ZCZ肺癌常用化療藥物課件

肺癌常用化療藥物呼吸疾病國家重點實驗室廣州呼吸疾病研究周承志肺癌常用化療藥物呼吸疾病國家重點實驗室ZCZ肺癌常用化療藥物課件ZCZ肺癌常用化療藥物課件化療藥物的類別按藥物的化學結構和來源按作用機制化療藥物的類別按藥物的化學結構和來源按藥物的化學結構和來源烷化劑抗代謝藥抗生素植物藥雜類激素及內(nèi)分泌藥物按藥物的化學結構和來源烷化劑按作用機制干擾核酸生物合成直接影響DNA結構與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡按作用機制干擾核酸生物合成周期非特異性藥物作用于細胞周期中的任何時相，對整個增殖周期中的細胞均有殺滅作用。作用強而快，濃度依賴性如：烷化劑，抗生素，鉑類周期非特異性藥物作用于細胞周期中的任何時相，對整個增殖周期中周期特異性藥物主要作用于特異的細胞周期，殺滅該時相的腫瘤細胞作用弱而慢，時間依賴性如：植物藥，抗代謝藥周期特異性藥物主要作用于特異的細胞周期，殺滅該時相的腫瘤細胞聯(lián)合化療的應用基礎同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細胞阻滯于某時相，再用作用于相應時相的藥物大量殺滅。聯(lián)合化療的應用基礎同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細胞鉑類抗腫瘤藥物研究進展

鉑類抗腫瘤藥物研究進展ZCZ肺癌常用化療藥物課件1.第1代鉑配合物

1.1順鉑（cisplatin）1.第1代鉑配合物1.1順鉑（cisplatin）

化學名：順二氨二氯鉑分子式：Cl2H6N2Pt分子量：300.05CASNo.：15663-27-1性狀：亮黃色或橙黃色的結晶性粉末結構式：化學名：順二氨二氯鉑順鉑的作用機理順鉑的作用機理

順鉑于1844年制得，1898年分離得到順反異構體，1967年發(fā)現(xiàn)其順式異構體有抗癌作用，1969年開始應用于臨床，1978年投入美國市場。目前在美國和加拿大推薦的癌癥治療藥物中，順鉑在食道癌、非小細胞肺癌等18種癌癥中被推薦為首選藥物，在其他許多癌癥治療中還作為次選藥物。在我國的多種癌癥治療中，順鉑也都作為首選藥物參與治療。順鉑于1844年制得，1898年分離得到順反異構體1.1.3藥代動力學靜脈注射、動脈給藥或腔內(nèi)注射順鉑吸收均極迅速，注射后廣泛分布于肝、腎、前列腺、膀胱、卵巢，亦可達胸、腹腔，極少通過血腦屏障。t1/22日以上，若并用利尿劑t1/2可明顯縮短。主要由腎排泄，通過腎小球過濾或部分由腎小管分泌，用藥后96小時內(nèi)25％～45％由尿排出。腹腔內(nèi)注射后腔內(nèi)器官濃度為靜脈注藥的2.5～8.0倍。1.1.3藥代動力學1.1.5不良反應

消化道反應腎毒性神經(jīng)毒性骨髓抑制過敏反應心臟功能異常、肝功能異常1.1.5不良反應使用中的注意事項避光運用較大劑量（80~120mg/m2）時，必須同時進行水化和利尿。（水化：DDP給藥前先給生理鹽水或葡萄糖溶解1000ml滴注。DDP用生理鹽水200ml稀釋后滴注。DDP給藥前，一次給20%甘露醇125ml，DDP滴完后再用125ml，以達到利尿之目的。一般每日液體總量3000~4000ml,輸液從DDP給藥前6~12小時開始，持續(xù)至DDP滴完后6小時為止；有的大劑量DDP一次給藥，則連續(xù)輸液3日，輸液中根據(jù)尿量，每次給速尿40mg靜脈沖入。)順鉑_百度百科.htm#1使用中的注意事項避光順鉑_百度百科.htm#12.第2代鉑配合物

2.1卡鉑（carboplatin）

2.第2代鉑配合物2.1卡鉑（carbopla

化學名：順-1,1-環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑(Ⅱ）分子式：C6H12N2O4Pt分子量：371.26CASNo.：41575-94-4性狀：白色或類白色凍干疏松塊狀物或粉末結構式：化學名：順-1,1-環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑(Ⅱ）

卡鉑是20世紀80年代中期由美國施貴寶公司、英國癌癥研究所以及JohnsonMatthey公司合作開發(fā)上市的第二代鉑類抗癌藥物。后又在歐洲、日本等地上市。由于其副作用小，療效和順鉑差不多，因而在西方發(fā)達國家中迅速被市場認同，銷售額不斷上升。十多年來每年都以二位數(shù)的增長率增長，很快就超過了順鉑。目前在世界十大抗腫瘤藥物中列第五位。我國于1990年開發(fā)成功卡鉑，目前全國有藥品批準文號的原料藥廠主要為山東齊魯制藥廠、上海華聯(lián)公司等。

