總之，MeToo藥物的設(shè)計(jì)，要求我們隊(duì)專利進(jìn)行深入的調(diào)研，撞我基本的專利法知識，運(yùn)用藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等藥學(xué)知識，對專利已保護(hù)的化合物進(jìn)行充分的研究，以突破專利的保護(hù)，設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)新穎的MeToo藥物。酶抑制劑酶抑制劑：限制酶催化底物的反應(yīng)能力作用基礎(chǔ)：通過限制酶催化底物的反應(yīng)能力，使底物濃度增高或代謝產(chǎn)物濃度降低，達(dá)到改善癥狀的目的酶抑制劑具備三種特征：1、 結(jié)構(gòu)上與底物或者中間產(chǎn)物相似；2、 必須能夠到達(dá)靶酶，并維持一定濃度；3、具有特異性，作用僅限于靶酶分類：1、可逆性抑制劑：競爭性抑制劑、非競爭性抑制劑、反競爭性抑制劑競爭性抑制劑：化學(xué)結(jié)構(gòu)與底物相似，與底物競爭酶的活性部位可逆性抑制劑例子：抗痛風(fēng)新藥---非布索坦（非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性強(qiáng)抑制劑）；磺胺類藥物（二氫葉酸合成酶抑制劑），作用機(jī)制：磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對PABA利用；抗艾滋病毒：齊多夫定（核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，作用機(jī)制：抑制病毒復(fù)制過程所需的逆轉(zhuǎn)錄酶-阻礙病毒DNA的合成。2、不可逆抑制劑：與酶上的一個(gè)功能基形成共價(jià)鍵，使酶的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆的變化而完全失活，即使加入大量底物也不能解除這種失活狀態(tài)。根據(jù)不可逆抑制劑的作用機(jī)理的不同，基本上可分為3類：定向活性部位抑制劑、基于機(jī)理的抑制劑、偽不可逆抑制劑。基于機(jī)理的抑制劑具有以下三個(gè)方面的結(jié)構(gòu)特征和性能：一是同正常底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似；二是在通常狀態(tài)下，它們具有的低反應(yīng)性能的潛在基團(tuán)或中間體在沒得催化階段，經(jīng)靶酶誘導(dǎo)激活，轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性能強(qiáng)的活性基團(tuán)或中間體；三是與酶的活性部位發(fā)生化學(xué)反應(yīng)共價(jià)結(jié)合，使酶不可逆失活。例：B—內(nèi)酰酶抑制劑（氧青霉烷類——克拉維酸、青霉烷砜類——舒巴坦）肽擬似物天然活性肽的缺陷：1、不穩(wěn)定，易被酶水解；2、選擇性差肽擬似物：生物活性肽經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾獲得的化合物稱為肽擬似物。其比天然生物活性肽本身具有許多優(yōu)點(diǎn)，如口服生物利用度高、耐受酶解、作用時(shí)間長、穩(wěn)定性好、制成口服制劑病人易于接受，易貯存、無免疫原性，研究及生產(chǎn)成本低等。設(shè)計(jì)原理及方法：生物活性肽的環(huán)化——構(gòu)象限制；限制氨基酸的取代；肽類二級結(jié)構(gòu)的分子擬似物；酰胺鍵擬似物——假肽設(shè)計(jì)；類肽設(shè)計(jì)；CADDCADD:(computeraideddrugdesign)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),以計(jì)算機(jī)為工具，采用各種理論計(jì)算方法和分子圖形模擬技術(shù)，根據(jù)積累的大量有關(guān)結(jié)構(gòu)和功能的資料，設(shè)計(jì)具有一定藥效的新分子。CADD的主要目的是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)和分子模型化技術(shù)來指導(dǎo)新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)2組合化學(xué)的概念是什么？