第13章藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用課件

第十三章藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用第十三章藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用1第一節(jié)臨床給藥方案設(shè)計(jì)一、臨床給藥方案設(shè)計(jì)臨床最佳給藥方案根據(jù)臨床個(gè)體病人具體病情設(shè)計(jì)，以最佳給藥途徑、優(yōu)良的藥物制劑、最適給藥劑量和最佳給藥間隔，使治療達(dá)到安全、有效、經(jīng)濟(jì)，特別是使治療既產(chǎn)生最佳療效又不引起不良反應(yīng)、能夠滿足治療目的要求的給藥方案第一節(jié)臨床給藥方案設(shè)計(jì)一、臨床給藥方案設(shè)計(jì)2臨床最佳給藥方案最低有效血藥濃度(MEC)能獲得治療作用的最低血藥濃度最低中毒血藥濃度(MTC)能夠產(chǎn)生毒性反應(yīng)的最低血藥濃度有效治療濃度在MEC與MTC之間的血藥濃度范圍臨床最佳給藥方案最低有效血藥濃度(MEC)3臨床最佳給藥方案設(shè)計(jì)臨床給藥方案的目的在于力求使患者血藥濃度達(dá)到并維持在有效治療濃度范圍之內(nèi)。當(dāng)血藥濃度與臨床療效或藥物毒副作用相關(guān)時(shí)，血藥濃度監(jiān)測(cè)才有意義。若血藥濃度與臨床療效沒有相關(guān)性時(shí)，則應(yīng)監(jiān)測(cè)其藥效學(xué)指標(biāo)。對(duì)于治療窗較寬的藥物，則可根據(jù)藥物的半衰期或穩(wěn)態(tài)血藥濃度或平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度等設(shè)計(jì)給藥方案。臨床最佳給藥方案設(shè)計(jì)臨床給藥方案的目的4決定給藥方案的因素與藥物的有效性和安全性有關(guān)的因素，即藥物的效應(yīng)與毒性藥物動(dòng)力學(xué)因素患者的生理狀態(tài)給藥劑型、給藥途徑、遺傳差異、耐藥性及藥物相互作用、病人的順從性及其它環(huán)境(如飲酒或吸煙)等因素決定給藥方案的因素與藥物的有效性和安全性有關(guān)的因素，即藥物5制定給藥方案的步驟已確定(或已知)有效治療血藥濃度的藥物，制定臨床給藥方案的步驟。根據(jù)治療目的要求和藥物的性質(zhì)，選擇最佳給藥途徑和藥物制劑根據(jù)藥物治療指數(shù)和藥物的半衰期，按藥物動(dòng)力學(xué)方法估算血藥濃度允許波動(dòng)的幅度，確定最佳給藥間隔根據(jù)已知有效治療血藥濃度范圍，按藥物動(dòng)力學(xué)方法計(jì)算最適給藥劑量前三步確定的試用方案用于病人，觀察療效與反應(yīng)，監(jiān)測(cè)血藥濃度，進(jìn)行安金性和有效性評(píng)價(jià)與劑量調(diào)整，直至獲得臨床最佳給藥方案制定給藥方案的步驟已確定(或已知)有效治療血藥濃度的藥物，6生物半衰期與給藥方案設(shè)計(jì)藥物按t1/2的長(zhǎng)短可分為四大類超速處置類藥物該類藥物的t1/2≤1h阿莫西林t1/2為1h，胰島素t1/2為0.1h快速處置類藥物該類藥物的t1/2在1—4h之間中速處置類藥物該類藥物t1/2在4～8h之間慢或極慢處置類藥物該類藥物t1/2>8h地高辛t1/2為40.8h，洋地黃毒苷t1/2為120h，生物半衰期與給藥方案設(shè)計(jì)藥物按t1/2的長(zhǎng)短可分為四大類7給藥方案中速處置類藥物多采用按t1/2給藥(τ=t1/2)，首次給以負(fù)荷劑量的給藥方案t1/2很短的藥物若該藥物治療窗較寬，可采用適當(dāng)加大給藥劑量，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔，但要使給藥間隔末期仍能保持有效血藥濃度水平若治療窗較窄的藥物，可采用靜脈滴注給藥方案。給藥方案中速處置類藥物8給藥方案t1/2較長(zhǎng)的藥物若按t1/2給藥則可能引起血藥濃度較大波動(dòng)多采用適當(dāng)縮短給藥間隔、多次分量給藥方案，以減小血藥濃度波動(dòng)性給藥方案t1/2較長(zhǎng)的藥物9生物半衰期的變動(dòng)劑量效應(yīng)非線性藥物動(dòng)力學(xué)特征的藥物尿液pH的影響個(gè)體差異年齡的影響藥物相互作用生理及疾病因素的影響生物半衰期的變動(dòng)劑量效應(yīng)10平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥設(shè)計(jì)單室雙室P280例子平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥設(shè)計(jì)單室雙室P280例子11穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計(jì)藥物治療指數(shù)（TI）指藥物中毒或者致死劑量與有效劑量之比值穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計(jì)藥物治療指數(shù)（TI）12穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案例子多劑量靜脈注射多劑量血管外給藥方案設(shè)計(jì)靜脈滴注給藥?kù)o脈滴注與靜脈注射同時(shí)給藥先靜脈注射后滴注間歇滴注穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案例子多劑量靜脈注射13非線性藥物動(dòng)力學(xué)給藥方案設(shè)計(jì)非線性藥物動(dòng)力學(xué)給藥方案設(shè)計(jì)141.靜脈滴注給藥R=k02.重復(fù)靜脈注射給藥3.血管外重復(fù)給藥1.靜脈滴注給藥R=k015抗菌藥物的設(shè)計(jì)原則最大療效，最低不良反應(yīng)明確致病病原體的前提下主要考慮給藥劑量和給藥間隔兩因素結(jié)合抗菌藥物的性質(zhì)、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)以及患者本身的生理病理特點(diǎn)抗菌藥物的設(shè)計(jì)原則16（一）運(yùn)用藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)一般原理指導(dǎo)制訂給藥方案衡量抗菌藥物抗菌活性，目前通用的指標(biāo)是體外測(cè)定最低抑菌濃度(MIC)或最低殺菌濃度，它也是判斷耐藥非常重要的參數(shù)。但是MIC(或MBC)僅是從濃度上反映抗菌活性，只能說明藥物對(duì)相應(yīng)的病原菌的作用強(qiáng)弱，沒有包括時(shí)間的因素，不能說明藥物殺菌活性的持續(xù)時(shí)間、殺菌率和能否通過提高濃度來增強(qiáng)殺菌活性，也不能說明抗菌藥物是否有抗菌藥后效應(yīng)(PAE)?？咕幒笮?yīng)（PAE)系指細(xì)菌與抗菌藥短暫接觸，當(dāng)抗菌藥被清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。（一）運(yùn)用藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)一般原理指導(dǎo)制訂給藥方案抗菌藥后17在抗菌藥物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：Cmax、AUC0～24

抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù)：AUC0-t/MIC(AUIC）——血清抑菌濃度-時(shí)間曲線下面積Cmax/MICAUC0-t＞MIC——藥-時(shí)曲線圖中MIC以上的AUC部分T＞MIC——給藥后血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間在抗菌藥物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：Cmax、AUC0～2418藥物動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)相關(guān)性模式圖藥物動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)相關(guān)性模式圖19根據(jù)其PK/PD特征，抗菌藥物可分為：

濃度依賴型抗菌藥物時(shí)間依賴型抗菌藥物根據(jù)其PK/PD特征，抗菌藥物可分為：20抗菌藥物分類PK/PD參數(shù)相關(guān)藥物濃度依賴型AUC0~24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、酮內(nèi)酯時(shí)間依賴型短PAET＞MICβ-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、碳青霉烯類、氨曲南、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶長(zhǎng)PAEAUC0~24/MIC阿奇霉素、四環(huán)素、萬古霉素、氟康唑、替考拉林表13-1抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥物分類PK/PD參數(shù)相關(guān)藥物濃度依賴型AUC0~24/211．濃度依賴型抗菌藥物

藥物濃度愈高，抗菌活性愈強(qiáng)有較長(zhǎng)抗菌藥后效應(yīng)（PAE）抗菌效果主要與其血清濃度有關(guān)評(píng)價(jià)療效參數(shù)：Cmax/MIC和AUC0～24/MIC（即AUIC），AUC0～24/MIC在免疫健全患者至少要求＞25～30，免疫抑制患者要求＞100；Cmax/MIC要求達(dá)8～10倍

臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)應(yīng)注意保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時(shí)參考半衰期盡可能減少

1．濃度依賴型抗菌藥物22氨基糖苷類一日一次給藥的原因：①本類藥物屬于濃度依賴型，殺菌活性和臨床療效與Cmax/MIC和AUC0～24/MIC（即AUIC）密切相關(guān)，PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)用Cmax/MIC。只有將日劑量集中一次使用，才有可能達(dá)到較理想的Cmax/MIC，因此，減少給藥次數(shù)，加大每次用藥劑量有利于提高血藥峰濃度，從而增強(qiáng)療效。②氨基糖苷類藥物通常對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生較長(zhǎng)的PAE。利用PAE可在原劑量或適當(dāng)增加劑量的前提下，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔；也可在保持給藥間隔不變的情況下適當(dāng)減少用藥劑量。但臨床使用時(shí)，要關(guān)閉或盡量縮小“突變選擇窗”。突變選擇窗（MSW)是以防突變濃度(MPC)為上界、MIC為下界的濃度范圍。防突變濃度（MPC）是指突變的發(fā)生頻率是10-7～10-8，接種菌量為1010CFU的瓊脂上應(yīng)用稀釋法測(cè)定藥敏，在此數(shù)量級(jí)細(xì)菌與抗生素孵育不出現(xiàn)菌落生長(zhǎng)的抗生素濃度。氨基糖苷類一日一次給藥的原因：突變選擇窗（MSW)是以防突23③本類藥物有首劑效應(yīng)(FEE)④一日一次的給藥方案可降低腎毒性和耳毒性。但氨基糖苷類一日一次的給藥方案不宜用于感染性心內(nèi)膜炎、革蘭陰性桿菌腦膜炎、骨髓炎、腎功能減退者、大面積燒傷及肺囊性纖維化、新生兒和孕婦等感染患者。即細(xì)菌首次接觸氨基糖苷類抗生素時(shí)，能被迅速殺滅，當(dāng)未被殺滅的細(xì)菌再次或多次接觸同種抗生素時(shí)，殺菌效果明顯降低。③本類藥物有首劑效應(yīng)(FEE)即細(xì)菌首次接觸氨基糖苷類抗生素242．時(shí)間依賴型抗菌藥物

在一定范圍內(nèi)藥物濃度與抗菌活性有關(guān)藥物濃度超過MIC4～5倍以上，殺菌活性不增加，療效主要取決于藥物濃度超過MIC的時(shí)間分為無明顯PAE的時(shí)間依賴型和有明顯PAE的時(shí)間依賴型2．時(shí)間依賴型抗菌藥物25（1）無明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥物藥物濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌可迅速重新生長(zhǎng)繁殖關(guān)鍵——藥物濃度在MIC以上的時(shí)間應(yīng)用時(shí)盡量延長(zhǎng)T＞MIC老一代大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利奈唑胺等（2）有明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥物主要評(píng)價(jià)指標(biāo)——AUC/MIC目標(biāo)——延長(zhǎng)藥物接觸時(shí)間，允許藥物濃度在相當(dāng)大時(shí)間區(qū)間低于MIC新大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、萬古霉素類、氟康唑等（1）無明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥物26聯(lián)合使用抗菌藥物抗菌藥物按其作用性質(zhì)可分為四大類：第一類為繁殖期殺菌劑如青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類等第二類為靜止期殺菌劑(對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均具殺滅作用)如氨基糖苷類、多粘菌素類等第三類為快效抑菌劑如四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等第四類為慢效抑菌劑如磺胺類藥物、環(huán)絲氨酸等。聯(lián)合使用抗菌藥物27第一類與第二類合用常可獲得協(xié)同作用，這是由于細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性被破壞后，第二類藥物易于進(jìn)入菌體內(nèi)作用于靶位。第三類與第一類藥物合用時(shí)有導(dǎo)致后者活性減弱的可能，這是由于第三類藥物可迅速抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)菌基本處于靜止?fàn)顟B(tài)。第三類與第二類合用可獲得相加或協(xié)同作用。第三類與第四類合用常可獲得相加作用。第四類對(duì)第一類的抗菌活性無明顯影響，合用有時(shí)可獲得相加作用。聯(lián)合用藥的給藥順序和間隔時(shí)間對(duì)抗菌作用也有重要影響。第一類與第二類合用?？色@得協(xié)同作用，這是由于細(xì)菌細(xì)胞壁的完整28目前PAE與MIC和MBC一起作為聯(lián)合用藥合理性的指標(biāo)。判定標(biāo)準(zhǔn)為：兩藥聯(lián)合的PAE值比單用的PAE之和延長(zhǎng)＞1h為協(xié)同大致相等為相加與單用PAE較大值相近為無關(guān)比單用較小值還小為拮抗目前PAE與MIC和MBC一起作為聯(lián)合用藥合理性的指標(biāo)。判定29（二）縮短選擇期或選擇性壓力的持續(xù)時(shí)間抗生素藥物的選擇及其用藥方案的制訂，不僅要考慮藥物的臨床療效，而且要考慮減少耐藥菌株的選擇和擴(kuò)散。對(duì)于具有不同PK/PD特點(diǎn)的抗生素必須執(zhí)行不同的給藥方案，以縮短耐藥菌株的“選擇期”。所謂選擇期，就是體內(nèi)藥物濃度落在細(xì)菌耐藥范圍內(nèi)所持續(xù)的時(shí)間。（二）縮短選擇期或選擇性壓力的持續(xù)時(shí)間所謂選擇期，就是體內(nèi)藥30在抗生素濃度-時(shí)間曲線上，低于MIC的曲線下面積即為“選擇性壓力”?？咕钚缘颓野胨テ陂L(zhǎng)的抗生素，較活性高而半衰期短(體內(nèi)清除快)的抗生素的選擇性壓力大。在抗生素濃度-時(shí)間曲線上，低于MIC的曲線下面積即為“選擇性31（三）關(guān)閉或縮小“突變選擇窗”防突變濃度(MPC)是防止耐藥突變菌株被選擇所需的最低抗菌藥物濃度，或是抗菌藥物的閾值濃度，即耐藥菌株突變折點(diǎn)。突變選擇窗(MSW)表示可產(chǎn)生耐藥菌株的范圍，MSW越寬越可能篩選出耐藥菌株，MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性就越小。如果藥物的濃度僅僅大于MIC，則容易選擇耐藥菌株。因此，為了防止耐藥菌株的產(chǎn)生，在選擇藥物時(shí)，應(yīng)選擇藥物濃度既高于MIC，又高于MPC的藥物，這樣就可關(guān)閉MSW，既能殺滅細(xì)菌，又能防止細(xì)菌耐藥。（三）關(guān)閉或縮小“突變選擇窗”32氨基糖苷類幾種給藥方案設(shè)計(jì)方法介紹1.藥物動(dòng)力學(xué)的劑量設(shè)計(jì)方法（1）首先計(jì)算消除速率常數(shù)根據(jù)消除速率常數(shù)與肌酐清除率的關(guān)系式計(jì)算消除速率常數(shù)。k=0.00293×Clcr+0.014（13-18）氨基糖苷類幾種給藥方案設(shè)計(jì)方法介紹1.藥物動(dòng)力學(xué)的劑量設(shè)計(jì)方33（2）計(jì)算表觀分布容積當(dāng)患者沒有可引起表觀分布容積改變的疾病時(shí)，體重正?；颊叩谋碛^分布容積為0.26L/kg。若患者的體重超出理想體重30%以上，則用下式計(jì)算表觀分布容積

V=0.26[IBW+0.4(TBW-IBW)]（13-19)式中，IBW為理想體重（kg），TBW為實(shí)際的總體重（kg）當(dāng)患者攝入過量液體或有腹水時(shí)，則用下式計(jì)算表觀分布容積

V=(0.26×DBW)+(TBW-DBW)（13-20）式中，DBW為患者干體重（kg），TBW為實(shí)際的總體重（kg）還有其它因素會(huì)影響藥物的表觀分布容積，如囊腫性纖維化患者的表觀分布容積為0.35kg/L。（2）計(jì)算表觀分布容積34（3）選擇合適的藥物動(dòng)力學(xué)模型及公式

