腎上腺皮質(zhì)激素類藥物new

一.腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。腎上腺位于腎臟的上方，左右各一，腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。腎上腺皮質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)分為三層：自外向內(nèi)分為：球狀帶鹽皮質(zhì)激素束狀帶糖皮質(zhì)激素網(wǎng)狀帶性激素各層分泌不同的激素主要是各層細(xì)胞所含的促進(jìn)激素合成的酶不同，因而產(chǎn)生不同的促酶反應(yīng)，結(jié)果所合成的激素不同。第一頁，共四十九頁。1

腎上腺皮質(zhì)

(AdnenalCortex)腎上腺皮質(zhì)是人體必不可少的內(nèi)分泌器官之一，是維持生命所必須，對(duì)機(jī)體的生理代謝具有重要的意義。

一、腎上腺皮質(zhì)激素的種類、運(yùn)輸和滅活（一）種類腎上腺皮質(zhì)由三層上皮細(xì)胞組成，從外向內(nèi)依次為：1.球狀帶：分泌鹽皮質(zhì)激素，主要是醛固酮和脫氧皮質(zhì)酮，在人體以醛固酮為主，因其主要參與體內(nèi)水鹽代謝的調(diào)節(jié)，故稱為鹽皮質(zhì)激素。2.束狀帶：分泌糖皮質(zhì)激素，人體以皮質(zhì)醇（又名氫化可的松）為主，因?yàn)樽钤绨l(fā)現(xiàn)它具有生糖作用而得名，這類激素的生理作用非常廣泛。3.網(wǎng)狀帶：分泌少量的雄性激素和微量的雌二醇，亦可分泌皮質(zhì)醇，束狀帶與網(wǎng)狀帶的分工不那樣清楚，兩帶之間有重疊現(xiàn)象。這三類激素都是固醇衍生物，故統(tǒng)稱為甾體激素。

第二頁，共四十九頁。2（二）運(yùn)輸1.糖皮質(zhì)激素的運(yùn)輸皮質(zhì)醇分泌入血后，與血中皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(CBG)、白蛋白結(jié)合，其中以與CBG結(jié)合為主，血中很少有游離皮質(zhì)醇，當(dāng)血中皮質(zhì)醇大量增加時(shí)，可出現(xiàn)少量游離型皮質(zhì)醇，目前認(rèn)為CBG對(duì)皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)運(yùn)起“儲(chǔ)備”的作用，而游離的激素對(duì)細(xì)胞，組織發(fā)揮激素的立即生物效應(yīng)。2.鹽皮質(zhì)激素的運(yùn)輸醛固酮與血中白蛋白及CBG結(jié)合很少，主要以游離狀態(tài)存在和運(yùn)輸。

（三）滅活腎上腺皮質(zhì)激素代謝滅活的主要場(chǎng)所是肝臟。產(chǎn)生葡萄糖醛酸脂和硫酸脂及非結(jié)合代謝物，隨尿液排出。第三頁，共四十九頁。3

糖皮質(zhì)激素

鹽皮質(zhì)激素

性激素腎上腺皮質(zhì)激素：構(gòu)效關(guān)系：

化構(gòu)：特點(diǎn)：

1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，C4.5的雙鍵，C17的二碳側(cè)鏈；2)C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；3)C1-2為雙鍵時(shí)，抗炎及對(duì)糖代作用強(qiáng)；水鹽代謝作用稍減弱；4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎強(qiáng)，水鹽代謝弱。5）C9以α-氯取代α-氟，并制成二丙酸酯，則抗炎作用強(qiáng)而持久。6）酯化C21羥基，可使作用時(shí)間延長(zhǎng)。

由此可獲得多種新型藥物第四頁，共四十九頁。4吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白，（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合），10%為游離型；肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）肝功不良時(shí)該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。排泄：90%以上在48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺-垂體功能。[體內(nèi)過程]根據(jù)半衰期長(zhǎng)短GC分為：短效<12h，中效12～36h，長(zhǎng)效>36hGlucocorticoid，GC第五頁，共四十九頁。5根據(jù)半衰期長(zhǎng)短可以分四類：第六頁，共四十九頁。6

可的松潑尼松在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松潑尼松龍（C環(huán)C11）生物效應(yīng)[體內(nèi)過程]肝功能不全患者只可使用后者第七頁，共四十九頁。7二.糖皮質(zhì)激素的生物學(xué)作用在生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響正常物質(zhì)代謝過程，是維持其自身穩(wěn)定的重要物質(zhì)；超生理劑量時(shí),影響物質(zhì)的代謝，還可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制抗休克等藥理作用。1.糖代謝2.蛋白質(zhì)代謝3.脂肪代謝4.對(duì)水鹽代謝的影響5.對(duì)血細(xì)胞生成與破壞的影響6.對(duì)血管反應(yīng)的影響7.在應(yīng)激反應(yīng)中的作用第八頁，共四十九頁。81.糖代謝：正常量：對(duì)抗胰島素，使血糖升高，維持血糖的正常水平和肝臟與肌肉的糖原含量。

