胃癌指南內(nèi)鏡和靶向治療篇

（優(yōu)選）胃癌指南內(nèi)鏡和靶向治療篇第一頁，共四十二頁。NCCN即美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NationalComprehensiveCancerNetwork）是由美國最頂尖的21家美國癌癥中心組成的學術(shù)聯(lián)盟。

2006年NCCN首次與中國腫瘤專家合作，推出NCCN中國版。第二頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期及治療原則靶向治療最佳支持治療原則第三頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期及治療原則內(nèi)鏡已成為胃癌患者診斷、分期、治療及癥狀改善的一項重要手段。近幾年NCCN指南的修訂，該部分的內(nèi)容每一版均有大幅度的更新。第四頁，共四十二頁。內(nèi)鏡診斷

診斷性及篩查性內(nèi)鏡檢查的目的在于明確腫瘤是否存在及部位，并對任何可疑病灶進行活檢。第五頁，共四十二頁。內(nèi)鏡診斷應(yīng)采用標準內(nèi)鏡活檢鉗進行多點（6-8）活檢，為組織學檢查提供足夠的材料，尤其在潰瘍病灶部位。較大活檢鉗有利于提高活檢量。第六頁，共四十二頁。內(nèi)鏡診斷內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)(EMR)可完成對小病灶的評估。EMR切除病灶≤3cm可以完全實施并提供更多的組織標本以利于病理醫(yī)生更好的評估：組織分化程度、脈管浸潤及浸潤深度等，而進行更準確的T分期。同時切取活檢是潛在治療的方法。第七頁，共四十二頁。內(nèi)鏡診斷在活檢無法確診時可刷片或灌洗液的細胞學檢查可確認癌癥是否存在。第八頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期在治療前進行超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查對于胃癌的初始臨床分期十分重要。1、仔細分辨超聲圖像可提供腫瘤浸潤深度（T分期）的證據(jù)。2、發(fā)現(xiàn)可能存在腫瘤細胞的異?；蚰[大淋巴結(jié)（N評估）3、有時還可發(fā)現(xiàn)遠處播散征象，如周圍臟器病灶（M分期）或腹水。這對于那些考慮行EMR的患者尤為重要。第九頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期EUS對腫瘤T分期和N分期的準確度分別達到65%-92%和50%-95%。MatsumotoY,YanaiH,TokiyamaH,etal.Endoscopicultrasonographyfordiagnosisofsubmucosalinvasioninearlygastriccancer[J].JGastroenterol,2000,35(5):326-331.第十頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期T1期：1-3層暗區(qū)擴大對應(yīng)淺表、粘膜深層及粘膜下層的腫瘤浸潤。T2期：1-4層暗區(qū)擴大對應(yīng)固有肌層浸潤。T3期：腫瘤突破固有肌層導致外界不規(guī)則對應(yīng)漿膜下層侵犯。T4a期：漿膜亮界的缺失。T4b期：腫塊累及周圍器官，如肝臟、胰腺、脾等第十一頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期T1期T4期T3期T2期第十二頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期EUS也易于觀察胃周淋巴結(jié)。

若明確胃周有腫大、低回聲（暗區(qū)）、內(nèi)部均勻、包膜完整的圓形結(jié)構(gòu)，應(yīng)考慮為惡性或炎淋巴結(jié)。第十三頁，共四十二頁。內(nèi)鏡分期在不會穿透原發(fā)腫瘤或大血管的情況下，如對治療決策的制定有意義，應(yīng)該對可疑淋巴結(jié)實施細針穿刺（FNA）。第十四頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療內(nèi)鏡治療的主要手段有EMR和ESD。第十五頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療EMR治療用于早期胃癌。指南指出對于病灶直徑小于1.5cm，組織病理學為高或中分化，浸潤深度未超過粘膜下層淺肌層，無脈管浸潤的患者，內(nèi)鏡治療已經(jīng)足夠。但本次指南未對EMR和ESD的具體適應(yīng)癥作出明確敘述。第十六頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療2010年日本胃癌治療指南第三版中EMR適應(yīng)癥：直徑2cm以下、黏膜內(nèi)癌、組織學類型為分化型（pap、tub1、tub2），大體類型不計但無潰瘍存在，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。JapaneseGastricCancerAssociation.Japanesegastriccancertreatmentguidelines2010(ver.3).GastricCancer.2011;14:113-23.第十七頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療第十八頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療ESD適應(yīng)癥1、分化型腺癌，局限于粘膜層，不合并潰瘍，不論病灶大小2、分化型腺癌，局限于粘膜層，雖合并潰瘍，但病灶<3cm3、未分化型腺癌，局限于粘膜層，不合并潰瘍，病灶<2cm4、分化型腺癌，盡管浸潤至粘膜下層淺層，病灶<3cmJapaneseGastricCancerAssociation.Japanesegastriccancertreatmentguidelines2010(ver.3).GastricCancer.2011;14:113-23.第十九頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療ESD對胃的小病灶整塊切除已經(jīng)被證實比EMR在早期胃癌中更有效.