卡鉑是20世紀80年代中期由美國施貴寶公司、英國癌2.1.2藥理毒理

卡鉑為周期非特異性抗癌藥，直接作用于DNA，主要與細胞DNA的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA而抑制腫瘤的生長。其化學穩(wěn)定性好，溶解度為16mg/mL，比順鉑高16倍；除造血系統(tǒng)外，其他毒副作用低于順鉑。主要毒副作用是骨髓抑制，表現(xiàn)為短暫性的外周血小板減少。作用機制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療，但與順鉑交叉耐藥（交叉度90％）,與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性,因此，它同樣可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。2.1.2藥理毒理2.1.3藥代動力學卡鉑在體內(nèi)與血漿蛋白結合較少，呈二室開放模型，主要經(jīng)腎臟排泄?？ㄣK在人血漿中半衰期較長，t1/2為29小時。給予病人靜脈滴注20～520mg/m2/小時，24小時尿中排出鉑67％（63％～73％）。如為一次推注（11～99mg/m2），24小時排出鉑平均值為54％。2.1.3藥代動力學2.1.5不良反應

骨髓抑制注射部位疼痛過敏反應（皮疹或搔癢，偶見喘咳）視力模糊、粘膜炎或口腔炎惡心及嘔吐、便秘或腹瀉、食欲減退、脫發(fā)及頭暈變態(tài)反應和肝功能異常

2.1.5不良反應2.2奈達鉑（nedaplatin）

2.2奈達鉑（nedaplatin）

化學名：順-二氨基甘醇酸鉑分子式：C2H8N2O3Pt分子量：303.18CASNo.：95734-82-0性狀：白色或微黃色疏松塊狀物或粉末結構式：

化學名：順-二氨基甘醇酸鉑

奈達鉑是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的一個第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準上市。它是一種療效好、毒副作用少的新一代的鉑類抗癌藥，水溶性高，動物的腎毒性、消化器官毒性也較低。目前已由南京東捷藥業(yè)有限公司國產(chǎn)化，商品名為捷佰舒。

奈達鉑是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的一個第二代鉑類抗2.2.1藥理毒理奈達鉑為順鉑類似物，進入細胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結合，導致離子型物質(zhì)（活性物質(zhì)或水合物）的形成。斷裂的甘醇酸脂基配基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)，與DNA結合。以與順鉑相同的方式與DNA結合，并抑制DNA復制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。另外，已經(jīng)證實奈達鉑在與DNA反應時，所結合的堿基位點與順鉑相同。奈達鉑毒性與順鉑類似，主要毒性靶器官為血液（紅細胞、血小板下降）、腎臟、胰腺，可引起染色體畸變率明顯增高。2.2.1藥理毒理2.2.2藥代動力學腫瘤患者靜脈滴注奈達鉑80mg/m2或100mg/m2后，用原子吸收光譜分析法直接測定總鉑的方法研究其的體內(nèi)動態(tài)，結果顯示：奈達鉑單次靜脈滴注后，血漿中鉑濃度呈雙相性減少，t1/2α大約為0.1～1小時，t1/2β大約為2～13小時，AUC隨給藥量的增大而增大。奈達鉑在血漿內(nèi)主要以游離形式存在，動物試驗可見其在腎臟及膀胱分布較多，組織濃度高于血漿濃度。排泄以尿排泄為主，24小時尿中鉑的回收率在40～69%之間。2.2.2藥代動力學2.2.4不良反應

過敏性休克癥狀

骨髓抑制腎功能異常

阿-斯綜合癥聽覺障礙、聽力低下、耳鳴間質(zhì)性肺炎抗利尿激素分泌異常綜合癥（SIADH）痙攣、血尿、變態(tài)反應、脫發(fā)2.2.4不良反應3.第3代鉑配合物

3.1奧沙利鉑（oxaliplatin）3.第3代鉑配合物3.1奧沙利鉑（oxaliplat

化學名：（1R－反式）－（1,－2環(huán)己二胺－N,N’）[草酸（2－）－O，O’]合鉑分子式：C8H14N2O4Pt分子量：397.29CASNo.：61825-94-3性狀：白色凍干疏松塊狀物或粉末結構式：化學名：（1R－反式）－（1,－2環(huán)己二胺－N,N’）[草

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后開發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物，由瑞士Debiopharm公司研制開發(fā)，法國Sanofi公司生產(chǎn)銷售，1996年10月在法國率先上市，1997年7月通過美國FDA。奧沙利鉑為一個穩(wěn)定的、水溶性的鉑類烷化劑，是已上市的第一個環(huán)己烷二氫基絡鉑類化合物，也是第一個顯現(xiàn)對結腸癌有效的絡鉑類烷化劑及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后開發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物3.1.2藥理毒理使用奧沙利鉑會出現(xiàn)鉑類化合物的一般毒性反應，出現(xiàn)種屬特異的心臟毒性，但并未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性，亦無卡鉑的骨髓毒性。奧沙利鉑屬于新的鉑類衍生物，通過產(chǎn)生烷化結合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復制。與DNA結合迅速，最多需15分鐘，在人體內(nèi)給藥1小時之后，通過測定白細胞的加合物，可顯示其存在。腫瘤細胞復制過程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細胞蛋白質(zhì)的合成均被抑制。用于治療某些對順鉑耐藥的細胞系。3.1.2藥理毒理3.1.3藥代動力學以130mg/m2的劑量連續(xù)滴注2小時，其血漿總鉑達峰值5.1±0.8mg/mL/h，模擬的曲線下面積為189±45mg/mL/h。當輸液結束時，50％的鉑與紅細胞結合，而另外50％存在于血漿中。25％的血漿鉑呈游離態(tài)，另外75％血漿鉑與蛋白質(zhì)結合。蛋白質(zhì)結合鉑逐步升高，于給藥第五天后穩(wěn)定于95％的水平。藥物的清除分為兩個時相，其清除相半衰期約為40小時。多達50％的藥物在給藥48小時之內(nèi)由尿排出。在腎功能衰竭的病人中，僅有可過濾性鉑的清除減少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要調(diào)整用藥劑量。3.1.3藥代動力學3.1.5不良反應貧血、白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少惡心、嘔吐、腹瀉

