化學(xué)藥品研發(fā)思路課件

藥品立項(xiàng)開發(fā)流程

及應(yīng)重點(diǎn)注意的問題梳理

主講：劉春平以下內(nèi)容僅代表個(gè)人意見

藥品立項(xiàng)開發(fā)流程

及應(yīng)重點(diǎn)注意的問題梳理

22010-6-18目錄1.風(fēng)險(xiǎn)控制2.產(chǎn)品立項(xiàng)3.方案設(shè)計(jì)4.實(shí)驗(yàn)實(shí)施5.撰寫材料6.注冊(cè)申報(bào)22010-6-18目錄1.風(fēng)險(xiǎn)控制32010-6-181.研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制1.1技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)

現(xiàn)有技術(shù)條件、專利/行政保護(hù)1.2市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)

臨床必需1.3財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)32010-6-181.研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制1.1技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)42010-6-18仿制藥研究總體思路已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)→仿制藥申請(qǐng)－－對(duì)象：已批準(zhǔn)上市的非專利藥品、監(jiān)測(cè)期已過的藥品（國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口）；－－范圍：中藥-9、化學(xué)藥品-6、生物制品－15；－－基本原則：

等同性

可替代性---

關(guān)鍵點(diǎn):可規(guī)?；纳a(chǎn)工藝嚴(yán)格的質(zhì)控措施

42010-6-18仿制藥研究總體思路已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)52010-6-1852010-6-1862010-6-18新藥/改劑品種開發(fā)總體思路總的目標(biāo)：

1、有效調(diào)控，鼓勵(lì)創(chuàng)新；

2、提高服務(wù)于臨床的要求：－－可替代性；－－明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。

基本原則：

原劑型藥品經(jīng)過系統(tǒng)評(píng)價(jià)，具有較全面的安全有效性信息、存在不足或缺陷；更加強(qiáng)調(diào)----

采用新技術(shù)（技術(shù)合理）

臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)（研究制的必要性）62010-6-18新藥/改劑品種開發(fā)總體思路總的目標(biāo)：72011-10-282.立項(xiàng)重點(diǎn)關(guān)注：

密切結(jié)合臨床要求

把握選題、立項(xiàng)的合理性---仿制基礎(chǔ)的可靠性立項(xiàng)調(diào)研:

技術(shù)調(diào)研市場(chǎng)調(diào)研

法規(guī)符合性有效性評(píng)價(jià)

-適應(yīng)證/功能主治支持力度不足安全性評(píng)價(jià)

-難以保證臨床用藥人群安全性潛在嚴(yán)重的、不可接受的后果綜合評(píng)價(jià)

-與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢(shì)（安全性、有效性、順應(yīng)性）72011-10-282.立項(xiàng)重點(diǎn)關(guān)注：立項(xiàng)調(diào)研:有效性評(píng)82011-10-2882011-10-2892011-10-2892011-10-28102011-10-28102011-10-28112011-10-28112011-10-28122011-10-28122011-10-28132011-10-28132011-10-28142011-10-28立項(xiàng)相關(guān)檢索技巧1.藥監(jiān)網(wǎng)站相關(guān)信息檢索

批準(zhǔn)情況、受理情況、保護(hù)情況、說明書、處方等2.專利信息檢索3.專業(yè)文獻(xiàn)信息檢索142011-10-28立項(xiàng)相關(guān)檢索技巧1.藥監(jiān)網(wǎng)站相關(guān)信息152010-6-183.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)3.1實(shí)驗(yàn)總體規(guī)劃

研發(fā)團(tuán)隊(duì)組建實(shí)驗(yàn)條件

采購(gòu)管理

進(jìn)度（/時(shí)間）管理3.2各階段實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

處方工藝研究階段

尤其做好處方前分析

質(zhì)量研究階段

穩(wěn)定性研究階段

152010-6-183.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)3.1實(shí)驗(yàn)總體規(guī)劃162010-6-18處方前分析BCS(biopharmaceuticsclassificationsystem)::物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)1、藥物的水溶解性2、藥物滲透性測(cè)定法/resources/services/162010-6-18處方前分析BCS(biopharmac172010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施實(shí)施原則：

真實(shí)、科學(xué)、可靠

技術(shù)要求：

藥品注冊(cè)管理辦法（圣經(jīng)）CDE/FDA技術(shù)指導(dǎo)原則

可到/下載

藥典、其它法規(guī)等……172010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施實(shí)施原則：182010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施其它相關(guān)技術(shù)要求（1）藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則(國(guó)食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)文)（2）藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則(國(guó)食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)文)（3）化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]271號(hào)