通常用單室模型進(jìn)行計(jì)算，以30min或1h靜脈滴注。當(dāng)肌酐清除率＞30ml/min，用靜脈滴注公式計(jì)算。當(dāng)肌酐清除率≤30ml/min，用靜脈注射公式計(jì)算峰濃度。（3）選擇合適的藥物動(dòng)力學(xué)模型及公式35（4）選擇穩(wěn)態(tài)血藥濃度根據(jù)感染部位、嚴(yán)重程度及感染細(xì)菌選擇穩(wěn)態(tài)濃度。（4）選擇穩(wěn)態(tài)血藥濃度36常規(guī)劑量時(shí)：穩(wěn)態(tài)峰濃度嚴(yán)重感染——慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為8～10μg/ml，阿米卡星為25～30μg/ml。中度感染——慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為5～7μg/ml，阿米卡星為15～25μg/ml。敏感菌引起的泌尿道感染，或與青霉素或其它抗生素協(xié)同應(yīng)用治療革蘭陽(yáng)性菌引起的感染（如感染性心內(nèi)膜炎）時(shí)——慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為3μg/ml～5μg/ml，阿米卡星為12～15μg/ml。穩(wěn)態(tài)谷濃度：慶大霉素、妥布霉素或萘替米星小于2μg/ml，阿米卡星小于5～7μg/ml。延長(zhǎng)給藥間隔的給藥方案：穩(wěn)態(tài)峰濃度：嚴(yán)重感染——20～30μg/ml。穩(wěn)態(tài)谷濃度：慶大霉素、妥布霉素或萘替米星小于1μg/ml。常規(guī)劑量時(shí)：37（5）計(jì)算給藥劑量根據(jù)患者的腎功能，按相應(yīng)的公式計(jì)算給藥劑量。（6）必要時(shí)，計(jì)算負(fù)荷劑量（5）計(jì)算給藥劑量382．Hull-Sarubbi列線圖法當(dāng)患者沒有可引起表觀分布容積改變的疾病時(shí)，則可用簡(jiǎn)單的列線圖處理具有標(biāo)準(zhǔn)表觀分布容積的患者。當(dāng)患者的體重超過理想體重30%以上時(shí)，應(yīng)使用調(diào)整后的體重（ABW，ABW=IBW+0.4[TBW-IBW]）計(jì)算。2．Hull-Sarubbi列線圖法39氨基糖苷類常用負(fù)荷劑量（mg/kg）希望的血藥峰濃度（μg/ml）慶大霉素妥布霉素萘替米星1.5～2.04～10阿米卡星卡那霉素5.0～7.515～30表13-2氨基糖苷類的劑量圖氨基糖苷類常用負(fù)荷劑量（mg/kg）希望的血藥峰濃度（μg/40Clcr（ml/min）估算的消除半衰期（h）8h（%）12h（%）24h（%）＞902～390——903.184——803.48091—703.97688—604.57184—505.36579—406.5577292308.4486386259.94357812011.93750751713.63346701515927376110*20.42434567*25.91928475*31.51623412*46.81116300*69.381121所需維持劑量相當(dāng)于負(fù)荷劑量的百分比表13-3由所選擇的給藥間隔時(shí)間確定Clcr（ml/min）估算的消除半衰期（h）8h（%）1241（1）首先計(jì)算患者肌酐清除率

男性女性（2）選擇期望的穩(wěn)態(tài)血藥濃度（3）據(jù)表13-2選擇負(fù)荷劑量（4）確定估算的消除半衰期、維持劑量、給藥間隔時(shí)間（1）首先計(jì)算患者肌酐清除率423．Harford列線圖法（適用于延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的給藥方案）腎功能正?；颊叩难娱L(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的給藥方案為：慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為4mg/kg～7mg/kg，阿米卡星為11mg/kg～20mg/kg。對(duì)于腎功能減退患者的延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的給藥方案可應(yīng)用Harford列線圖法，劑量為7mg/kg（見表13-4）。3．Harford列線圖法（適用于延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的給藥方案43計(jì)算的Clcr（ml/min）初始給藥間隔時(shí)間≥60q24h40～59q36h20～39q48h＜20監(jiān)測(cè)系列藥物濃度，當(dāng)＜1μg/ml時(shí)給予下一個(gè)劑量q24hq36hq48h表13-4延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的氨基糖苷類的Harford列線圖計(jì)算的Clcr（ml/min）初始給藥間隔時(shí)間≥60q24h44（1）首先按表中初始給藥間隔時(shí)間給予7mg/kg慶大霉素或妥布霉素。（2）獲得給藥后6～14h的一定時(shí)間的血藥濃度（第一個(gè)劑量的數(shù)據(jù)最佳）。（3）根據(jù)列線圖區(qū)域改變給藥間隔時(shí)間，高于q48h的區(qū)域，則監(jiān)測(cè)系列藥物濃度，當(dāng)＜1μg/ml時(shí)給予下一個(gè)劑量。（1）首先按表中初始給藥間隔時(shí)間給予7mg/kg慶大霉素或妥45①首先計(jì)算患者肌酐清除率

男性女性②根據(jù)表13-4計(jì)算初始劑量及給藥間隔時(shí)間③應(yīng)用血藥濃度監(jiān)測(cè)確定給藥間隔時(shí)間①首先計(jì)算患者肌酐清除率46一、腎功能減退患者的給藥方案調(diào)整根據(jù)患者藥物清除率和消除速度常數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案Wagner法Giusti-Hayton法

Ritschel一點(diǎn)法與重復(fù)一點(diǎn)法第二節(jié)患者的給藥方案調(diào)整一、腎功能減退患者的給藥方案調(diào)整第二節(jié)患者的給藥方案調(diào)整47（一）根據(jù)患者藥物清除率

和消除速度常數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案肌酐清除率（Clcr）——反映腎功能成年男性Clcr腎功能正?！?00～120ml/min腎功能輕度減退——50～80ml/min腎功能中度減退——10～50ml/min嚴(yán)重減退——Clcr<10ml/min

（一）根據(jù)患者藥物清除率

和消除速度常數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案肌酐清除48藥物體內(nèi)總清除率（Cl）假如Clnr與腎功能無關(guān)，Clr與Clcr成正比腎功能減退患者:

藥物總清除率Cl（r）

藥物消除速度常數(shù)k（r）

藥物體內(nèi)總清除率（Cl）假如Clnr與腎功能無關(guān)，Clr與C49若F和V與腎功能減退程度無關(guān)若τ不變，則腎病患者給藥劑量為若X0不變，則腎病患者給藥周期為若F和V與腎功能減退程度無關(guān)若τ不變，則腎病患者給藥劑量為50表13-5腎功能減退患者劑量調(diào)節(jié)表13-5腎功能減退患者劑量調(diào)節(jié)51（二）Wagner法

建立在大量統(tǒng)計(jì)的基礎(chǔ)上k：消除速度常數(shù)

a：非腎消除速度常數(shù)b：比例常數(shù)Clcr：肌酐清除率(13-25)表13-2（二）Wagner法

建立在大量統(tǒng)計(jì)的基礎(chǔ)上k：消除52（三）Giusti-Hayton法

若已知原形藥物的腎排泄分?jǐn)?shù)，可用此法進(jìn)行腎功能減退患者的給藥方案設(shè)計(jì)。

假設(shè)Giusti-Hayton因子則（三）Giusti-Hayton法

若已知原形藥物的腎排泄分53二、肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整1．肝功能改變對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響

代謝——藥物代謝酶P450的活性將受影響分布——血漿蛋白濃度降低，血中游離藥物增加，藥物向組織中分布，作用增強(qiáng)吸收——肝硬化時(shí)藥物的生物利用度提高對(duì)藥物半衰期的影響肝硬化——大多數(shù)藥物半衰期延長(zhǎng)，少數(shù)藥物不變急性病毒性肝炎——大多數(shù)藥物半衰期不變少數(shù)藥物的半衰期縮短不同肝病，同一藥物的半衰期受影響有差異二、肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整1．肝功能改變對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響542．肝功能改變患者的劑量調(diào)整

基于肝病患者殘存的肝功能進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)假設(shè)：所有代謝過程都發(fā)生在肝臟所有原形藥物均由尿液排泄代謝符合線性動(dòng)力學(xué)特征蛋白結(jié)合率低或沒有特定的結(jié)合2．肝功能改變患者的劑量調(diào)整55患者殘余的肝臟功能fe——原形被排泄的部分(13-30)患者殘余的肝臟功能(13-30)56三、老年人藥物動(dòng)力學(xué)的變化（一）年齡增加對(duì)藥物吸收的影響