以末梢神經(jīng)炎為特征的周圍性感覺神經(jīng)病變3.1.5不良反應奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木、急性咽喉感覺障礙致呼吸困難（遇冷加重）慢性：四肢遠端感覺異常和感覺遲鈍草酸鹽可引起電壓控制的向細胞內(nèi)流動的Na+電流的振幅減小，導致動作電位幅度減小，引起N毒性。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木、急性咽喉3.2樂鉑（laboplatin）

3.2樂鉑（laboplatin）

化學名：順－[反－1，2－環(huán)丁烷二（甲胺）][(S)－乳酸基－O，O’]合鉑（Ⅱ）分子式：C9H18N2O3Pt分子量：397.34CASNo.：135558-11-1性狀：白色凍干粉末結構式：

化學名：順－[反－1，2－環(huán)丁烷二（甲胺）][(S)－乳

樂鉑是由德國Asta制藥有限公司開發(fā)研制的又一個第三代鉑類抗腫瘤藥物，是一種鉑（Ⅱ）復合物的非對應異構混合物。研究表明，該藥的抗腫瘤效果與順鉑、卡鉑的作用相當或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無交叉耐藥。我國于1998年批準樂鉑進口，山東等地醫(yī)院采用進口樂鉑進行鱗癌和腺癌的臨床試驗并取得了較好的效果。目前，已經(jīng)由海南長安國際制藥有限公司生產(chǎn)并在國內(nèi)上市，但仍然處于臨床觀察階段，其對乳腺腫瘤和肺部腫瘤具有潛在的治療作用，預示了良好的市場潛力。樂鉑是由德國Asta制藥有限公司開發(fā)研制的又一個3.2.2藥理毒理樂鉑具烷化作用，屬烷化劑，對多種動物和人腫瘤細胞株有明確的細胞毒作用，與順鉑的抑瘤作用相似，對耐順鉑的細胞株仍有一定的細胞毒性作用。大鼠、犬的長期毒性試驗表明，其毒性與卡鉑相似，主要毒性為骨髓造血抑制。腎毒性較低，在體內(nèi)外試驗均表現(xiàn)出致突變作用，尚未進行致癌試驗，但這類烷化劑均有致畸和致癌的潛在作用。3.2.2藥理毒理3.2.3藥代動力學靜脈注射后，血清中游離鉑的血藥濃度－時間曲線與完整的樂鉑基本上相同，在血液循環(huán)中沒有或很少有代謝產(chǎn)物存在。樂鉑的兩種立體異構體曲線也完全相同。用藥患者的血清總鉑和游離鉑的濃度時間曲線，在1小時內(nèi)相似，在11小時后，血循環(huán)中約25％的總鉑濃度和血清蛋白結合。游離鉑主要經(jīng)腎臟排出。3.2.3藥代動力學3.2.5不良反應

血液毒性：血小板減少引起出血，白細胞減少引起感染胃腸道毒性：嘔吐、惡心、腹瀉

3.2.5不良反應4.其他幾個正在開發(fā)的藥物4.其他幾個正在開發(fā)的藥物4.1匹克鉑（picoplatin，NX-473）

NeoRx公司于2004年4月提交了一份關于匹克鉑（picoplatin，NX-473）的新藥臨床試驗申請。匹克鉑是一種新生代的鉑產(chǎn)品，它將進行針對小細胞肺癌適應癥的II期隨機臨床試驗。預期入選的120例患者是對已有鉑制劑耐受的小細胞肺癌病人；隨后將進行對結腸直腸癌的臨床試驗。開發(fā)匹克鉑這種鉑制劑，是為了克服已有鉑制劑耐藥缺點、腎毒性及神經(jīng)毒性。已有數(shù)據(jù)表明匹克鉑不具有上述缺點。4.1匹克鉑（picoplatin，NX-473）4.2JM216

JM216是第一個進入臨床試驗的口服鉑(Ⅳ)藥物。由美國施貴寶公司、英國JohnsonMatthey公司和癌癥研究所共同開發(fā)。與順鉑無交叉耐藥，與鬼臼素有協(xié)同抗癌作用，毒性為骨髓抑制，Ⅱ期單藥臨床研究表明，該藥對小細胞肺癌、頑固性前列腺癌有效，對其它一些癌種的臨床試驗正在進行之中。4.2JM216JM216是第一個進入臨床試驗的4.3TRK-710