）（4）化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]271號(hào)

）

……182010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施其它相關(guān)技術(shù)要求192010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施192010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施202010-6-18202010-6-18212010-6-184.1工藝研究

212010-6-184.1工藝研究222010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.1工藝研究

對(duì)于原料—重點(diǎn)關(guān)注:對(duì)起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制；對(duì)制備中間體的質(zhì)量控制；對(duì)工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等；關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制(包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析)

222010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.1工藝研究232010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究

對(duì)于制劑—重點(diǎn)關(guān)注:

關(guān)注之一:關(guān)注各種工藝的關(guān)鍵步驟,如：濕法制粒壓片工藝----原輔料的處理、混合、制粒、干燥、壓片直接壓片工藝

----原輔料的處理、混合、壓片232010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究242010-6-18制劑工藝研究242010-6-18制劑工藝研究252010-6-18制劑工藝研究252010-6-18制劑工藝研究262010-6-18制劑工藝研究262010-6-18制劑工藝研究272010-6-18制劑工藝研究272010-6-18制劑工藝研究282010-6-18制劑工藝研究282010-6-18制劑工藝研究292010-6-18制劑工藝研究處方組成的考察292010-6-18制劑工藝研究302010-6-18制劑工藝研究處方組成的考察302010-6-18制劑工藝研究312010-6-18制劑工藝研究輔料相溶性考察312010-6-18制劑工藝研究322010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究

強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證—生產(chǎn)規(guī)模322010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究332010-6-18

實(shí)例1

固體口服制劑的全程控制與工藝驗(yàn)證

XXXX片劑處方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂制備工藝:干粉直接壓片原輔料過篩→原輔料的混合→與潤(rùn)滑劑的混合→直接壓片→包衣

332010-6-18

實(shí)例1

固體口服制劑的全程控制與342010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究

強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證—生產(chǎn)規(guī)模342010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究352010-6-18重點(diǎn):各單元操作的控制1)原輔料過篩控制指標(biāo):--過篩的開始時(shí)間

--結(jié)束時(shí)間

--篩網(wǎng)的目數(shù)

--環(huán)境的溫濕度

--篩網(wǎng)的完整性(過篩前和過篩后)

關(guān)鍵工藝參數(shù):粒度

352010-6-18重點(diǎn):各單元操作的控制1)原輔料過362010-6-182)混合控制指標(biāo):--混合的開始時(shí)間

--結(jié)束時(shí)間

--環(huán)境的溫濕度

--含量均一性

--含量

--水分

--密度

--休止角

--粒度

關(guān)鍵工藝參數(shù):時(shí)間

362010-6-182)混合372010-6-183)壓片壓片前--壓片后--硬度試驗(yàn)--壓片速度試驗(yàn)

控制指標(biāo):--外觀

--硬度

--脆碎度

--平均片重

--片重差異

--含量均勻度

--崩解時(shí)間

--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):壓力、速度372010-6-183)壓片382010-6-184)包衣

對(duì)包衣混懸液進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--環(huán)境溫濕度

--包衣處方

--微生物限度對(duì)包衣樣品進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--外觀

--厚度

--長(zhǎng)度

--硬度

--重量差異

--平均重量

--片重差異

--崩解時(shí)間

--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速

382010-6-184)包衣392010-6-18

研究思路——保證同質(zhì)性：◆全面掌握被仿制藥品的安全有效性及質(zhì)量控制信息；

◆核心是保證同質(zhì)性——以同產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，并進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。4.4質(zhì)量研究重點(diǎn)問題：

跟蹤國(guó)際前沿質(zhì)量控制的信息致力于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高392010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)問題：402010-6-18

質(zhì)量對(duì)比研究的核心:4.4質(zhì)量研究

原因:402010-6-184.4質(zhì)量研究412010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)關(guān)注之一.

聚集狀態(tài)---“晶型”的一致性

藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學(xué)和物理性質(zhì)。如不同的熔點(diǎn)、密度、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓等。原料藥制備工藝藥物的理化性質(zhì)制劑制備工藝藥物的穩(wěn)定性制劑體外溶出速率生物利用度晶型412010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)關(guān)注之一.藥物的422010-6-18重點(diǎn)關(guān)注:仿制藥研發(fā)與評(píng)價(jià)中的晶型問題

仿制藥研發(fā)者首先應(yīng)詳細(xì)調(diào)研擬仿藥物是否存在多要多晶型現(xiàn)象,評(píng)估晶型問題的重要性,并采取相應(yīng)對(duì)策。