其合成新化合物總數(shù)的決定因素有哪些？答：組合化學(xué)是將一些基本分子構(gòu)建模塊通過化學(xué)或生物合成的手段，將他們系統(tǒng)的裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫的方法。其合成新化合物的總數(shù)取決于兩個(gè)因素(1)每一步反應(yīng)中應(yīng)用化合物的種數(shù)(2)反應(yīng)的步數(shù)3根據(jù)化合物庫的來源不同，可以將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為哪些？答：(1)大范圍多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物基于已有知識進(jìn)行定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物4基于片段分子設(shè)計(jì)的研究方法是什么，它有什么優(yōu)點(diǎn)？答：研究方法:(1)片段庫的建立(2)片段庫的篩選(3)結(jié)構(gòu)信息的篩選基于片段構(gòu)建新分子優(yōu)點(diǎn)：(1)可以探索更為廣闊的化學(xué)空間(2)命中率高(3)發(fā)現(xiàn)新藥的可行性高運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物為什么肽不能作為藥物百摟使用?肽作為藥物直接使用有許多缺點(diǎn)：①易被內(nèi)源性肽源快速降解②具有免疫源性，注射使川易產(chǎn)生過敏反應(yīng)③口服工物利用率低④因分子的柔性結(jié)構(gòu)，可以與幾種不同的受體相互作用，缺乏選擇性⑤排泄快，作用時(shí)間短 ⑥不能穿過血腦屏障，祇以達(dá)到中樞神經(jīng)起作用類肽的定義：一類能夠模擬肽分子與受體或酶相互作用，可激活或阻止某種內(nèi)源性活性肽的生物學(xué)作用的肽的類似物或非肽。①藥物發(fā)現(xiàn)就是新藥研究和開發(fā)的過程，包括以生命科學(xué)為基礎(chǔ)的某種疾病和治療靶點(diǎn)確定的基礎(chǔ)和可行性分析研究；與藥理學(xué)有關(guān)的先導(dǎo)物體內(nèi)外檢測的生物模型和方法學(xué)的建立，以及藥代血河安全性研究；制劑學(xué)；專利申請以及人體I、II、III、W試驗(yàn)和上市銷售。藥物設(shè)計(jì)僅包括基礎(chǔ)研究和可行性分析涉及的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)過程，即通常所講的藥物設(shè)計(jì)。受體生物體的細(xì)胞膜上或細(xì)胞以內(nèi)能與某些外來物質(zhì)結(jié)合并產(chǎn)生某種生物作用的特異性大分子結(jié)構(gòu)。配基能與受體產(chǎn)生特異性結(jié)合(分子識別)的生物活性物質(zhì)包括信息分子和藥物)。組合化學(xué)用數(shù)學(xué)組合法或均勻與混合交替輪作方式，順序同步地共價(jià)連接結(jié)構(gòu)上相關(guān)構(gòu)件，批量合成不同分子實(shí)體，不需確證單一化合物的結(jié)構(gòu)而建立有序變化的化合物庫。高通量篩選運(yùn)用計(jì)算機(jī)控制的髙敏化和專一性篩選模型，對大量化合物的藥效進(jìn)行微量樣品的自動化測定。高內(nèi)涵篩選在保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，盡可能同時(shí)檢測被篩樣品對細(xì)胞的生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號傳導(dǎo)等多個(gè)環(huán)節(jié)的影響，從單一實(shí)驗(yàn)中獲取多種相關(guān)信息，確定其生物活性和潛在毒性外消旋轉(zhuǎn)換將已上市的外消旋體藥物再開發(fā)成為單一對映體藥物。①簡述藥物發(fā)現(xiàn)的基本階段?