TRK-710由日本Toray工業(yè)公司開發(fā)，作用機制不同于順鉑，與順鉑無交叉耐藥，已進入Ⅰ期臨床。4.3TRK-710TRK-710由日本To

此外，在28個進入臨床的鉑類抗癌藥物中，因療效欠佳或毒副作用大而被淘汰的藥物有近20個。如順鉑類化合物的環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑等；卡鉑類化合物的恩絡鉑、僧尼鉑、NK-121等；環(huán)己二胺類化合物的環(huán)硫鉑、DACCP等，四價鉑類化合物的奧瑪鉑等。此外，在28個進入臨床的鉑類抗癌藥物中，因療效欠

多年來的臨床研究肯定了鉑類抗腫瘤藥物的抗癌價值，但仍有許多不理想的因素存在。順鉑毒性較大，卡鉑骨髓抑制嚴重。雖然奈達鉑、奧沙利鉑、樂鉑等已進入臨床應用，但目前這些鉑族金屬抗腫瘤藥口服活性低，都是靜脈給藥，患者需住院治療，其嚴重的毒副反應極大地影響了病人的生存質(zhì)量。因此期待有其他劑型和可綜合應用的口服劑型、局部應用和放射增敏等新抗癌鉑配合物不斷問世，以供臨床應用。多年來的臨床研究肯定了鉑類抗腫瘤藥物的抗癌價值，紫杉醇

紫杉醇（Paclitaxel）是近年來發(fā)現(xiàn)的化學結構新穎、作用機理獨特的新型抗癌藥。是從紅豆杉屬植物中分離純化得到的天然抗腫瘤藥物。1988年美國開始Ⅱ期臨床試驗。1992年12月FDA正式批準紫杉醇用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌，后又批準用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，1997年批準其作為治療肺癌的一線用藥。紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel）是近年來發(fā)現(xiàn)的化學作用機理紫杉醇微管構成有絲分裂紡錘體的主要組成部分異常聚合并保持其穩(wěn)定抑制紡錘體形成(阻斷C分裂的G2/M期)(其它抗微管藥如長春花堿的作用是使微管解聚)作用機理紫杉醇預處理方法第一次使用紫素前地塞米松：3.75mg口服，用紫素前12小時、6小時各一次苯海拉明（或同類藥）：40mgiv,用紫素前30分鐘西米替?。ɑ蛲愃帲?00mgiv用紫素前30分鐘之后再使用紫素前地塞米松10mgiv,用紫素前30分鐘預處理方法第一次使用紫素前禁忌癥紫杉醇禁用于已表現(xiàn)對紫杉醇有過敏反應的人不能用于對聚氧乙基-35-蓖麻油(CremophorEL)或用聚氧乙基-35-蓖麻油配制的藥物(如環(huán)胞霉素濃縮注射液和替尼泊甙(teniposide)有過敏史的病人)禁用于嚴重性粒細胞減少的病人禁忌癥紫杉醇禁用于已表現(xiàn)對紫杉醇有過敏反應的人吉西他濱吉西他濱（gemcitabine）為一新的胞嘧啶核苷衍生物，本品抗瘤譜廣，對大多數(shù)實體瘤均有一定療效，是唯一證實可以改善胰腺癌療效的化療藥物。

《抗腫瘤藥物》孫燕吉西他濱吉西他濱（gemcitabine）為一新的胞嘧啶核苷作用機理本品需要進入人體內(nèi)后由脫氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，形成吉西他濱磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)，其中dFdCDP和dFdCTP為活性物質(zhì)可以抑制DNA合成。本品為嘧啶類周期特異性抗腫瘤藥物，其主要代謝物在細胞內(nèi)參入DNA，主要作用與G1/S期?！犊鼓[瘤藥物》孫燕作用機理本品需要進入人體內(nèi)后由脫氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，不良反應在用藥后數(shù)小時內(nèi)病人可能會發(fā)生呼吸困難。這種呼吸困難常常持續(xù)短暫、癥狀輕、幾乎很少需要減少用藥劑量，大多無需特殊治療即可消失，其發(fā)病機制不清，與吉西他濱的關系也不清楚。吉西他濱的劑量限制性毒性是骨髓抑制，對中性粒細胞的抑制和血小板均較常見。輕到中度的消化道反應，如惡心、嘔吐，少數(shù)可以有便秘、腹瀉、口腔炎等。少數(shù)患者出現(xiàn)過敏反應，表現(xiàn)為皮疹，皮膚瘙癢，偶爾伴有脫皮、水泡和潰瘍。通常皮疹輕度，無需減少用藥劑量，局部治療有效?！犊鼓[瘤藥物》孫燕：不良反應在用藥后數(shù)小時內(nèi)病人可能會發(fā)生呼吸困難。這種呼吸困難培美曲塞的藥理作用

培美曲塞（PEM）是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內(nèi)。

培美曲塞的藥理作用培美曲塞（PEM）是一種結構上含有培美曲塞的副作用

培美曲塞的副作用可在各系統(tǒng)均有表現(xiàn)，如血液和淋巴系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、肝膽、腎臟、新陳代謝系統(tǒng)、神經(jīng)毒性、眼睛、皮膚及皮下組織各系統(tǒng)的異常。說明書中提到單藥使用最常見的不良反應(發(fā)病率≥20%)的表現(xiàn)是疲勞、惡心和厭食癥。