---對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行充分的調(diào)研，取得有關(guān)多晶型方面的信息;---通過比較自制品與原研產(chǎn)品的理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X-射線衍射圖譜），確保自制品晶型與原研產(chǎn)品晶型一致。422010-6-18重點(diǎn)關(guān)注:仿制藥研發(fā)與評(píng)價(jià)中的晶型問432010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)關(guān)注之二.固體口服制劑體外釋藥度研究日本:采用4條曲線來評(píng)價(jià)美國(guó):選取其中1條最能反映內(nèi)在質(zhì)量的曲線中國(guó):?432010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)關(guān)注之二.日本:采442010-6-184.4.2體外溶出問題具體要求:1）生產(chǎn)規(guī)模為不少于今后工業(yè)化最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或不少于10萬個(gè)單位，個(gè)別昂貴品種可適當(dāng)降低生產(chǎn)規(guī)模。

2）在至少四種pH值溶出介質(zhì)（分別為1.2、4.0、6.8和水）中與原研制劑的溶出曲線進(jìn)行比較，均應(yīng)一致、且f2因子大于50；且溶出度試驗(yàn)條件應(yīng)盡可能選用嚴(yán)格的參數(shù)。

3）產(chǎn)品上市后的市場(chǎng)抽查、處方在一定范圍內(nèi)的變更、生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等等，均采用溶出曲線的一致性來評(píng)價(jià)。442010-6-184.4.2體外溶出問題具體要求:452010-6-18溶出介質(zhì)的選擇---

普通制劑

(1)酸性藥物制劑pH值分別為:1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；

(2)中性或堿性藥物/包衣制劑pH值分別為:1.2、3.0-5.0、6.8和水；

(3)難溶性藥物制劑pH值分別為:1.2、4.0-4.5、6.8和水；

(4)腸溶制劑pH值分別為:1.2、6.0、6.8和水。

緩控釋制劑

pH值分別為:1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。采用多條溶出曲線剖析參比制劑4.4.2體外溶出問題452010-6-18采用多條溶出曲線剖析參比制劑4.4.2462010-6-18測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定---

普通制劑和腸溶制劑可為:5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止。緩控釋制劑可為:15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定---

當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。對(duì)于結(jié)束時(shí)間點(diǎn)，在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。4.4.2體外溶出問題462010-6-18測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定---4.4.2體外472010-6-18

裝置與轉(zhuǎn)速的確定---

片劑以槳板法/50轉(zhuǎn)起始；膠囊劑以轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)起始。不建議采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介質(zhì)體積一律采用900ml或1000ml。如樣品濃度過低，可采用加大進(jìn)樣量至50μl、100μl，甚至200μl；同時(shí)加大流動(dòng)相中有機(jī)相比例，以使出峰快速，峰形尖銳，從而提高精密度來滿足測(cè)定要求。4.4.2體外溶出問題472010-6-18裝置與轉(zhuǎn)速的確定---4.4.2482010-6-18

對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定---

所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至昀后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)均應(yīng)不得過10%。若超出，應(yīng)從儀器的適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速或增加表面活性劑濃度，直至滿足精密度要求。4.4.2體外溶出問題482010-6-18對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定492010-6-18f2因子法進(jìn)行溶出曲線的比較

公式中Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出率。當(dāng)用于不同來源制劑間比較時(shí)，?2因子應(yīng)≥50；當(dāng)用于同一來源制劑間比較時(shí)（批間/批內(nèi)差異、各種變更等），?2因子應(yīng)≥65。

4.4.2體外溶出問題492010-6-18f2因子法進(jìn)行溶出曲線的比較4.4502010-6-18判斷結(jié)果的依據(jù)

當(dāng)?2數(shù)值介于50～100時(shí),被認(rèn)為兩條曲線相似。該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于10%的考慮。

4.4.2體外溶出問題502010-6-18判斷結(jié)果的依據(jù)當(dāng)?2數(shù)值介于50512010-6-184.4質(zhì)量研究

新版藥典對(duì)雜質(zhì)控制的最新進(jìn)展CDE對(duì)雜質(zhì)研究的最新要求重點(diǎn)關(guān)注之三.有關(guān)物質(zhì)研究

512010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)關(guān)注522010-6-184.4.2有關(guān)物質(zhì)研究目前有關(guān)物質(zhì)研究存在的主要問題研究基礎(chǔ)薄弱雜質(zhì)來源不清雜質(zhì)檢查方法缺乏針對(duì)性雜質(zhì)檢查結(jié)果難以評(píng)價(jià)