1.胃酸缺乏及pH升高——影響藥物解離度、脂溶度2.胃排空速度——老年人胃排空速度減慢，Ka和Cmax下降，吸收半衰期和tmax延長(zhǎng)3.胃、腸活動(dòng)程度和吸收面積——老年人的胃、腸運(yùn)動(dòng)較少，同時(shí)伴有膽汁和腸道消化酶減少，胃、腸道吸收面積和吸收細(xì)胞減少4.胃腸及肝血流——老年人胃腸道及肝血流減少三、老年人藥物動(dòng)力學(xué)的變化（一）年齡增加對(duì)藥物吸收的影響57（二）年齡增加對(duì)藥物分布的影響

1.機(jī)體成分——老年人體內(nèi)水分下降，脂肪組織增加，導(dǎo)致脂溶性藥物分布容積增大，而水溶性藥物則相反2.藥物與血漿蛋白的結(jié)合——老年人血漿白蛋白濃度下降，蛋白結(jié)合率高的藥物游離濃度增加，表觀分布容積增加，作用增強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)3.年齡與藥物的分布容積——老年人體液總量減少（二）年齡增加對(duì)藥物分布的影響58（三）年齡增加對(duì)藥物代謝的影響年齡增加，功能性肝細(xì)胞數(shù)量減少，肝微粒體酶活性降低，肝重量減輕，肝血流量減少——藥物半衰期較長(zhǎng)（三）年齡增加對(duì)藥物代謝的影響59（四）年齡增加對(duì)藥物腎排泄的影響

年齡增加，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率降低，腎小管的主動(dòng)分泌功能和重吸收功能降低——主要經(jīng)腎排泄的藥物消除緩慢，消除半衰期延長(zhǎng)（四）年齡增加對(duì)藥物腎排泄的影響60四、孕婦的藥物動(dòng)力學(xué)變化（一）母體藥物動(dòng)力學(xué)的變化1．藥物的吸收——胃排空延長(zhǎng)，腸蠕動(dòng)下降，胃酸分泌減少，影響吸收。2．藥物的分布——血容量增加，藥物峰濃度下降，消除加快，穩(wěn)態(tài)濃度降低。3．藥物與血漿蛋白結(jié)合——血漿白蛋白濃度降低，蛋白結(jié)合位點(diǎn)被內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤激素占據(jù)，血漿蛋白結(jié)合降低，游離藥物濃度升高。四、孕婦的藥物動(dòng)力學(xué)變化（一）母體藥物動(dòng)力學(xué)的變化614．藥物的代謝

（1）肝臟藥物代謝——一些藥物（如苯妥英鈉）的代謝加快，其他藥物（如茶堿和咖啡因）代謝降低。

（2）胎兒-胎盤藥物代謝——胎盤和胎兒均能代謝藥物，胎兒循環(huán)(臍靜脈)直接到達(dá)心臟和腦，藥物在胎兒體內(nèi)代謝較慢，療效增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。5．藥物的排泄——腎血流量和腎小球?yàn)V過率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰臥位時(shí)腎血流量減少，藥物作用延長(zhǎng)。妊娠高血壓使藥物排泄減慢減少。4．藥物的代謝62（二）胎盤1．胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于藥物的理化性質(zhì)、藥物在母體的藥動(dòng)學(xué)以及胎盤的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用、經(jīng)膜孔直接進(jìn)入胎兒血循環(huán)2．胎盤的藥動(dòng)學(xué)（1）分布——隨妊娠時(shí)間增加，臍血流量增加，藥物在胎盤內(nèi)的分布量增加，同時(shí)也使藥物在胎兒與母體之間擴(kuò)散時(shí)間延長(zhǎng)。（2）代謝——胎盤可代謝某些藥物（二）胎盤63（三）胎兒1．吸收——經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，一些藥物經(jīng)羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入羊水。羊水中蛋白含量很低，致使藥物多呈游離型。另外：羊水腸道循環(huán)（三）胎兒642．藥物的分布——從胎兒發(fā)育開始到妊娠終止，胎兒體液比例量下降，脂肪比例增加。藥物分布改變。胎兒血循環(huán)中蛋白質(zhì)含量較低，將增加游離型藥物進(jìn)入組織的量。胎兒的肝臟、腦相對(duì)較大，血流多，肝內(nèi)藥物分布增高。胎兒的血腦屏障功能較差，導(dǎo)致藥物容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2．藥物的分布——從胎兒發(fā)育開始到妊娠終止，胎兒體液比例量下653．藥物的代謝——胎兒肝臟代謝能力較弱。對(duì)一些藥物（如水楊酸鹽和巴比妥等）的解毒能力差，易達(dá)到中毒濃度。4．藥物的排泄胎兒體內(nèi)藥物的排出要通過母體。藥物代謝后極性大，不易通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)到母體中，代謝物易在胎兒體內(nèi)積蓄。胎兒的腎小球?yàn)V過率低，腎臟排泄藥物功能差，更易引起藥物及其代謝物的蓄積。3．藥物的代謝——胎兒肝臟代謝能力較弱。對(duì)一些藥物（如水楊66五、小兒的藥物動(dòng)力學(xué)（一）小兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)1．藥物的吸收（1）口服給藥——新生兒及嬰幼兒胃酸分泌較少（2）胃腸道外給藥新生兒及嬰幼兒皮膚黏膜薄，體表面積較大，藥物較易經(jīng)皮膚吸收。新生兒皮下脂肪少，吸收不良，不適宜皮下注射給藥。嬰幼兒靜脈給藥為首選途徑。五、小兒的藥物動(dòng)力學(xué)（一）小兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)672．藥物的分布（1）機(jī)體組成的變化新生兒及嬰幼兒體液含量大，脂肪含量低。水溶性藥物分布容積增大，峰濃度降低，消除變慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)。脂溶性藥物分布容積降低，血藥濃度升高。（2）血漿蛋白結(jié)合率低新生兒血漿蛋白含量較少，親和力低，血pH較低，血漿中存在競(jìng)爭(zhēng)抑制物，藥物分布容積增加，游離藥物濃度升高。（3）血腦屏障未發(fā)育完全2．藥物的分布683．藥物的代謝新生兒的藥物代謝功能較低，主要參與藥物代謝的酶活性低。主要通過生物轉(zhuǎn)化消除的藥物代謝率低，半衰期延長(zhǎng)，可能造成藥物蓄積中毒。另一方面新生兒血漿蛋白結(jié)合率低，血漿游離藥物濃度升高，使藥物代謝加速。應(yīng)綜合考慮分析3．藥物的代謝69（二）哺乳婦女用藥乳汁比血液稍偏酸性，會(huì)使乳汁中弱堿性藥物的濃度高于血液（二）哺乳婦女用藥70（三）小兒藥物劑量計(jì)算按小兒體表面積計(jì)算——適用于成人、各年齡小兒小兒體表面積計(jì)算公式Augsberger公式：Gostell公式：給藥劑量計(jì)算：按藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算首先根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)計(jì)算出藥物的各種藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用藥時(shí)再根據(jù)這些參數(shù)計(jì)算出達(dá)到有效血藥濃度的劑量