培美曲塞的副作用培美曲塞的副作用可在各系統(tǒng)均有表現(xiàn)，重在預防一般來說，PEM的主要副作用還是主要表現(xiàn)為骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具有劑量依賴性，而皮疹的預防主要是通過化療前后服用皮質(zhì)類固醇藥物地塞米松防治。藥物說明書推薦劑量是培美曲塞靜脈化療前日、化療當日、化療次日連續(xù)3天每天口服地塞米松片4mgbid。在開始化療之前1周每天補充葉酸0.4mg和維生素B121000ug，如出現(xiàn)嚴重不良反應，應使用甲酰四氫葉酸解救。重在預防植物堿類長春瑞濱(諾威本，蓋諾)骨髓抑制較明顯，主要是白細胞減少，多在7天內(nèi)恢復。神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為腱反射減低及便秘，個別病人可有腸麻痹，2%～6%的病人有指(趾)麻木。此藥對靜脈有剌激性，應避免漏于血管外。植物堿類長春瑞濱(諾威本，蓋諾)骨髓抑制較明顯，主要是白細植物堿類依托泊苷(鬼臼乙叉甙，足葉乙甙，VP-16)的毒副作用：骨髓抑制較明顯(最低值2周，3周時可恢復)，消化道反應，脫發(fā)，位置性低血壓(快速滴注時)。注射于血管處可引起局部剌激。本品在5%葡萄糖液中不穩(wěn)定，可形成微細沉淀。依托泊甙軟膠囊主要為血液學和消化道毒性，與靜脈制劑比較，嘔吐發(fā)生率較低。極少數(shù)可發(fā)生嚴重過敏反應，宜飯前服用，有骨髓抑制作用，用藥期間應定期檢查病人的血象。替尼泊苷(衛(wèi)萌，威猛，邦萊，VM-26)1、骨髓毒性，用藥7～14日后常見白細胞和血小板降低。2、胃腸道反應：惡心嘔吐是最常見的消化道不良反應。3、脫發(fā)也較常見。4、低血壓：快速輸注時會發(fā)生一過性的低血壓。5、過敏反應：可發(fā)生急性過敏反應：6、輸注于靜脈外造成組織壞死和血栓性靜脈炎。植物堿類依托泊苷(鬼臼乙叉甙，足葉乙甙，VP-16)的毒肺癌常用化療藥物呼吸疾病國家重點實驗室廣州呼吸疾病研究周承志肺癌常用化療藥物呼吸疾病國家重點實驗室ZCZ肺癌常用化療藥物課件ZCZ肺癌常用化療藥物課件化療藥物的類別按藥物的化學結構和來源按作用機制化療藥物的類別按藥物的化學結構和來源按藥物的化學結構和來源烷化劑抗代謝藥抗生素植物藥雜類激素及內(nèi)分泌藥物按藥物的化學結構和來源烷化劑按作用機制干擾核酸生物合成直接影響DNA結構與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡按作用機制干擾核酸生物合成周期非特異性藥物作用于細胞周期中的任何時相，對整個增殖周期中的細胞均有殺滅作用。作用強而快，濃度依賴性如：烷化劑，抗生素，鉑類周期非特異性藥物作用于細胞周期中的任何時相，對整個增殖周期中周期特異性藥物主要作用于特異的細胞周期，殺滅該時相的腫瘤細胞作用弱而慢，時間依賴性如：植物藥，抗代謝藥周期特異性藥物主要作用于特異的細胞周期，殺滅該時相的腫瘤細胞聯(lián)合化療的應用基礎同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細胞阻滯于某時相，再用作用于相應時相的藥物大量殺滅。聯(lián)合化療的應用基礎同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細胞鉑類抗腫瘤藥物研究進展

鉑類抗腫瘤藥物研究進展ZCZ肺癌常用化療藥物課件1.第1代鉑配合物

1.1順鉑（cisplatin）1.第1代鉑配合物1.1順鉑（cisplatin）

化學名：順二氨二氯鉑分子式：Cl2H6N2Pt分子量：300.05CASNo.：15663-27-1性狀：亮黃色或橙黃色的結晶性粉末結構式：化學名：順二氨二氯鉑順鉑的作用機理順鉑的作用機理

順鉑于1844年制得，1898年分離得到順反異構體，1967年發(fā)現(xiàn)其順式異構體有抗癌作用，1969年開始應用于臨床，1978年投入美國市場。目前在美國和加拿大推薦的癌癥治療藥物中，順鉑在食道癌、非小細胞肺癌等18種癌癥中被推薦為首選藥物，在其他許多癌癥治療中還作為次選藥物。在我國的多種癌癥治療中，順鉑也都作為首選藥物參與治療。順鉑于1844年制得，1898年分離得到順反異構體1.1.3藥代動力學靜脈注射、動脈給藥或腔內(nèi)注射順鉑吸收均極迅速，注射后廣泛分布于肝、腎、前列腺、膀胱、卵巢，亦可達胸、腹腔，極少通過血腦屏障。t1/22日以上，若并用利尿劑t1/2可明顯縮短。主要由腎排泄，通過腎小球過濾或部分由腎小管分泌，用藥后96小時內(nèi)25％～45％由尿排出。腹腔內(nèi)注射后腔內(nèi)器官濃度為靜脈注藥的2.5～8.0倍。1.1.3藥代動力學1.1.5不良反應