SoetiknoR,KaltenbachT,YehR,etal.Endoscopicmucosalresectionforearlycancersoftheuppergastrointestinaltract[J].JClinOncol,2005,23(20):4490-4498第二十頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療但ESD相對EMR開展需要術(shù)者具備更高的技巧和完備的器材。同時兩者雖然出血的風險相當，但穿孔的風險ESD高于EMR。第二十一頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療

EMR或ESD治療早期胃癌，病理證實為低化、證實具有脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或侵犯胃壁粘膜下層深肌層，則認為切除不完全，應(yīng)該考慮繼續(xù)行胃切除及周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)。第二十二頁，共四十二頁。早期胃癌的ESD治療第二十三頁，共四十二頁。內(nèi)鏡治療其他內(nèi)鏡治療1、內(nèi)鏡下腫瘤消融：推薦用于短期止血。2、內(nèi)鏡下金屬擴張支架置入術(shù)：可長期有效緩解胃食管結(jié)合部或胃流出道的腫瘤梗阻（胃空腸吻合手術(shù)可能對長期生存更加有益）3、通過內(nèi)鏡引導下行胃造瘺或空腸造瘺：用于改善經(jīng)嚴格篩選、腫瘤未侵犯胃遠端的病例的厭食、吞咽困難或營養(yǎng)不良的長期癥狀。第二十四頁，共四十二頁。治療后監(jiān)測每3-6個月隨訪1次，共1-2年；之后每6-12個月隨訪1次，共3-5年；以后每年1次。第二十五頁，共四十二頁。治療后監(jiān)測在胃癌根治性治療后的內(nèi)鏡監(jiān)測需要密切關(guān)注粘膜表面變化的細節(jié)并對所見任何異常部位進行多點（4-6）活檢。狹窄部位需要進行活檢以除外腫瘤因素。第二十六頁，共四十二頁。治療后監(jiān)測內(nèi)鏡檢查中結(jié)合超聲內(nèi)鏡對發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)敏感性較高。如發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)或胃壁增厚，需在超聲內(nèi)鏡引導下行細針穿刺。第二十七頁，共四十二頁。靶向治療晚期胃癌的治療一直是一個研究熱點，隨著靶向藥物在乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤治療中獲得成功，人們對晚期胃癌的靶向藥物治療也開始進行一些有益的嘗試。第二十八頁，共四十二頁。靶向治療人表皮生長因子受體2（HER2）基因和（或）HER2蛋白經(jīng)證實在胃癌和胃食管結(jié)合部腺的發(fā)生起重要作用。

文獻報道的HER2基因擴增及HER2蛋白過表達在胃癌分別為12%～27%和9%～23%。

HechtmanJF,PolydoridesAD.HER2/neugeneamplificationandproteinoverexpressioningastricandgastroesophagealjunctionadenocarcinoma:areviewofhistopathology,diagnostictesting,andclinicalimplications.ArchPathol[J]LabMed,2012,136(6):691-697.JanjigianYY,WernerD,PauligkC,etal.PrognosisofmetastaticgastricandgastroesophagealjunctioncancerbyHER2status:aEuropeanandUSAInternationalcollaborativeanalysis[J].AnnOncol,2012,23(10):2656-2662.第二十九頁，共四十二頁。靶向治療但HER2表達情況與胃癌患者的預(yù)后之間的關(guān)系仍不明確。