；A(chǔ)研究階段：對疾病進(jìn)行生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)致病機(jī)理確定疾病的多種靶點(diǎn)及相關(guān)的新化學(xué)實(shí)體(NCE)；可行性分析：考察基礎(chǔ)研究成果的可靠性、有效性及適應(yīng)市場的價(jià)格能力；項(xiàng)目研究(臨床前)：以先導(dǎo)化合物為候選藥物，進(jìn)行藥學(xué)、藥理和毒理學(xué)等方面的研究，以求發(fā)現(xiàn)可進(jìn)行臨床研究的研究中新藥(IND)；非臨床開發(fā)：是根據(jù)項(xiàng)目研究判斷候選藥物能否做研究中新藥，并向藥物管理法定部門申請臨床研究的總體評價(jià)，也是一個(gè)決策過程。臨床研究：以人體為試驗(yàn)對象，確證IND的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，確定該IND能否被新藥審評中心批準(zhǔn)投產(chǎn)及進(jìn)入市場。進(jìn)行人體I、II、III、W試驗(yàn)。注冊申請：臨床試驗(yàn)確證有效后，進(jìn)入注冊申請階段，獲得國家法定機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，才能上市銷售。(1)化合物的三個(gè)來源：①天然產(chǎn)物的提取物；②通過組合化學(xué)合成的化合物，常以化合物組合庫的形式提供；③各研究機(jī)構(gòu)合成積累的庫存化合物。（2）組合化學(xué)的基本特點(diǎn)：采用不同構(gòu)件同時(shí)合成大量的不同的化合物，步驟有限，操作相對簡單，但是合成的化合物庫內(nèi)包含大量的化合物。主要特點(diǎn)：a.一步生成多種產(chǎn)物。（基本特點(diǎn)）b.活性篩選的高通量化（3）固相組合合成的優(yōu)缺點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)：①產(chǎn)物純化容易，一般只需過濾即可；②由于使用過量反應(yīng)試劑，產(chǎn)物的產(chǎn)率、純度較高；③容易實(shí)現(xiàn)自動化操作。缺點(diǎn)：①固相組合合成需要尋找簡便、髙效的反應(yīng)；②需要比較合適的固相載體，連接分子以及將產(chǎn)物從固相上切割的斷裂試劑選擇也是重要的考慮因素；③固相組合合成在反應(yīng)過程中的監(jiān)控不如液相方便、及時(shí)。（4）固相載體的基本要求。a.一般為交聯(lián)狀髙分子化合物，在反應(yīng)溶劑中不溶解，但可溶脹；b.化學(xué)性質(zhì)應(yīng)該相對穩(wěn)定，在各步反應(yīng)中呈惰性，在必要的時(shí)候，可以方便地與產(chǎn)物斷開；c.具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，即抗磨、抗擠壓性能，便于快速過濾操作。（5）液相組合合成的優(yōu)點(diǎn)和最大困難。優(yōu)點(diǎn)：①不受反應(yīng)類型限制，大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的反應(yīng)均適用；②無需設(shè)計(jì)連接分子和考慮裂解條件的影響；③反應(yīng)過程便于跟蹤檢測；④無需切割裂解即可得到最終產(chǎn)物，比較方便，適合轉(zhuǎn)化為工業(yè)化生產(chǎn)。最大困難：反應(yīng)的后處理比較麻煩，特別是產(chǎn)物的純化工作。（6）篩選的主要內(nèi)容。建立篩選學(xué)模型，對可能成為新藥的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行藥理活性的檢測和試驗(yàn)，以求發(fā)現(xiàn)其藥用價(jià)值和臨床使用價(jià)值，為發(fā)展新藥提供最初始的依據(jù)和資料。主要包括：①藥物靶點(diǎn)的選擇和確認(rèn)；②篩選模型和方法；③高通量及高內(nèi)涵篩選。簡述靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的確證的步驟:①構(gòu)建與疾病相關(guān)的生物分子線索，利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及生物芯片技術(shù)等獲取與疾病相關(guān)的生物分子信息，并進(jìn)行分析與鑒定；②對相關(guān)的生物分子進(jìn)行功能研究，以確定候選藥物靶點(diǎn)的作用；③驗(yàn)證靶點(diǎn)。簡述幾種主要的藥物篩選方法主要有分子水平的藥物篩選模型、細(xì)胞水平藥物篩選模型和整體動物水平的藥物篩選模型。