消化道反應腎毒性神經(jīng)毒性骨髓抑制過敏反應心臟功能異常、肝功能異常1.1.5不良反應使用中的注意事項避光運用較大劑量（80~120mg/m2）時，必須同時進行水化和利尿。（水化：DDP給藥前先給生理鹽水或葡萄糖溶解1000ml滴注。DDP用生理鹽水200ml稀釋后滴注。DDP給藥前，一次給20%甘露醇125ml，DDP滴完后再用125ml，以達到利尿之目的。一般每日液體總量3000~4000ml,輸液從DDP給藥前6~12小時開始，持續(xù)至DDP滴完后6小時為止；有的大劑量DDP一次給藥，則連續(xù)輸液3日，輸液中根據(jù)尿量，每次給速尿40mg靜脈沖入。)順鉑_百度百科.htm#1使用中的注意事項避光順鉑_百度百科.htm#12.第2代鉑配合物

2.1卡鉑（carboplatin）

2.第2代鉑配合物2.1卡鉑（carbopla

化學名：順-1,1-環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑(Ⅱ）分子式：C6H12N2O4Pt分子量：371.26CASNo.：41575-94-4性狀：白色或類白色凍干疏松塊狀物或粉末結構式：化學名：順-1,1-環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑(Ⅱ）

卡鉑是20世紀80年代中期由美國施貴寶公司、英國癌癥研究所以及JohnsonMatthey公司合作開發(fā)上市的第二代鉑類抗癌藥物。后又在歐洲、日本等地上市。由于其副作用小，療效和順鉑差不多，因而在西方發(fā)達國家中迅速被市場認同，銷售額不斷上升。十多年來每年都以二位數(shù)的增長率增長，很快就超過了順鉑。目前在世界十大抗腫瘤藥物中列第五位。我國于1990年開發(fā)成功卡鉑，目前全國有藥品批準文號的原料藥廠主要為山東齊魯制藥廠、上海華聯(lián)公司等。

卡鉑是20世紀80年代中期由美國施貴寶公司、英國癌2.1.2藥理毒理

卡鉑為周期非特異性抗癌藥，直接作用于DNA，主要與細胞DNA的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA而抑制腫瘤的生長。其化學穩(wěn)定性好，溶解度為16mg/mL，比順鉑高16倍；除造血系統(tǒng)外，其他毒副作用低于順鉑。主要毒副作用是骨髓抑制，表現(xiàn)為短暫性的外周血小板減少。作用機制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療，但與順鉑交叉耐藥（交叉度90％）,與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性,因此，它同樣可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。2.1.2藥理毒理2.1.3藥代動力學卡鉑在體內(nèi)與血漿蛋白結合較少，呈二室開放模型，主要經(jīng)腎臟排泄?？ㄣK在人血漿中半衰期較長，t1/2為29小時。給予病人靜脈滴注20～520mg/m2/小時，24小時尿中排出鉑67％（63％～73％）。如為一次推注（11～99mg/m2），24小時排出鉑平均值為54％。2.1.3藥代動力學2.1.5不良反應

骨髓抑制注射部位疼痛過敏反應（皮疹或搔癢，偶見喘咳）視力模糊、粘膜炎或口腔炎惡心及嘔吐、便秘或腹瀉、食欲減退、脫發(fā)及頭暈變態(tài)反應和肝功能異常

2.1.5不良反應2.2奈達鉑（nedaplatin）

2.2奈達鉑（nedaplatin）

化學名：順-二氨基甘醇酸鉑分子式：C2H8N2O3Pt分子量：303.18CASNo.：95734-82-0性狀：白色或微黃色疏松塊狀物或粉末結構式：

化學名：順-二氨基甘醇酸鉑

奈達鉑是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的一個第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準上市。它是一種療效好、毒副作用少的新一代的鉑類抗癌藥，水溶性高，動物的腎毒性、消化器官毒性也較低。目前已由南京東捷藥業(yè)有限公司國產(chǎn)化，商品名為捷佰舒。

奈達鉑是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的一個第二代鉑類抗2.2.1藥理毒理奈達鉑為順鉑類似物，進入細胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結合，導致離子型物質(zhì)（活性物質(zhì)或水合物）的形成。斷裂的甘醇酸脂基配基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)，與DNA結合。以與順鉑相同的方式與DNA結合，并抑制DNA復制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。另外，已經(jīng)證實奈達鉑在與DNA反應時，所結合的堿基位點與順鉑相同。奈達鉑毒性與順鉑類似，主要毒性靶器官為血液（紅細胞、血小板下降）、腎臟、胰腺，可引起染色體畸變率明顯增高。2.2.1藥理毒理2.2.2藥代動力學腫瘤患者靜脈滴注奈達鉑80mg/m2或100mg/m2后，用原子吸收光譜分析法直接測定總鉑的方法研究其的體內(nèi)動態(tài)，結果顯示：奈達鉑單次靜脈滴注后，血漿中鉑濃度呈雙相性減少，t1/2α大約為0.1～1小時，t1/2β大約為2～13小時，AUC隨給藥量的增大而增大。奈達鉑在血漿內(nèi)主要以游離形式存在，動物試驗可見其在腎臟及膀胱分布較多，組織濃度高于血漿濃度。排泄以尿排泄為主，24小時尿中鉑的回收率在40～69%之間。2.2.2藥代動力學2.2.4不良反應