（三）小兒藥物劑量計(jì)算71第二節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案?jìng)€(gè)體化治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)：以藥物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)理論為指導(dǎo)，借助現(xiàn)代先進(jìn)分析技術(shù)與電子計(jì)算機(jī)手段，通過對(duì)患者血液或其他體液中藥物濃度檢測(cè)，探討臨床用藥過程中藥物的吸收、分布、代謝和排泄。第二節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案?jìng)€(gè)體化治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)72治療藥物監(jiān)測(cè)目的：實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)€(gè)體化，提高療效，避免或減少不良反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果藥物過量中毒的診斷提供依據(jù)患者是否按醫(yī)囑用藥提供依據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)目的：73血藥濃度分析技術(shù)臨床藥理學(xué)TDM兩個(gè)重要組成部分血藥濃度分析技術(shù)TDM兩個(gè)重要組成部分74一、血藥濃度與給藥方案的個(gè)體化選擇藥物及給藥途徑確定給藥方案給藥觀察療效測(cè)定血藥濃度數(shù)據(jù)處理，求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。必要時(shí)，根據(jù)新的參數(shù)重新確定給藥方案。明確診斷給藥方案?jìng)€(gè)體化程序圖示一、血藥濃度與給藥方案的個(gè)體化選擇藥物及給藥途徑確定給藥方案75二、治療藥物監(jiān)測(cè)的指征僅下列情況需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)：1．治療指數(shù)低的藥物2．具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物3．肝、腎、心及胃腸功能損害4．合并用藥5．治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分二、治療藥物監(jiān)測(cè)的指征僅下列情況需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)：76三、治療藥物監(jiān)測(cè)的臨床意義1．指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療水平2．確定合并用藥的原則3．藥物過量中毒的診斷4．作為臨床輔助診斷的手段5．作為醫(yī)療差錯(cuò)或事故的鑒定依據(jù)及評(píng)價(jià)患者用藥依從性的手段三、治療藥物監(jiān)測(cè)的臨床意義1．指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療水平77第三節(jié)群體藥物動(dòng)力學(xué)定義將經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)基本原理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合，研究藥物體內(nèi)過程的群體規(guī)律，研究藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及影響因素的藥物動(dòng)力學(xué)分支學(xué)科。第三節(jié)群體藥物動(dòng)力學(xué)定義78群體方法(pop—ulationapproach)能定量描述群體內(nèi)的變異，并且用患者的協(xié)變量，如年齡、體重、疾病狀態(tài)等來解釋。群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的群體均值及它的方差(或標(biāo)準(zhǔn)差)群體分析方法應(yīng)用經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究參數(shù)的分布特征群體方法(pop—ulationapproach)79群體藥物動(dòng)力學(xué)研究目的更有效地利用臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，獲取有用信息；定量考察患者生理、病理因素及各種隨機(jī)效應(yīng)對(duì)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，以優(yōu)化個(gè)體化給藥方案。群體藥物動(dòng)力學(xué)研究目的更有效地利用臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)80估計(jì)群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法單純集聚數(shù)據(jù)分析法兩步法非線性混合效應(yīng)模型估計(jì)群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法單純集聚數(shù)據(jù)分析法81單純集聚數(shù)據(jù)分析法將所有個(gè)體的原始血藥濃度數(shù)據(jù)集中，共同對(duì)模型擬合曲線，確定群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。忽視個(gè)體間藥物動(dòng)力學(xué)特征的差異，把數(shù)據(jù)看成來自同一個(gè)體，對(duì)參數(shù)估計(jì)較為粗略，得不到個(gè)體間變異數(shù)據(jù)。精確度很差，實(shí)用價(jià)值不大。單純集聚數(shù)據(jù)分析法將所有個(gè)體的原始血藥濃度數(shù)據(jù)集中，共同對(duì)82兩步法先對(duì)個(gè)體原始血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行分別的曲線擬合，求得個(gè)體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)第二步將個(gè)體化參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得到群體參數(shù)的均值及個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的變異，最后得到特定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與固定效應(yīng)之間的關(guān)系。該法要求每一個(gè)體都要有足夠的取樣點(diǎn)，否則結(jié)果的偏差較大。兩步法先對(duì)個(gè)體原始血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行分別的曲線擬合，求得83非線性混合效應(yīng)模型把病人的原始血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)集合在一起，同時(shí)考慮到年齡、體重、身高、腎功能、肝功能損害等病理情況以及合并用藥、吸煙及飲食等因素對(duì)藥物處置的影響，把經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)模型與各固定效應(yīng)模型，個(gè)體間、個(gè)體自身變異的統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來，一步求算出群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)非線性混合效應(yīng)模型把病人的原始血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)集合在一起，84第十三章藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用第十三章藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用85第一節(jié)臨床給藥方案設(shè)計(jì)一、臨床給藥方案設(shè)計(jì)臨床最佳給藥方案根據(jù)臨床個(gè)體病人具體病情設(shè)計(jì)，以最佳給藥途徑、優(yōu)良的藥物制劑、最適給藥劑量和最佳給藥間隔，使治療達(dá)到安全、有效、經(jīng)濟(jì)，特別是使治療既產(chǎn)生最佳療效又不引起不良反應(yīng)、能夠滿足治療目的要求的給藥方案第一節(jié)臨床給藥方案設(shè)計(jì)一、臨床給藥方案設(shè)計(jì)86臨床最佳給藥方案最低有效血藥濃度(MEC)能獲得治療作用的最低血藥濃度最低中毒血藥濃度(MTC)能夠產(chǎn)生毒性反應(yīng)的最低血藥濃度有效治療濃度在MEC與MTC之間的血藥濃度范圍臨床最佳給藥方案最低有效血藥濃度(MEC)87臨床最佳給藥方案設(shè)計(jì)臨床給藥方案的目的在于力求使患者血藥濃度達(dá)到并維持在有效治療濃度范圍之內(nèi)。當(dāng)血藥濃度與臨床療效或藥物毒副作用相關(guān)時(shí)，血藥濃度監(jiān)測(cè)才有意義。若血藥濃度與臨床療效沒有相關(guān)性時(shí)，則應(yīng)監(jiān)測(cè)其藥效學(xué)指標(biāo)。對(duì)于治療窗較寬的藥物，則可根據(jù)藥物的半衰期或穩(wěn)態(tài)血藥濃度或平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度等設(shè)計(jì)給藥方案。臨床最佳給藥方案設(shè)計(jì)臨床給藥方案的目的88決定給藥方案的因素與藥物的有效性和安全性有關(guān)的因素，即藥物的效應(yīng)與毒性藥物動(dòng)力學(xué)因素患者的生理狀態(tài)給藥劑型、給藥途徑、遺傳差異、耐藥性及藥物相互作用、病人的順從性及其它環(huán)境(如飲酒或吸煙)等因素決定給藥方案的因素與藥物的有效性和安全性有關(guān)的因素，即藥物89制定給藥方案的步驟已確定(或已知)有效治療血藥濃度的藥物，制定臨床給藥方案的步驟。根據(jù)治療目的要求和藥物的性質(zhì)，選擇最佳給藥途徑和藥物制劑根據(jù)藥物治療指數(shù)和藥物的半衰期，按藥物動(dòng)力學(xué)方法估算血藥濃度允許波動(dòng)的幅度，確定最佳給藥間隔根據(jù)已知有效治療血藥濃度范圍，按藥物動(dòng)力學(xué)方法計(jì)算最適給藥劑量前三步確定的試用方案用于病人，觀察療效與反應(yīng)，監(jiān)測(cè)血藥濃度，進(jìn)行安金性和有效性評(píng)價(jià)與劑量調(diào)整，直至獲得臨床最佳給藥方案制定給藥方案的步驟已確定(或已知)有效治療血藥濃度的藥物，90生物半衰期與給藥方案設(shè)計(jì)藥物按t1/2的長(zhǎng)短可分為四大類超速處置類藥物該類藥物的t1/2≤1h阿莫西林t1/2為1h，胰島素t1/2為0.1h快速處置類藥物該類藥物的t1/2在1—4h之間中速處置類藥物該類藥物t1/2在4～8h之間慢或極慢處置類藥物該類藥物t1/2>8h地高辛t1/2為40.8h，洋地黃毒苷t1/2為120h，生物半衰期與給藥方案設(shè)計(jì)藥物按t1/2的長(zhǎng)短可分為四大類91給藥方案中速處置類藥物多采用按t1/2給藥(τ=t1/2)，首次給以負(fù)荷劑量的給藥方案t1/2很短的藥物若該藥物治療窗較寬，可采用適當(dāng)加大給藥劑量，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔，但要使給藥間隔末期仍能保持有效血藥濃度水平若治療窗較窄的藥物，可采用靜脈滴注給藥方案。給藥方案中速處置類藥物92給藥方案t1/2較長(zhǎng)的藥物若按t1/2給藥則可能引起血藥濃度較大波動(dòng)多采用適當(dāng)縮短給藥間隔、多次分量給藥方案，以減小血藥濃度波動(dòng)性給藥方案t1/2較長(zhǎng)的藥物93生物半衰期的變動(dòng)劑量效應(yīng)非線性藥物動(dòng)力學(xué)特征的藥物尿液pH的影響個(gè)體差異年齡的影響藥物相互作用生理及疾病因素的影響生物半衰期的變動(dòng)劑量效應(yīng)94平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥設(shè)計(jì)單室雙室P280例子平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥設(shè)計(jì)單室雙室P280例子95穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計(jì)藥物治療指數(shù)（TI）指藥物中毒或者致死劑量與有效劑量之比值穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥方案設(shè)計(jì)藥物治療指數(shù)（TI）96穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案例子多劑量靜脈注射多劑量血管外給藥方案設(shè)計(jì)靜脈滴注給藥?kù)o脈滴注與靜脈注射同時(shí)給藥先靜脈注射后滴注間歇滴注穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案例子多劑量靜脈注射97非線性藥物動(dòng)力學(xué)給藥方案設(shè)計(jì)非線性藥物動(dòng)力學(xué)給藥方案設(shè)計(jì)981.靜脈滴注給藥R=k02.重復(fù)靜脈注射給藥3.血管外重復(fù)給藥1.靜脈滴注給藥R=k099抗菌藥物的設(shè)計(jì)原則最大療效，最低不良反應(yīng)明確致病病原體的前提下主要考慮給藥劑量和給藥間隔兩因素結(jié)合抗菌藥物的性質(zhì)、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)以及患者本身的生理病理特點(diǎn)抗菌藥物的設(shè)計(jì)原則100（一）運(yùn)用藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)一般原理指導(dǎo)制訂給藥方案衡量抗菌藥物抗菌活性，目前通用的指標(biāo)是體外測(cè)定最低抑菌濃度(MIC)或最低殺菌濃度，它也是判斷耐藥非常重要的參數(shù)。但是MIC(或MBC)僅是從濃度上反映抗菌活性，只能說明藥物對(duì)相應(yīng)的病原菌的作用強(qiáng)弱，沒有包括時(shí)間的因素，不能說明藥物殺菌活性的持續(xù)時(shí)間、殺菌率和能否通過提高濃度來增強(qiáng)殺菌活性，也不能說明抗菌藥物是否有抗菌藥后效應(yīng)(PAE)?？咕幒笮?yīng)（PAE)系指細(xì)菌與抗菌藥短暫接觸，當(dāng)抗菌藥被清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。（一）運(yùn)用藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)一般原理指導(dǎo)制訂給藥方案抗菌藥后101在抗菌藥物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：Cmax、AUC0～24

抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù)：AUC0-t/MIC(AUIC）——血清抑菌濃度-時(shí)間曲線下面積Cmax/MICAUC0-t＞MIC——藥-時(shí)曲線圖中MIC以上的AUC部分T＞MIC——給藥后血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間在抗菌藥物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：Cmax、AUC0～24102藥物動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)相關(guān)性模式圖藥物動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)相關(guān)性模式圖103根據(jù)其PK/PD特征，抗菌藥物可分為：

濃度依賴型抗菌藥物時(shí)間依賴型抗菌藥物根據(jù)其PK/PD特征，抗菌藥物可分為：104抗菌藥物分類PK/PD參數(shù)相關(guān)藥物濃度依賴型AUC0~24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、酮內(nèi)酯時(shí)間依賴型短PAET＞MICβ-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、碳青霉烯類、氨曲南、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶長(zhǎng)PAEAUC0~24/MIC阿奇霉素、四環(huán)素、萬古霉素、氟康唑、替考拉林表13-1抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥物分類PK/PD參數(shù)相關(guān)藥物濃度依賴型AUC0~24/1051．濃度依賴型抗菌藥物

藥物濃度愈高，抗菌活性愈強(qiáng)有較長(zhǎng)抗菌藥后效應(yīng)（PAE）抗菌效果主要與其血清濃度有關(guān)評(píng)價(jià)療效參數(shù)：Cmax/MIC和AUC0～24/MIC（即AUIC），AUC0～24/MIC在免疫健全患者至少要求＞25～30，免疫抑制患者要求＞100；Cmax/MIC要求達(dá)8～10倍

臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)應(yīng)注意保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時(shí)參考半衰期盡可能減少

1．濃度依賴型抗菌藥物106氨基糖苷類一日一次給藥的原因：①本類藥物屬于濃度依賴型，殺菌活性和臨床療效與Cmax/MIC和AUC0～24/MIC（即AUIC）密切相關(guān)，PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)用Cmax/MIC。只有將日劑量集中一次使用，才有可能達(dá)到較理想的Cmax/MIC，因此，減少給藥次數(shù)，加大每次用藥劑量有利于提高血藥峰濃度，從而增強(qiáng)療效。②氨基糖苷類藥物通常對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生較長(zhǎng)的PAE。利用PAE可在原劑量或適當(dāng)增加劑量的前提下，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔；也可在保持給藥間隔不變的情況下適當(dāng)減少用藥劑量。但臨床使用時(shí)，要關(guān)閉或盡量縮小“突變選擇窗”。突變選擇窗（MSW)是以防突變濃度(MPC)為上界、MIC為下界的濃度范圍。防突變濃度（MPC）是指突變的發(fā)生頻率是10-7～10-8，接種菌量為1010CFU的瓊脂上應(yīng)用稀釋法測(cè)定藥敏，在此數(shù)量級(jí)細(xì)菌與抗生素孵育不出現(xiàn)菌落生長(zhǎng)的抗生素濃度。氨基糖苷類一日一次給藥的原因：突變選擇窗（MSW)是以防突107③本類藥物有首劑效應(yīng)(FEE)④一日一次的給藥方案可降低腎毒性和耳毒性。但氨基糖苷類一日一次的給藥方案不宜用于感染性心內(nèi)膜炎、革蘭陰性桿菌腦膜炎、骨髓炎、腎功能減退者、大面積燒傷及肺囊性纖維化、新生兒和孕婦等感染患者。即細(xì)菌首次接觸氨基糖苷類抗生素時(shí)，能被迅速殺滅，當(dāng)未被殺滅的細(xì)菌再次或多次接觸同種抗生素時(shí)，殺菌效果明顯降低。③本類藥物有首劑效應(yīng)(FEE)即細(xì)菌首次接觸氨基糖苷類抗生素1082．時(shí)間依賴型抗菌藥物