其中分子水平的藥物篩選模型包括：①受體篩選模型；②酶篩選模型；③核酸篩選模型；④離子通道篩選模型等細(xì)胞水平藥物篩選模型適合于多成分、多靶點(diǎn)共同作用的藥物研究，特別是中藥的研究。整體動物水平的藥物篩選模型是藥物篩選和研發(fā)中的不可缺少的環(huán)節(jié)。生物大分子結(jié)構(gòu)方面的特征與共性有哪些具有多種單體的共聚物：1.蛋白質(zhì)多肽鏈的一級結(jié)構(gòu)2.DNA、RNA多聚核苷酸鏈的一級結(jié)構(gòu)3.多糖具有多層次結(jié)構(gòu)：1.蛋白質(zhì)三維空間結(jié)構(gòu)2.DNA、RNA的三維空間結(jié)構(gòu)生物高分子結(jié)構(gòu)的可變性：1.一級結(jié)構(gòu)的改變2.高級結(jié)構(gòu)的改變3.結(jié)構(gòu)可變性的幅度生物大分子功能方面的特征與共性有哪些作用的專一性作用的配合與協(xié)調(diào)藥物-受體相互作用的化學(xué)鍵類別及特點(diǎn)共價(jià)鍵結(jié)合非共價(jià)鍵的相互作用藥物與靶點(diǎn)的互補(bǔ)性：靶點(diǎn)電荷的分布與匹配；空間排列與構(gòu)象互補(bǔ)藥物與生物靶點(diǎn)相互作用的基本理論占領(lǐng)學(xué)說：靶藥理效應(yīng)與受體被藥物結(jié)合的數(shù)量成正比誘導(dǎo)契合學(xué)說：作用部位可塑性，誘導(dǎo)構(gòu)象可逆性改變變構(gòu)學(xué)說：激活型構(gòu)象與靜息型構(gòu)象速率學(xué)說：大分子微擾動學(xué)說：二態(tài)模型的占領(lǐng)-活化學(xué)說：7.生物膜由水（80%）和有形物質(zhì)（20%）組成。有形物質(zhì)包括：類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、少量的糖和微量金屬離子等。生物膜的分子結(jié)構(gòu)：（流動鑲嵌學(xué)說）以液晶態(tài)的脂質(zhì)雙層為基質(zhì)，鑲嵌和墊付著可以活動的球狀蛋白質(zhì)團(tuán)塊或微絲、絲管等共同組成生物膜。8.被動轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)或順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)）及其分子藥理：生物膜由于其基本組成為類脂質(zhì)雙層的結(jié)構(gòu)，因此系一種脂溶性的半透膜。凡脂溶性物質(zhì)，內(nèi)源物如甾體類激素等，外源物如生物堿等藥物，均可以脂溶擴(kuò)散方式透過生物膜；水溶性小分子，內(nèi)源物如水和脲素等，外源物如乙醇等，凡分子量小于100,直徑小于3.5A的分子均可從一些內(nèi)嵌蛋白質(zhì)中的小孔道（直徑約3.5A）通過。這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)均按物質(zhì)濃度梯度從高濃度一側(cè)擴(kuò)散到低濃度一側(cè)，無需消耗能量。特殊轉(zhuǎn)運(yùn)及其分子藥理：Na-K-ATP酶（鈉泵）；內(nèi)嵌蛋白質(zhì)載體；Call載體；胞攝作用（Endacytosis）；胞泌作用（Exocytosis）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的要素：1信號分子2受體3信號傳遞4生物學(xué)效應(yīng)2.3?級聯(lián)反應(yīng)是細(xì)胞信號通路中的一個(gè)反應(yīng)過程，當(dāng)胞外信號需要轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號時(shí)，細(xì)胞通過級聯(lián)反應(yīng)將信號一步步擴(kuò)大，最終達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能的作用。信號的級聯(lián)放大作用對細(xì)胞來說至少有兩個(gè)優(yōu)越性:第一，同一級聯(lián)中所有具有催化活性的酶受同一分子調(diào)控，如糖原分解級聯(lián)中有三種酶:依賴于CAMP的蛋白激酶、糖原磷酸化酶激酶和糖原磷酸化酶都是直接或間接受CAMP調(diào)控的。第二:通過級聯(lián)放大作用，使引起同一級聯(lián)反應(yīng)的信號得到最大限度的放大。4.1?