過敏性休克癥狀

骨髓抑制腎功能異常

阿-斯綜合癥聽覺障礙、聽力低下、耳鳴間質(zhì)性肺炎抗利尿激素分泌異常綜合癥（SIADH）痙攣、血尿、變態(tài)反應、脫發(fā)2.2.4不良反應3.第3代鉑配合物

3.1奧沙利鉑（oxaliplatin）3.第3代鉑配合物3.1奧沙利鉑（oxaliplat

化學名：（1R－反式）－（1,－2環(huán)己二胺－N,N’）[草酸（2－）－O，O’]合鉑分子式：C8H14N2O4Pt分子量：397.29CASNo.：61825-94-3性狀：白色凍干疏松塊狀物或粉末結構式：化學名：（1R－反式）－（1,－2環(huán)己二胺－N,N’）[草

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后開發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物，由瑞士Debiopharm公司研制開發(fā)，法國Sanofi公司生產(chǎn)銷售，1996年10月在法國率先上市，1997年7月通過美國FDA。奧沙利鉑為一個穩(wěn)定的、水溶性的鉑類烷化劑，是已上市的第一個環(huán)己烷二氫基絡鉑類化合物，也是第一個顯現(xiàn)對結腸癌有效的絡鉑類烷化劑及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后開發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物3.1.2藥理毒理使用奧沙利鉑會出現(xiàn)鉑類化合物的一般毒性反應，出現(xiàn)種屬特異的心臟毒性，但并未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性，亦無卡鉑的骨髓毒性。奧沙利鉑屬于新的鉑類衍生物，通過產(chǎn)生烷化結合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復制。與DNA結合迅速，最多需15分鐘，在人體內(nèi)給藥1小時之后，通過測定白細胞的加合物，可顯示其存在。腫瘤細胞復制過程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細胞蛋白質(zhì)的合成均被抑制。用于治療某些對順鉑耐藥的細胞系。3.1.2藥理毒理3.1.3藥代動力學以130mg/m2的劑量連續(xù)滴注2小時，其血漿總鉑達峰值5.1±0.8mg/mL/h，模擬的曲線下面積為189±45mg/mL/h。當輸液結束時，50％的鉑與紅細胞結合，而另外50％存在于血漿中。25％的血漿鉑呈游離態(tài)，另外75％血漿鉑與蛋白質(zhì)結合。蛋白質(zhì)結合鉑逐步升高，于給藥第五天后穩(wěn)定于95％的水平。藥物的清除分為兩個時相，其清除相半衰期約為40小時。多達50％的藥物在給藥48小時之內(nèi)由尿排出。在腎功能衰竭的病人中，僅有可過濾性鉑的清除減少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要調(diào)整用藥劑量。3.1.3藥代動力學3.1.5不良反應貧血、白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少惡心、嘔吐、腹瀉

以末梢神經(jīng)炎為特征的周圍性感覺神經(jīng)病變3.1.5不良反應奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木、急性咽喉感覺障礙致呼吸困難（遇冷加重）慢性：四肢遠端感覺異常和感覺遲鈍草酸鹽可引起電壓控制的向細胞內(nèi)流動的Na+電流的振幅減小，導致動作電位幅度減小，引起N毒性。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性急性：四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木、急性咽喉3.2樂鉑（laboplatin）

3.2樂鉑（laboplatin）

化學名：順－[反－1，2－環(huán)丁烷二（甲胺）][(S)－乳酸基－O，O’]合鉑（Ⅱ）分子式：C9H18N2O3Pt分子量：397.34CASNo.：135558-11-1性狀：白色凍干粉末結構式：

化學名：順－[反－1，2－環(huán)丁烷二（甲胺）][(S)－乳

樂鉑是由德國Asta制藥有限公司開發(fā)研制的又一個第三代鉑類抗腫瘤藥物，是一種鉑（Ⅱ）復合物的非對應異構混合物。研究表明，該藥的抗腫瘤效果與順鉑、卡鉑的作用相當或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無交叉耐藥。我國于1998年批準樂鉑進口，山東等地醫(yī)院采用進口樂鉑進行鱗癌和腺癌的臨床試驗并取得了較好的效果。目前，已經(jīng)由海南長安國際制藥有限公司生產(chǎn)并在國內(nèi)上市，但仍然處于臨床觀察階段，其對乳腺腫瘤和肺部腫瘤具有潛在的治療作用，預示了良好的市場潛力。樂鉑是由德國Asta制藥有限公司開發(fā)研制的又一個3.2.2藥理毒理樂鉑具烷化作用，屬烷化劑，對多種動物和人腫瘤細胞株有明確的細胞毒作用，與順鉑的抑瘤作用相似，對耐順鉑的細胞株仍有一定的細胞毒性作用。大鼠、犬的長期毒性試驗表明，其毒性與卡鉑相似，主要毒性為骨髓造血抑制。腎毒性較低，在體內(nèi)外試驗均表現(xiàn)出致突變作用，尚未進行致癌試驗，但這類烷化劑均有致畸和致癌的潛在作用。3.2.2藥理毒理3.2.3藥代動力學靜脈注射后，血清中游離鉑的血藥濃度－時間曲線與完整的樂鉑基本上相同，在血液循環(huán)中沒有或很少有代謝產(chǎn)物存在。樂鉑的兩種立體異構體曲線也完全相同。用藥患者的血清總鉑和游離鉑的濃度時間曲線，在1小時內(nèi)相似，在11小時后，血循環(huán)中約25％的總鉑濃度和血清蛋白結合。游離鉑主要經(jīng)腎臟排出。3.2.3藥代動力學3.2.5不良反應