一些研究顯示HER2-neu陽性患者預(yù)后差。而其他一些研究顯示除了小部分腸型胃癌患者外，HER2表達與患者生存沒有相關(guān)性。HER2表達情況最重要的臨床意義在于關(guān)系著進展期或晚期胃癌患者的治療。所以指南推薦只在轉(zhuǎn)移性胃癌患者在診斷時要行HER2檢測。第三十頁，共四十二頁。靶向治療ToGA研究是首個在HER2陽性胃癌患者中評價曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物治療晚期胃癌的前瞻性多中心隨機Ⅲ期臨床研究。

第三十一頁，共四十二頁。靶向治療ToGA研究中，594例HER-2陽性的胃或食管胃結(jié)合部腺癌（局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性）。患者被隨機分組，分別接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療或單純化療。其中大部分為胃癌患者（曲妥珠單抗組80%，化療組83%）。中位隨訪時間在兩組分別為19個月和17個月。與單純化療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的中位總生存期顯著改善（分別為13.8個月和11個月；p=0.046）。這一研究確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER-2陽性的晚期胃或食管胃結(jié)合部癌患者中的標準治療地位。第三十二頁，共四十二頁。靶向治療Ramucirumab是目前有一種最新發(fā)現(xiàn)能有效治療晚期胃癌的靶向藥物。目前剛剛完成III期臨床研究。之前關(guān)于Ramucirumab的REGARD研究均證實對Ramucirumab于一線治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌是新的有效藥物。FuchsCS,TomasekJ,YongCJ,etal.REGARDTrialInvestigators.Ramucirumabmonotherapyforpreviouslytreatedadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctionadenocarcinoma(REGARD):aninternational,randomised,multicentre,placebo-controlled,phase3trialLancet.2014Jan4;383(9911):31-9.doi:10.1016/S0140-6736(13)61719-5.Epub2013Oct3.第三十三頁，共四十二頁。靶向治療2014舊金山胃腸道腫瘤研討會上公布的Ramucirumab的另一項III期胃癌研究報告（RAINBOW研究）也取得成功。Ramucirumab還同時在進行關(guān)于結(jié)腸癌等其他晚期腫瘤的III期臨床試驗。第三十四頁，共四十二頁。靶向治療目前處于臨床試驗階段還有西妥昔單抗，貝伐珠單抗、索拉非尼。第三十五頁，共四十二頁。最佳支持治療原則最佳支持治療的目的：預(yù)防和減輕患者的病痛，并使患者及其家庭盡可能獲得最佳的生活質(zhì)量，無論其疾病分期或是否需要其他治療。對于胃癌患者來說，采取能減輕主要癥狀的干預(yù)措施將可能延長其生存期，尤其是多學科聯(lián)合的綜合支持治療將能夠更好地提高生活質(zhì)量和延長生存。因此，指南鼓勵對胃癌患者進行多學科姑息支持治療。第三十六頁，共四十二頁。最佳支持治療出血出血是胃癌的常見癥狀，可以是腫瘤出血，也可以是腫瘤相關(guān)癥狀或治療引起的出血。第三十七頁，共四十二頁。最佳支持治療1、急性出血：（嘔血或黑便）的患者應(yīng)進行緊急內(nèi)鏡檢查，并對檢查時發(fā)現(xiàn)出血點進行內(nèi)鏡止血。若內(nèi)鏡止血無效，可以考慮介入放射造影血管栓塞術(shù)或外照射放療。2、胃癌慢性出血：外照射放療。第三十八頁，共四十二頁。最佳支持治療梗阻1、內(nèi)鏡治療指南主要推薦實用球囊擴張或置入腸內(nèi)支架，以緩解輸出口梗阻或食管支架緩解胃食管結(jié)合部/賁門梗阻。2、手術(shù)治療3、放化療第三十九頁，共