在一定范圍內(nèi)藥物濃度與抗菌活性有關(guān)藥物濃度超過MIC4～5倍以上，殺菌活性不增加，療效主要取決于藥物濃度超過MIC的時(shí)間分為無明顯PAE的時(shí)間依賴型和有明顯PAE的時(shí)間依賴型2．時(shí)間依賴型抗菌藥物109（1）無明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥物藥物濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌可迅速重新生長(zhǎng)繁殖關(guān)鍵——藥物濃度在MIC以上的時(shí)間應(yīng)用時(shí)盡量延長(zhǎng)T＞MIC老一代大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利奈唑胺等（2）有明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥物主要評(píng)價(jià)指標(biāo)——AUC/MIC目標(biāo)——延長(zhǎng)藥物接觸時(shí)間，允許藥物濃度在相當(dāng)大時(shí)間區(qū)間低于MIC新大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、萬古霉素類、氟康唑等（1）無明顯PAE的時(shí)間依賴型抗菌藥物110聯(lián)合使用抗菌藥物抗菌藥物按其作用性質(zhì)可分為四大類：第一類為繁殖期殺菌劑如青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類等第二類為靜止期殺菌劑(對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均具殺滅作用)如氨基糖苷類、多粘菌素類等第三類為快效抑菌劑如四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等第四類為慢效抑菌劑如磺胺類藥物、環(huán)絲氨酸等。聯(lián)合使用抗菌藥物111第一類與第二類合用?？色@得協(xié)同作用，這是由于細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性被破壞后，第二類藥物易于進(jìn)入菌體內(nèi)作用于靶位。第三類與第一類藥物合用時(shí)有導(dǎo)致后者活性減弱的可能，這是由于第三類藥物可迅速抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)菌基本處于靜止?fàn)顟B(tài)。第三類與第二類合用可獲得相加或協(xié)同作用。第三類與第四類合用?？色@得相加作用。第四類對(duì)第一類的抗菌活性無明顯影響，合用有時(shí)可獲得相加作用。聯(lián)合用藥的給藥順序和間隔時(shí)間對(duì)抗菌作用也有重要影響。第一類與第二類合用?？色@得協(xié)同作用，這是由于細(xì)菌細(xì)胞壁的完整112目前PAE與MIC和MBC一起作為聯(lián)合用藥合理性的指標(biāo)。判定標(biāo)準(zhǔn)為：兩藥聯(lián)合的PAE值比單用的PAE之和延長(zhǎng)＞1h為協(xié)同大致相等為相加與單用PAE較大值相近為無關(guān)比單用較小值還小為拮抗目前PAE與MIC和MBC一起作為聯(lián)合用藥合理性的指標(biāo)。判定113（二）縮短選擇期或選擇性壓力的持續(xù)時(shí)間抗生素藥物的選擇及其用藥方案的制訂，不僅要考慮藥物的臨床療效，而且要考慮減少耐藥菌株的選擇和擴(kuò)散。對(duì)于具有不同PK/PD特點(diǎn)的抗生素必須執(zhí)行不同的給藥方案，以縮短耐藥菌株的“選擇期”。所謂選擇期，就是體內(nèi)藥物濃度落在細(xì)菌耐藥范圍內(nèi)所持續(xù)的時(shí)間。（二）縮短選擇期或選擇性壓力的持續(xù)時(shí)間所謂選擇期，就是體內(nèi)藥114在抗生素濃度-時(shí)間曲線上，低于MIC的曲線下面積即為“選擇性壓力”?？咕钚缘颓野胨テ陂L(zhǎng)的抗生素，較活性高而半衰期短(體內(nèi)清除快)的抗生素的選擇性壓力大。在抗生素濃度-時(shí)間曲線上，低于MIC的曲線下面積即為“選擇性115（三）關(guān)閉或縮小“突變選擇窗”防突變濃度(MPC)是防止耐藥突變菌株被選擇所需的最低抗菌藥物濃度，或是抗菌藥物的閾值濃度，即耐藥菌株突變折點(diǎn)。突變選擇窗(MSW)表示可產(chǎn)生耐藥菌株的范圍，MSW越寬越可能篩選出耐藥菌株，MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性就越小。如果藥物的濃度僅僅大于MIC，則容易選擇耐藥菌株。因此，為了防止耐藥菌株的產(chǎn)生，在選擇藥物時(shí)，應(yīng)選擇藥物濃度既高于MIC，又高于MPC的藥物，這樣就可關(guān)閉MSW，既能殺滅細(xì)菌，又能防止細(xì)菌耐藥。（三）關(guān)閉或縮小“突變選擇窗”116氨基糖苷類幾種給藥方案設(shè)計(jì)方法介紹1.藥物動(dòng)力學(xué)的劑量設(shè)計(jì)方法（1）首先計(jì)算消除速率常數(shù)根據(jù)消除速率常數(shù)與肌酐清除率的關(guān)系式計(jì)算消除速率常數(shù)。k=0.00293×Clcr+0.014（13-18）氨基糖苷類幾種給藥方案設(shè)計(jì)方法介紹1.藥物動(dòng)力學(xué)的劑量設(shè)計(jì)方117（2）計(jì)算表觀分布容積當(dāng)患者沒有可引起表觀分布容積改變的疾病時(shí)，體重正?；颊叩谋碛^分布容積為0.26L/kg。若患者的體重超出理想體重30%以上，則用下式計(jì)算表觀分布容積

V=0.26[IBW+0.4(TBW-IBW)]（13-19)式中，IBW為理想體重（kg），TBW為實(shí)際的總體重（kg）當(dāng)患者攝入過量液體或有腹水時(shí)，則用下式計(jì)算表觀分布容積

V=(0.26×DBW)+(TBW-DBW)（13-20）式中，DBW為患者干體重（kg），TBW為實(shí)際的總體重（kg）還有其它因素會(huì)影響藥物的表觀分布容積，如囊腫性纖維化患者的表觀分布容積為0.35kg/L。（2）計(jì)算表觀分布容積118（3）選擇合適的藥物動(dòng)力學(xué)模型及公式

通常用單室模型進(jìn)行計(jì)算，以30min或1h靜脈滴注。當(dāng)肌酐清除率＞30ml/min，用靜脈滴注公式計(jì)算。當(dāng)肌酐清除率≤30ml/min，用靜脈注射公式計(jì)算峰濃度。（3）選擇合適的藥物動(dòng)力學(xué)模型及公式119（4）選擇穩(wěn)態(tài)血藥濃度根據(jù)感染部位、嚴(yán)重程度及感染細(xì)菌選擇穩(wěn)態(tài)濃度。（4）選擇穩(wěn)態(tài)血藥濃度120常規(guī)劑量時(shí)：穩(wěn)態(tài)峰濃度嚴(yán)重感染——慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為8～10μg/ml，阿米卡星為25～30μg/ml。中度感染——慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為5～7μg/ml，阿米卡星為15～25μg/ml。敏感菌引起的泌尿道感染，或與青霉素或其它抗生素協(xié)同應(yīng)用治療革蘭陽(yáng)性菌引起的感染（如感染性心內(nèi)膜炎）時(shí)——慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為3μg/ml～5μg/ml，阿米卡星為12～15μg/ml。穩(wěn)態(tài)谷濃度：慶大霉素、妥布霉素或萘替米星小于2μg/ml，阿米卡星小于5～7μg/ml。延長(zhǎng)給藥間隔的給藥方案：穩(wěn)態(tài)峰濃度：嚴(yán)重感染——20～30μg/ml。穩(wěn)態(tài)谷濃度：慶大霉素、妥布霉素或萘替米星小于1μg/ml。常規(guī)劑量時(shí)：121（5）計(jì)算給藥劑量根據(jù)患者的腎功能，按相應(yīng)的公式計(jì)算給藥劑量。（6）必要時(shí)，計(jì)算負(fù)荷劑量（5）計(jì)算給藥劑量1222．Hull-Sarubbi列線圖法當(dāng)患者沒有可引起表觀分布容積改變的疾病時(shí)，則可用簡(jiǎn)單的列線圖處理具有標(biāo)準(zhǔn)表觀分布容積的患者。當(dāng)患者的體重超過理想體重30%以上時(shí)，應(yīng)使用調(diào)整后的體重（ABW，ABW=IBW+0.4[TBW-IBW]）計(jì)算。2．Hull-Sarubbi列線圖法123氨基糖苷類常用負(fù)荷劑量（mg/kg）希望的血藥峰濃度（μg/ml）慶大霉素妥布霉素萘替米星1.5～2.04～10阿米卡星卡那霉素5.0～7.515～30表13-2氨基糖苷類的劑量圖氨基糖苷類常用負(fù)荷劑量（mg/kg）希望的血藥峰濃度（μg/124Clcr（ml/min）估算的消除半衰期（h）8h（%）12h（%）24h（%）＞902～390——903.184——803.48091—703.97688—604.57184—505.36579—406.5577292308.4486386259.94357812011.93750751713.63346701515927376110*20.42434567*25.91928475*31.51623412*46.81116300*69.381121所需維持劑量相當(dāng)于負(fù)荷劑量的百分比表13-3由所選擇的給藥間隔時(shí)間確定Clcr（ml/min）估算的消除半衰期（h）8h（%）12125（1）首先計(jì)算患者肌酐清除率

男性女性（2）選擇期望的穩(wěn)態(tài)血藥濃度（3）據(jù)表13-2選擇負(fù)荷劑量（4）確定估算的消除半衰期、維持劑量、給藥間隔時(shí)間（1）首先計(jì)算患者肌酐清除率1263．Harford列線圖法（適用于延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的給藥方案）腎功能正?；颊叩难娱L(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的給藥方案為：慶大霉素、妥布霉素或萘替米星為4mg/kg～7mg/kg，阿米卡星為11mg/kg～20mg/kg。對(duì)于腎功能減退患者的延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的給藥方案可應(yīng)用Harford列線圖法，劑量為7mg/kg（見表13-4）。3．Harford列線圖法（適用于延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的給藥方案127計(jì)算的Clcr（ml/min）初始給藥間隔時(shí)間≥60q24h40～59q36h20～39q48h＜20監(jiān)測(cè)系列藥物濃度，當(dāng)＜1μg/ml時(shí)給予下一個(gè)劑量q24hq36hq48h表13-4延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的氨基糖苷類的Harford列線圖計(jì)算的Clcr（ml/min）初始給藥間隔時(shí)間≥60q24h128（1）首先按表中初始給藥間隔時(shí)間給予7mg/kg慶大霉素或妥布霉素。（2）獲得給藥后6～14h的一定時(shí)間的血藥濃度（第一個(gè)劑量的數(shù)據(jù)最佳）。（3）根據(jù)列線圖區(qū)域改變給藥間隔時(shí)間，高于q48h的區(qū)域，則監(jiān)測(cè)系列藥物濃度，當(dāng)＜1μg/ml時(shí)給予下一個(gè)劑量。（1）首先按表中初始給藥間隔時(shí)間給予7mg/kg慶大霉素或妥129①首先計(jì)算患者肌酐清除率