需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗(yàn)證水平。522010-6-184.4.2有關(guān)物質(zhì)研究目前有關(guān)物質(zhì)研究532010-6-184.4.2體外溶出問題532010-6-184.4.2體外溶出問題542010-6-18雜質(zhì)譜:對(duì)存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。雜質(zhì)譜研究基本要求：

雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。

----通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；

----有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；

----跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平；

----結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評(píng)估雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。

4.4.2體外溶出問題542010-6-18雜質(zhì)譜:雜質(zhì)譜包括藥物中所552010-6-18

原料藥的雜質(zhì)譜

---原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分：⒈各種無機(jī)雜質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)來源：⑴各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑）⑵工藝合成的副產(chǎn)物⑶降解物

---因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物552010-6-18原料藥的雜質(zhì)譜562010-6-18

藥物制劑的雜質(zhì)譜

---藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實(shí)體之外的其他任何成分⒈各種無機(jī)雜質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)原料藥和輔料引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)來源：⑴各個(gè)原料藥和輔料引入⑵不潔凈的工藝設(shè)備引入（清場(chǎng)不干凈）⑶降解物：

---因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物562010-6-18藥物制劑的雜質(zhì)譜572010-6-18原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異原料藥主要應(yīng)控制---⑴合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的⑵降解物

藥物制劑主要應(yīng)控制---⑴降解物⑵由原料藥帶入且隨時(shí)間和環(huán)境的影響會(huì)不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物⑶與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物572010-6-18原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異原料藥主要應(yīng)582010-6-18關(guān)注之二:雜質(zhì)檢查方法

根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號(hào)放大，易于辨認(rèn)和定量。化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)要素、……綜合設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)研究、規(guī)范驗(yàn)證專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證。－《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》582010-6-18關(guān)注之二:雜質(zhì)檢查方法根據(jù)主成分及雜592010-6-18

雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是雜質(zhì)控制的關(guān)鍵。

在研究過程中應(yīng)該高度關(guān)注:---該產(chǎn)品是否在ICH成員國(guó)藥典有無收載

---其檢查方法與國(guó)內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異

---進(jìn)行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證

在此基礎(chǔ)上，選擇科學(xué)、適用、高效的檢查方法。－CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求》

592010-6-18雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是602010-6-18

雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是雜質(zhì)控制的關(guān)鍵。

在研究過程中應(yīng)該高度關(guān)注:---該產(chǎn)品是否在ICH成員國(guó)藥典有無收載

---其檢查方法與國(guó)內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異

---進(jìn)行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證

在此基礎(chǔ)上，選擇科學(xué)、適用、高效的檢查方法。－CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求》

602010-6-18雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是612010-6-18

CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例：

多淵立酮片阿奇霉素分散片612010-6-18CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例：622010-6-182010版中國(guó)藥典實(shí)例.

阿奇霉素原料藥雜質(zhì)控制

近年，USP、EP、BP對(duì)阿奇霉素原料藥有關(guān)物質(zhì)控制越來越嚴(yán)格，成為目前雜質(zhì)控制最為嚴(yán)格的化學(xué)藥品之一。622010-6-182010版中國(guó)藥典實(shí)例.

阿奇霉素原632010-6-18有關(guān)物質(zhì)USP31EP6.0BP2008ChP2005檢測(cè)方法方法1（電化學(xué)法檢測(cè)）方法2（UV法檢測(cè)）HPLC-UV法檢測(cè)等度洗脫HPLC-UV法檢測(cè)梯度洗脫TLC法特定雜質(zhì)desosaminylazithromycin≤0.3％N-demethylazithromycin≤0.7％AzithromycinN-oxide≤0.40％雜質(zhì)B≤2.0％雜質(zhì)A，C，E，F(xiàn)，G，H，I，L,M，N，O，P≤0.5%雜質(zhì)D和J之和≤0.5％雜質(zhì)B≤2.0％雜質(zhì)A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O,P≤0.5%雜質(zhì)D和J之和≤0.5％未控制3’-(N,N-didemethyl)-3’-N-formylazithromycin≤0.30％3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer1）≤0.15％;3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer2）≤0.15％AzaerythromycinA≤0.50％3’-De(dimethylamino)-3’-oxoazithromycin≤0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin≤0.50%,雜質(zhì)B≤0.50％3’-N-demethyl-3’-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]azithromycin≤0.50％其他任一雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）≤1.0％≤0.2％≤0.2％≤0.2％最大雜質(zhì)≤2％，其他任一雜質(zhì)≤1％總雜質(zhì)≤3.0％≤2.0％≤3.0％≤3.0％各國(guó)藥典阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)控制情況632010-6-18USP31EP6.0BP2008ChP642010-6-18