過量時(shí)：糖皮質(zhì)激素可引起血糖明顯升高，有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。2.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，使氨基酸在肝中轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃?；加速肌肉、皮膚、骨、淋巴腺、胸腺等肝外組織的蛋白質(zhì)分解，抑制其合成。過量的糖皮質(zhì)激素可使兒童生長(zhǎng)減慢，肌肉萎縮無力、皮膚變薄，淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等。第九頁，共四十九頁。93.脂肪代謝：糖皮質(zhì)激素能加速脂肪組織中脂肪的分解，抑制其合成。分泌過多時(shí)，可激活四肢皮下脂酶，升高血膽固醇。可使四肢皮下脂肪減少，還使脂肪重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成水牛背、滿月臉的向心性肥胖。第十頁，共四十九頁。10糖皮質(zhì)激素對(duì)糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝的作用:

┌────糖皮質(zhì)激素────┐↓↓↓組織細(xì)胞肝細(xì)胞脂肪細(xì)胞┌───┐┌───────┐┌────┐│蛋白質(zhì)││糖原異生│││││分││││││脂肪動(dòng)員││↓解││↓↓││(分解)│←─┐│氨基酸││糖原葡萄糖││││└─┬─┘└───┬───┘└──┬─┘│↓↓↓│血中氨血中葡萄糖↑血中脂肪酸↑│基酸↑↑↓││脂肪重新分布│││組織細(xì)胞利用↓─────────┘

糖皮質(zhì)激素對(duì)糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝的作用第十一頁，共四十九頁。114.對(duì)水鹽代謝的影響：類似醛固酮儲(chǔ)鈉排鉀。低鈣。5.對(duì)血細(xì)胞生成與破壞的影響：增強(qiáng)骨髓對(duì)紅細(xì)胞和血小板的造血功能。6.對(duì)血管反應(yīng)的影響：

提高血管平滑肌對(duì)去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細(xì)血管的通透性。7.在應(yīng)激反應(yīng)中的作用：在這一反應(yīng)中，糖皮質(zhì)激素分泌相應(yīng)增加。糖皮質(zhì)激素能增強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)激能力。

第十二頁，共四十九頁。12

內(nèi)環(huán)境情緒反應(yīng)

外部

強(qiáng)烈刺激│

強(qiáng)烈刺激

││↓││外感受器

│↓↓│┌────┐┌──────┐││邊緣腦││腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)││└────┘└───┬──┘│(＋)↓(＋)(＋)│└─→┌────┐←──┘┌─→│下丘腦│←──┐│(-)└────┘(-)│短

長(zhǎng)│↓CRF││┌────┐│反

├─→│腺垂體││

反│(-)└────┘│饋

│↓ACTH────┘│┌─────┐

饋││腎上腺皮質(zhì)││└─────┘│↓└───糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素分泌調(diào)節(jié)示意圖

第十三頁，共四十九頁。13

與糖代謝有關(guān)的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激

素

主要作用────────────────────────────────────胰島素血糖↓(促糖氧化利用,抑糖原分解和異生,減少時(shí)→糖尿病)生長(zhǎng)素血糖↓(生理量促胰島素分泌),血糖↑(過量抑糖利用→垂體性糖尿)胰高血糖素血糖↑(促糖原分解和異生)糖皮質(zhì)激素血糖↑(抑糖利用,促糖原異生)甲狀腺素血糖↑(促糖吸收,促糖原異生)腎上腺素血糖↑(促糖原分解)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第十四頁，共四十九頁。14與脂肪代謝有關(guān)的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

激素主要作用──────────────────────────────────胰島素促脂肪合成,抑脂肪分解生長(zhǎng)素對(duì)脂肪氧化酶具有允許作用胰高血糖素促脂肪分解糖皮質(zhì)激素脂肪重新分布→出現(xiàn)怪現(xiàn)象:向中性肥胖、水牛背、滿月臉甲狀腺素促膽固醇分解腎上腺素促脂肪分解━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第十五頁，共四十九頁。15