男性女性②根據(jù)表13-4計(jì)算初始劑量及給藥間隔時(shí)間③應(yīng)用血藥濃度監(jiān)測(cè)確定給藥間隔時(shí)間①首先計(jì)算患者肌酐清除率130一、腎功能減退患者的給藥方案調(diào)整根據(jù)患者藥物清除率和消除速度常數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案Wagner法Giusti-Hayton法

Ritschel一點(diǎn)法與重復(fù)一點(diǎn)法第二節(jié)患者的給藥方案調(diào)整一、腎功能減退患者的給藥方案調(diào)整第二節(jié)患者的給藥方案調(diào)整131（一）根據(jù)患者藥物清除率

和消除速度常數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案肌酐清除率（Clcr）——反映腎功能成年男性Clcr腎功能正?！?00～120ml/min腎功能輕度減退——50～80ml/min腎功能中度減退——10～50ml/min嚴(yán)重減退——Clcr<10ml/min

（一）根據(jù)患者藥物清除率

和消除速度常數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案肌酐清除132藥物體內(nèi)總清除率（Cl）假如Clnr與腎功能無關(guān)，Clr與Clcr成正比腎功能減退患者:

藥物總清除率Cl（r）

藥物消除速度常數(shù)k（r）

藥物體內(nèi)總清除率（Cl）假如Clnr與腎功能無關(guān)，Clr與C133若F和V與腎功能減退程度無關(guān)若τ不變，則腎病患者給藥劑量為若X0不變，則腎病患者給藥周期為若F和V與腎功能減退程度無關(guān)若τ不變，則腎病患者給藥劑量為134表13-5腎功能減退患者劑量調(diào)節(jié)表13-5腎功能減退患者劑量調(diào)節(jié)135（二）Wagner法

建立在大量統(tǒng)計(jì)的基礎(chǔ)上k：消除速度常數(shù)

a：非腎消除速度常數(shù)b：比例常數(shù)Clcr：肌酐清除率(13-25)表13-2（二）Wagner法

建立在大量統(tǒng)計(jì)的基礎(chǔ)上k：消除136（三）Giusti-Hayton法

若已知原形藥物的腎排泄分?jǐn)?shù)，可用此法進(jìn)行腎功能減退患者的給藥方案設(shè)計(jì)。

假設(shè)Giusti-Hayton因子則（三）Giusti-Hayton法

若已知原形藥物的腎排泄分137二、肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整1．肝功能改變對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響

代謝——藥物代謝酶P450的活性將受影響分布——血漿蛋白濃度降低，血中游離藥物增加，藥物向組織中分布，作用增強(qiáng)吸收——肝硬化時(shí)藥物的生物利用度提高對(duì)藥物半衰期的影響肝硬化——大多數(shù)藥物半衰期延長(zhǎng)，少數(shù)藥物不變急性病毒性肝炎——大多數(shù)藥物半衰期不變少數(shù)藥物的半衰期縮短不同肝病，同一藥物的半衰期受影響有差異二、肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整1．肝功能改變對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響1382．肝功能改變患者的劑量調(diào)整

基于肝病患者殘存的肝功能進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)假設(shè)：所有代謝過程都發(fā)生在肝臟所有原形藥物均由尿液排泄代謝符合線性動(dòng)力學(xué)特征蛋白結(jié)合率低或沒有特定的結(jié)合2．肝功能改變患者的劑量調(diào)整139患者殘余的肝臟功能fe——原形被排泄的部分(13-30)患者殘余的肝臟功能(13-30)140三、老年人藥物動(dòng)力學(xué)的變化（一）年齡增加對(duì)藥物吸收的影響

1.胃酸缺乏及pH升高——影響藥物解離度、脂溶度2.胃排空速度——老年人胃排空速度減慢，Ka和Cmax下降，吸收半衰期和tmax延長(zhǎng)3.胃、腸活動(dòng)程度和吸收面積——老年人的胃、腸運(yùn)動(dòng)較少，同時(shí)伴有膽汁和腸道消化酶減少，胃、腸道吸收面積和吸收細(xì)胞減少4.胃腸及肝血流——老年人胃腸道及肝血流減少三、老年人藥物動(dòng)力學(xué)的變化（一）年齡增加對(duì)藥物吸收的影響141（二）年齡增加對(duì)藥物分布的影響

1.機(jī)體成分——老年人體內(nèi)水分下降，脂肪組織增加，導(dǎo)致脂溶性藥物分布容積增大，而水溶性藥物則相反2.藥物與血漿蛋白的結(jié)合——老年人血漿白蛋白濃度下降，蛋白結(jié)合率高的藥物游離濃度增加，表觀分布容積增加，作用增強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)3.年齡與藥物的分布容積——老年人體液總量減少（二）年齡增加對(duì)藥物分布的影響142（三）年齡增加對(duì)藥物代謝的影響年齡增加，功能性肝細(xì)胞數(shù)量減少，肝微粒體酶活性降低，肝重量減輕，肝血流量減少——藥物半衰期較長(zhǎng)（三）年齡增加對(duì)藥物代謝的影響143（四）年齡增加對(duì)藥物腎排泄的影響

年齡增加，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率降低，腎小管的主動(dòng)分泌功能和重吸收功能降低——主要經(jīng)腎排泄的藥物消除緩慢，消除半衰期延長(zhǎng)（四）年齡增加對(duì)藥物腎排泄的影響144四、孕婦的藥物動(dòng)力學(xué)變化（一）母體藥物動(dòng)力學(xué)的變化1．藥物的吸收——胃排空延長(zhǎng)，腸蠕動(dòng)下降，胃酸分泌減少，影響吸收。2．藥物的分布——血容量增加，藥物峰濃度下降，消除加快，穩(wěn)態(tài)濃度降低。3．藥物與血漿蛋白結(jié)合——血漿白蛋白濃度降低，蛋白結(jié)合位點(diǎn)被內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤激素占據(jù)，血漿蛋白結(jié)合降低，游離藥物濃度升高。四、孕婦的藥物動(dòng)力學(xué)變化（一）母體藥物動(dòng)力學(xué)的變化1454．藥物的代謝

（1）肝臟藥物代謝——一些藥物（如苯妥英鈉）的代謝加快，其他藥物（如茶堿和咖啡因）代謝降低。

（2）胎兒-胎盤藥物代謝——胎盤和胎兒均能代謝藥物，胎兒循環(huán)(臍靜脈)直接到達(dá)心臟和腦，藥物在胎兒體內(nèi)代謝較慢，療效增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。5．藥物的排泄——腎血流量和腎小球?yàn)V過率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰臥位時(shí)腎血流量減少，藥物作用延長(zhǎng)。妊娠高血壓使藥物排泄減慢減少。4．藥物的代謝146（二）胎盤1．胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于藥物的理化性質(zhì)、藥物在母體的藥動(dòng)學(xué)以及胎盤的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用、經(jīng)膜孔直接進(jìn)入胎兒血循環(huán)2．胎盤的藥動(dòng)學(xué)（1）分布——隨妊娠時(shí)間增加，臍血流量增加，藥物在胎盤內(nèi)的分布量增加，同時(shí)也使藥物在胎兒與母體之間擴(kuò)散時(shí)間延長(zhǎng)。（2）代謝——胎盤可代謝某些藥物（二）胎盤147（三）胎兒1．吸收——經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，一些藥物經(jīng)羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入羊水。羊水中蛋白含量很低，致使藥物多呈游離型。另外：羊水腸道循環(huán)（三）胎兒1482．藥物的分布——從胎兒發(fā)育開始到妊娠終止，胎兒體液比例量下降，脂肪比例增加。藥物分布改變。胎兒血循環(huán)中蛋白質(zhì)含量較低，將增加游離型藥物進(jìn)入組織的量。胎兒的肝臟、腦相對(duì)較大，血流多，肝內(nèi)藥物分布增高。胎兒的血腦屏障功能較差，導(dǎo)致藥物容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2．藥物的分布——從胎兒發(fā)育開始到妊娠終止，胎兒體液比例