類肽（英語：Peptoid）或聚-N-取代甘氨酸（英語：Poly-N-substitutedglycine)是一類擬肽化合物，相當(dāng)于將肽中的主鏈a碳側(cè)鏈轉(zhuǎn)移為主鏈氮取代側(cè)鏈。2.通常流行的類肽合成方法為亞單體合成法,由RonZuckermann發(fā)明，［3］每一個(gè)單體分兩步進(jìn)行合成：?；磻?yīng)(acylation)和取代反應(yīng)(displacement)。在?；磻?yīng)中，第一步為活化的鹵代乙酸與上一步末尾殘留的胺反應(yīng)，最常見為用二異丙基碳化二亞胺(diisopropylcarbodiimide)活化的溴乙酸(bromoaceticacid)。在取代反應(yīng)中(雙分子親核取代反應(yīng))，一個(gè)胺，通常為伯胺，進(jìn)攻并取代鹵素，并形成N-取代甘氨酸單體。亞單體合成路線使用簡單易得的伯胺合成類肽，進(jìn)而使類肽的組合化學(xué)合成成為可能。藥物設(shè)計(jì)學(xué)試題(單選題)1:Ca2+信使的靶分子或受體是：A:G蛋白耦聯(lián)受體B:離子通道受體C:鈣結(jié)合蛋白D:核受體E:DNA正確答案:(單選題)2:全反式維甲酸是哪類核受體的拮抗劑？A:PRB:ARC:RXRD:PPAR（gamma）E:VDR正確答案:（單選題）3:下列抗病毒藥物中，哪種屬于無環(huán)核苷磷酸酯類化合物？A:泛昔洛韋B:噴昔洛韋C:更昔洛韋D:阿昔洛韋E:西多福韋正確答案:（單選題）4:##是藥物治療最常見、也是最方便的方式。A:口服給藥B:靜脈注射C:肌肉注射D:皮下注射正確答案:（單選題）5:哪種信號分子的受體屬于具有酶活性受體？A:EGFB:乙酰膽堿C:5-羥色胺D:維生素E:甾體激素正確答案:（單選題）6:下列說法錯(cuò)誤的是：A:狹義的電子等排體是指原子數(shù)、電子總數(shù)以及電子排列狀態(tài)都相同的不同分子或基團(tuán)。B:廣義的電子等排體是指具有相同數(shù)目價(jià)電子的不同分子或基團(tuán)，不論其原子及電子總數(shù)是否相同。C:生物電子等排體指的是具有不同價(jià)電子數(shù)，并且具有相近理化性質(zhì)，能夠產(chǎn)生相似或者相反生理活性的分子或基團(tuán)。D：Langmuir認(rèn)為，原子、官能團(tuán)和分子由于類似的電子結(jié)構(gòu)，其物理化學(xué)性質(zhì)也相似。E:Friedman提出了生物電子等排的概念是指外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，為生物電子等排體。正確答案:（單選題）7:下列藥物中屬于前藥的是：A:阿糖腺苷B:氫化可的松C:甲硝唑酯D:氨芐西林E:維拉帕米正確答案:（單選題）8:cAMP介導(dǎo)內(nèi)源性調(diào)結(jié)物質(zhì)有：A:EGFB:乙酰膽堿C:胰島素D:腎上腺素正確答案:（單選題）9:分子文庫計(jì)劃得到哪個(gè)組織（或部門）的支持？A:美國FDAB:WHOC:中國SFDAD:美國NIHE:歐洲專利局正確答案:（單選題）10:下列物質(zhì)中，哪種物質(zhì)直接參與了核酸從頭合成中嘧啶堿基的形成？A:二氧化氮B:谷氨酸C:天冬氨酸D:甘氨酸E:丙氨酸正確答案:（單選題）11:哪種藥物是鈣拮抗劑？A:維拉帕米B:茶堿C:西地那非正確答案:（單選題）12:生物大分子的結(jié)構(gòu)特征之一是：A:多種單體的共聚物B:分子間的共價(jià)結(jié)合C:分子間的理自己結(jié)合D:多種單體的離子鍵結(jié)合正確答案:（單選題）13:NNRTIs是一類中藥的抗HIV感染藥物，具有半衰期長、吸收好、高效低毒、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，但不包括下列特點(diǎn)的哪一項(xiàng)？A:與酶的變構(gòu)區(qū)域作用，細(xì)胞毒性很小，RT的非競爭性抑制劑B:結(jié)構(gòu)上各不相同C:不易產(chǎn)生耐藥性D:對HIV-1顯示較高的特異性正確答案:（單選題）14:下列藥物中，哪種藥物在臨床上喲關(guān)于治療皰疹病毒感染？A:拉米夫定B:吉西他濱C:阿昔洛韋D:去羥肌苷E:阿巴卡韋正確答案:（單選題）15:下列藥物哪種屬于胸苷酸合成酶抑制劑？A:gemcitabineB:AMTC:tomudexD:EDXE:lometrexate正確答案:（單選題）16:母體藥物中可用于前藥設(shè)計(jì)的功能基不包括A:-OB:-COOHC:-OHD:-NH2E:上述所有功能基正確答案:（單選題）17:酸類原藥修飾成前藥時(shí)可制成：A:醚B:酯C:偶氮D:亞胺E:磷酸酯正確答案:（單選題）18:在肽鍵逆轉(zhuǎn)時(shí)，常常伴隨著下列哪些變化？