與蛋白質(zhì)代謝有關(guān)的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用────────────────────────────胰島素促蛋白質(zhì)合成,抑蛋白質(zhì)分解生長(zhǎng)素促蛋白質(zhì)合成糖皮質(zhì)激素抑蛋白質(zhì)合成,促蛋白質(zhì)分解甲狀腺素促蛋白質(zhì)合成(生理量),促蛋白質(zhì)分解(過量)雄激素促蛋白質(zhì)合成雌激素促蛋白質(zhì)合成━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第十六頁，共四十九頁。16與水鹽代謝有關(guān)的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用────────────────────────────鹽皮質(zhì)激素對(duì)腎小管、集合管的排K+保Na+作用糖皮質(zhì)激素與上類似,但腎上腺功能↓時(shí)排水↓→水中毒抗利尿素對(duì)腎小管、集合管水通透性↑(↓→尿崩癥)雄激素增加鈣磷沉積,并有引起水鈉潴留的作用雌激素增加醛固酮的分泌及腎小管對(duì)ADH的敏感性心房鈉尿素抑腎小管、集合管Na+的重吸收,排鈉排水━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第十七頁，共四十九頁。17

與生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用─────────────────────────────生長(zhǎng)素促骨骼的發(fā)育(幼年↑→巨人癥,成年↑→肢端肥大癥)甲狀腺素促神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,對(duì)生長(zhǎng)素有允許作用(幼年↓→呆小癥)糖皮質(zhì)激素抑蛋白質(zhì)合成,促蛋白質(zhì)分解(生長(zhǎng)停滯,骨痂不易愈合)胰島素促蛋白質(zhì)合成,抑蛋白質(zhì)分解(利生長(zhǎng))雄激素促蛋白質(zhì)合成、骨骼、肌肉、性器官生長(zhǎng),加速骨愈合雌激素促蛋白質(zhì)合成、骨骼、性器官生長(zhǎng),加速骨愈合催乳素利于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第十八頁，共四十九頁。18二.糖皮質(zhì)激素的藥理作用1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.抗休克作用4.允許作用5.對(duì)血液系統(tǒng)的影響6.中樞作用7.骨骼和骨骼肌8.其它第十九頁，共四十九頁。19作用機(jī)制：GCs+GR(胞質(zhì)中)→復(fù)合體→胞核→改變功能蛋白合成→效應(yīng)鋅指ZnZn配體結(jié)合區(qū)DNA結(jié)合區(qū)Tau1區(qū)HSP90等結(jié)合區(qū)NCGR第二十頁，共四十九頁。20第二十一頁，共四十九頁。21活化的GC-R（2）活化的GC-R與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用調(diào)節(jié)GCs發(fā)揮作用轉(zhuǎn)錄中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共調(diào)因子(co-regulators)或相互作用促進(jìn)靶基因表達(dá)抑制轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白(activatorprotein-1,AP-1)減少IL-2、IL-4、iNOS等表達(dá)抑制核因子-kB(NF-kB)表達(dá)減少炎細(xì)胞因子、趨化因子、粘附因子等表達(dá)抗炎、抗免疫等效應(yīng)第二十二頁，共四十九頁。221.抗炎作用炎癥是機(jī)體對(duì)各種刺激（物理、化學(xué)、生物、免疫等）產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，可有多種表現(xiàn)。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素對(duì)各種原因所致的炎癥以及炎癥的不同階段均有強(qiáng)大的抗炎作用。表現(xiàn)為增加機(jī)體對(duì)炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應(yīng)與細(xì)胞反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全闡明。第二十三頁，共四十九頁。23

mRNA(-)GCSGRGCS-GRAP-1細(xì)胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥第二十四頁，共四十九頁。24作用復(fù)雜，認(rèn)為與以下因素有關(guān)：（1)對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響（2）抑制細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)和生物活性（3）誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡

第二十五頁，共四十九頁。252.免疫抑制作用抑制巨噬細(xì)胞的吞噬和加工抗原的能力;破壞淋巴細(xì)胞抑制淋巴因子所引起的炎癥反應(yīng);小劑量—細(xì)胞免疫;大劑量—體液免疫第二十六頁，共四十九頁。263.抗休克作用可用于治療中毒性、心源性和過敏性休克機(jī)制：A與抗炎、免疫抑制有關(guān)B穩(wěn)定溶酶體膜，阻止蛋白水解酶釋放，但對(duì)已釋放的酶無滅活作用，故對(duì)休克晚期效果不好C增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張痙攣的血管D對(duì)抗內(nèi)毒素，緩解毒血癥狀，但對(duì)外毒素?zé)o效第二十七頁，共四十九頁。274.允許作用（permissiveaction）糖皮質(zhì)激素對(duì)某些組織細(xì)胞雖無直接作用，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有力條件，稱為允許作用如糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)兒茶酚胺的收縮血管作用和高血糖素的升血糖作用第二十八頁，共四十九頁。28

5.對(duì)血液和造血系統(tǒng)的影響

能降低外周血單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞數(shù)；糖皮質(zhì)激素也能刺激骨髓造血功能，使紅細(xì)胞、血紅蛋白含量、血小板、多核白細(xì)胞及纖維蛋白原濃度增加，凝血時(shí)間縮短。6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動(dòng)，偶可誘發(fā)精神失常，大劑量可致兒童驚厥或癲癇樣發(fā)作。第二十九頁，共四十九頁。297、骨骼和骨骼肌