血液毒性：血小板減少引起出血，白細胞減少引起感染胃腸道毒性：嘔吐、惡心、腹瀉

3.2.5不良反應4.其他幾個正在開發(fā)的藥物4.其他幾個正在開發(fā)的藥物4.1匹克鉑（picoplatin，NX-473）

NeoRx公司于2004年4月提交了一份關于匹克鉑（picoplatin，NX-473）的新藥臨床試驗申請。匹克鉑是一種新生代的鉑產(chǎn)品，它將進行針對小細胞肺癌適應癥的II期隨機臨床試驗。預期入選的120例患者是對已有鉑制劑耐受的小細胞肺癌病人；隨后將進行對結腸直腸癌的臨床試驗。開發(fā)匹克鉑這種鉑制劑，是為了克服已有鉑制劑耐藥缺點、腎毒性及神經(jīng)毒性。已有數(shù)據(jù)表明匹克鉑不具有上述缺點。4.1匹克鉑（picoplatin，NX-473）4.2JM216

JM216是第一個進入臨床試驗的口服鉑(Ⅳ)藥物。由美國施貴寶公司、英國JohnsonMatthey公司和癌癥研究所共同開發(fā)。與順鉑無交叉耐藥，與鬼臼素有協(xié)同抗癌作用，毒性為骨髓抑制，Ⅱ期單藥臨床研究表明，該藥對小細胞肺癌、頑固性前列腺癌有效，對其它一些癌種的臨床試驗正在進行之中。4.2JM216JM216是第一個進入臨床試驗的4.3TRK-710

TRK-710由日本Toray工業(yè)公司開發(fā)，作用機制不同于順鉑，與順鉑無交叉耐藥，已進入Ⅰ期臨床。4.3TRK-710TRK-710由日本To

此外，在28個進入臨床的鉑類抗癌藥物中，因療效欠佳或毒副作用大而被淘汰的藥物有近20個。如順鉑類化合物的環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑等；卡鉑類化合物的恩絡鉑、僧尼鉑、NK-121等；環(huán)己二胺類化合物的環(huán)硫鉑、DACCP等，四價鉑類化合物的奧瑪鉑等。此外，在28個進入臨床的鉑類抗癌藥物中，因療效欠

多年來的臨床研究肯定了鉑類抗腫瘤藥物的抗癌價值，但仍有許多不理想的因素存在。順鉑毒性較大，卡鉑骨髓抑制嚴重。雖然奈達鉑、奧沙利鉑、樂鉑等已進入臨床應用，但目前這些鉑族金屬抗腫瘤藥口服活性低，都是靜脈給藥，患者需住院治療，其嚴重的毒副反應極大地影響了病人的生存質(zhì)量。因此期待有其他劑型和可綜合應用的口服劑型、局部應用和放射增敏等新抗癌鉑配合物不斷問世，以供臨床應用。多年來的臨床研究肯定了鉑類抗腫瘤藥物的抗癌價值，紫杉醇

紫杉醇（Paclitaxel）是近年來發(fā)現(xiàn)的化學結構新穎、作用機理獨特的新型抗癌藥。是從紅豆杉屬植物中分離純化得到的天然抗腫瘤藥物。1988年美國開始Ⅱ期臨床試驗。1992年12月FDA正式批準紫杉醇用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌，后又批準用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，1997年批準其作為治療肺癌的一線用藥。紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel）是近年來發(fā)現(xiàn)的化學作用機理紫杉醇微管構成有絲分裂紡錘體的主要組成部分異常聚合并保持其穩(wěn)定抑制紡錘體形成(阻斷C分裂的G2/M期)(其它抗微管藥如長春花堿的作用是使微管解聚)作用機理紫杉醇預處理方法第一次使用紫素前地塞米松：3.75mg口服，用紫素前12小時、6小時各一次苯海拉明（或同類藥）：40mgiv,用紫素前30分鐘西米替?。ɑ蛲愃帲?00mgiv用紫素前30分鐘之后再使用紫素前地塞米松10mgiv,用紫素前30分鐘預處理方法第一次使用紫素前禁忌癥紫杉醇禁用于已表現(xiàn)對紫杉醇有過敏反應的人不能用于對聚氧乙基-35-蓖麻油(CremophorEL)或用聚氧乙基-35-蓖麻油配制的藥物(如環(huán)胞霉素濃縮注射液和替尼泊甙(teniposide)有過敏史的病人)