A:氨基酸構(gòu)型的轉(zhuǎn)變B:氨基酸排列順序的轉(zhuǎn)變C:酸堿性的轉(zhuǎn)變D:分子量的增大或減小E:肽鏈長度的改變正確答案:（單選題）19:下列哪種氨基酸衍生物是苯丙氨酸的類似物？A:四氫異喹啉-3-羧酸B:2-哌啶酸C:二苯丙氨酸D:焦谷氨酸E:1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸正確答案:（單選題）20:哪種信號分子的受體屬于核受體？A:EGFB:乙酰膽堿C:5-羥色胺D:腎上腺素E:甾體激素正確答案:（單選題）21:廣義來講，任何帶有##的原子，如氮、氧、氟、硫等都可以作為氫鍵受體。A:正離子B:自由基C:孤對電子正確答案:（單選題）22:下列關(guān)于全新藥物設(shè)計(jì)的描述中哪些是錯(cuò)誤的？A:該方法能產(chǎn)生一些新的結(jié)構(gòu)片段B:一般要求靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)已知情況下才能進(jìn)行C:設(shè)計(jì)的化合物親和力要高于已有的配體D:設(shè)計(jì)的化合物一般需要自己合成正確答案:（單選題）23:非甾類抗炎藥的作用機(jī)制是：A:二氫葉酸還原酶抑制劑B:磷酸二酯酶抑制劑C:前列腺素環(huán)氧化酶抑制劑D:HMG-CoA還原酶抑制劑E:ACE抑制劑正確答案:（單選題）24:下列藥物屬于前藥的是：A:lovastatinB:lisinoprilC:losartanD:enalaprilE:epinephrine正確答案:（單選題）25:哪個(gè)藥物是非選擇性磷酸二酯酶抑制劑？A:arofyllineB:cGMPC:茶堿D:西地那非E:維拉帕米正確答案:（多選題）1:生物學(xué)和化學(xué)之間存在的三個(gè)主要的共同問題是A:數(shù)據(jù)B:知識C:活性D:設(shè)計(jì)E:構(gòu)效關(guān)系正確答案:（多選題）2:G-蛋白偶聯(lián)受體的主要配體有：A:腎上腺素B:多巴胺C:趨化因子D:維生素E:胰島素正確答案:（多選題）3:作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抗腫瘤藥物是：A:多柔比星B:喜樹堿C:秋水仙堿D:依托泊苷E:長春堿正確答案:（多選題）4:成鹽修飾是前體藥物設(shè)計(jì)的主要方法之一，下列可用于成鹽修飾的藥物是：A:具羥基的藥物B:具氨基的藥物C:具羧基的藥物D:具烯醇基的藥物E:具酰亞胺基的藥物正確答案:（多選題）5:下列選項(xiàng)哪些不屬于分子力學(xué)計(jì)算的能量項(xiàng)？A:二面角扭轉(zhuǎn)能B:化合物電子能譜C:鍵伸縮能D:范德華力作用E:前線軌道能量正確答案:（多選題）6:化學(xué)基因組學(xué)主要的技術(shù)平臺有：A:核磁共振B:質(zhì)譜C:紅外光譜D:差熱分析E:毛細(xì)管電泳正確答案:（多選題）7:固相有機(jī)反應(yīng)包括：A:?；磻?yīng)B:成環(huán)反應(yīng)C:多組分縮合D:分解反應(yīng)E:中和反應(yīng)正確答案:（多選題）8:ACE抑制劑可使血管舒張，血壓降低，其作用機(jī)制是:A:作用于離子通道B:抑制膜結(jié)合的Na（+）、K（+）-ATP酶C:阻斷由ACE介導(dǎo)的AngI轉(zhuǎn)化為AngllD:作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)E:減少緩激肽降解正確答案:（多選題）9:二氫吡啶類鈣拮抗劑的結(jié)構(gòu)特征為：A:具有吡啶母體結(jié)構(gòu)B:2位和6-位具有較小分子的烷基取代C:4-位具有鄰位或間位吸電子取代的苯基D:3位和5位為羧酸酯基正確答案:（多選題）10:下列屬于雌激素受體的拮抗劑或激動劑的藥物是A:雷洛昔芬B:大豆黃素C:己烯雌酚D:依普黃酮E:他莫昔芬正確答案:（多選題）11:下列抗病毒藥物中，哪些屬于逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑？A:齊多夫定B:司他夫定C:拉米夫定D:阿巴卡韋E:去羥肌苷正確答案:（多選題）12:共價(jià)結(jié)合的酶