長(zhǎng)期大量使用可致骨質(zhì)疏松。缺乏時(shí)表現(xiàn)為軟弱、疲勞等；過量可致類固醇肌病。8.其他

促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果體褪黑激素分泌；減少甲狀腺對(duì)碘的攝取、清除和轉(zhuǎn)化。第三十頁，共四十九頁。30四.糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用替代療法急性嚴(yán)重感染自身免疫性疾病和過敏性疾病解除炎癥癥狀和抑制疤痕形成血液病皮膚病眼部疾病腦水腫急性脊髓損傷第三十一頁，共四十九頁。311.替代療法

適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥、腦垂體前葉功能減退癥等。2.嚴(yán)重感染在應(yīng)用足量有效抗生素前提下，主要用于中毒性感染或伴有休克者，如卡氏肺囊蟲肺炎、嬰兒Ｂ型流感嗜血桿菌肺炎等。一般感染不用。原因：主要是由于糖皮質(zhì)激素抗炎而不抗病原體，并且有免疫抑制的作用，因此中毒性感染時(shí)要在足量抗生素的前提下使用糖皮質(zhì)激素。對(duì)病毒感染，一般不用。第三十二頁，共四十九頁。323.自身免疫性疾病和過敏性疾病

１.自身免疫性疾?。嚎删徑獍Y狀不能根治，通常采用綜合治療。２.過敏性疾?。阂话阍谄渌惯^敏藥物無效時(shí)才選用或并用本藥。３.抑制排斥反應(yīng)。４.支氣管哮喘第三十三頁，共四十九頁。334.解除炎癥癥狀及抑制疤痕形成

早期可防止或減輕腦膜、胸膜等炎癥損害；后期可抑制粘連，改善疤痕過度形成所致的功能障礙。5.血液病可用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血等。停藥后易復(fù)發(fā)。6.皮膚病局部應(yīng)用，可用于治療接觸性皮炎、濕疹等第三十四頁，共四十九頁。34７.眼部疾病－局部應(yīng)用于前眼色素層炎、外眼炎癥性疾病等。８.腦水腫－減輕寄生蟲或新生物所致水腫，對(duì)創(chuàng)傷或腦血管疾病所致的水腫效果不明顯。９.急性脊髓損傷－24-36h內(nèi)大劑量應(yīng)用，抑制自由基造成的細(xì)胞損傷第三十五頁，共四十九頁。35五.不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)有兩大類：持續(xù)超生理劑量應(yīng)用醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)誘發(fā)或加重感染高血壓“甾體激素樣潰瘍”其它停藥后醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：停藥給予適量ACTH反跳現(xiàn)象與停藥癥狀第三十六頁，共四十九頁。36禁忌證抗菌藥不能控制的病毒、真菌感染，嚴(yán)重的精神病和癲癇，活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、創(chuàng)傷修復(fù)期、骨折、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥、糖尿病、嚴(yán)重高血壓、孕婦等。病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量第三十七頁，共四十九頁。37藥物相互作用1.與強(qiáng)心苷和排鉀利尿藥合用，需補(bǔ)鉀2.降低降糖藥、胰島素、水楊酸鹽、口服抗凝血藥的作用3.苯巴比妥、苯妥英鈉等可加速其代謝4.兒童和絕經(jīng)期婦女用時(shí)需補(bǔ)充蛋白質(zhì)、VD和鈣鹽第三十八頁，共四十九頁。38用法與劑量1.小劑量替代療法

垂體前葉功能減退及腎上腺皮質(zhì)次全切除一般維持量，可的松12.5-25mg/d,氫化可的松10-20mg/d２.大劑量突擊療法

用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克常用氫化可的松靜滴，療程<3天第三十九頁，共四十九頁。393.一般劑量長(zhǎng)程療法

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征等常用潑尼松口服，病情控制后逐漸減量a每日晨給藥法：用短時(shí)作用氫化可的松b隔晨給藥法：用中效皮質(zhì)激素如潑尼松、潑尼松龍問題：為什么在早晨7·8時(shí)給藥？４.中程療法急性風(fēng)濕熱、結(jié)核性腦膜炎等療程<2-3月用法與劑量第四十頁，共四十九頁。40GCs藥理作用與臨床應(yīng)用物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖嚴(yán)重感染或炎癥局部應(yīng)用自身免疫性疾病過敏性疾病抗休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補(bǔ)體作用耐受內(nèi)毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣第四十一頁，共四十九頁。41GCs藥理作用與不良反應(yīng)物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖誘發(fā)或加重感染神經(jīng)興奮骨質(zhì)疏松消化系統(tǒng)并發(fā)癥功能亢進(jìn)綜合征停藥反應(yīng)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維