歐洲藥典6.0版（HPLC法）要求雜質(zhì)總量不得過3.0%，同時(shí)規(guī)定雜質(zhì)B≤2.0％，雜質(zhì)A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P≤0.5%，雜質(zhì)D和J之和≤0.5％，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；

BP07和08均收載原料藥標(biāo)準(zhǔn)，BP07標(biāo)準(zhǔn)與EP6.0相同，BP08標(biāo)準(zhǔn)做了很大改進(jìn)，測(cè)定方法由等度洗脫改為梯度洗脫，16種對(duì)照品定位，對(duì)照品外標(biāo)法、雜質(zhì)自身對(duì)照法和主成分自身對(duì)照法相結(jié)合，雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性更為可靠，限度不變；

642010-6-18歐洲藥典6.0版（HPLC法）要652010-6-18

USP30（2007年增補(bǔ)版）采用HPLC法UV檢測(cè)和電化學(xué)檢測(cè)兩種方式檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，要求雜質(zhì)總量不得過2.0%，同時(shí)規(guī)定四種特定雜質(zhì)限度在不超過0.15%～0.3%之間，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；

USP31更新了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，要求雜質(zhì)總量不得過2.0%，同時(shí)規(guī)定九種特定雜質(zhì)限度在不超過0.15%、0.15%、0.25%、0.30%、0.40%、0.50%之間，其它任一雜質(zhì)≤0.20％；

CP2005版阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)采用TLC法控制有關(guān)物質(zhì)，要求最大雜質(zhì)不得過2%，其它單個(gè)雜質(zhì)不得過1%,未控制總雜質(zhì)。652010-6-18USP30（2007年增補(bǔ)版）采662010-6-18CP2010版修訂了該品有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中用對(duì)照品定位

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)附圖系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中各雜質(zhì)的相關(guān)信息雜質(zhì)名稱相對(duì)保留時(shí)間校正因子紅霉素A偕亞胺醚ErythromycinAIminoether0.270.4雜質(zhì)I+JN-去甲基阿奇霉素（N-Demethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素(Desosaminlyazithromycin）0.361.0雜質(zhì)H3’-N-[[4-acetylamino]phenyl]sulphonyl]3’-N-Demethylazithromycin,阿奇霉素雜質(zhì)Gx，0.610.1雜質(zhì)BAzithromycinB,阿奇霉素B1.531.0662010-6-18CP2010版修訂了該品有關(guān)物質(zhì)檢672010-6-18重點(diǎn)關(guān)注:制劑中還需重點(diǎn)關(guān)注的雜質(zhì)是降解產(chǎn)物672010-6-18重點(diǎn)關(guān)注:制劑中還需重點(diǎn)關(guān)注的雜質(zhì)是降682010-6-184.3穩(wěn)定性研究提示682010-6-184.3穩(wěn)定性研究提示692010-6-184.4再次強(qiáng)調(diào)原始記錄問題其它相關(guān)技術(shù)要求（1）藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則(國(guó)食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)文)（2）藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則(國(guó)食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)文)（3）化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]271號(hào)

）

……692010-6-184.4再次強(qiáng)調(diào)原始記錄問題其它相關(guān)技702010-6-185.撰寫申報(bào)材料5.1撰寫要求

形式符合CDE相關(guān)模板/技術(shù)指導(dǎo)原則內(nèi)容以實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)，表達(dá)真實(shí)準(zhǔn)確5.2關(guān)注

新增加CTD格式申報(bào)材料702010-6-185.撰寫申報(bào)材料5.1撰寫要求712010-6-186.注冊(cè)申報(bào)略712010-6-186.注冊(cè)申報(bào)略722010-6-18謝謝大家！722010-6-18謝謝大家！

藥品立項(xiàng)開發(fā)流程

及應(yīng)重點(diǎn)注意的問題梳理

主講：劉春平以下內(nèi)容僅代表個(gè)人意見

藥品立項(xiàng)開發(fā)流程

及應(yīng)重點(diǎn)注意的問題梳理

742010-6-18目錄1.風(fēng)險(xiǎn)控制2.產(chǎn)品立項(xiàng)3.方案設(shè)計(jì)4.實(shí)驗(yàn)實(shí)施5.撰寫材料6.注冊(cè)申報(bào)22010-6-18目錄1.風(fēng)險(xiǎn)控制752010-6-181.研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制1.1技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)

現(xiàn)有技術(shù)條件、專利/行政保護(hù)1.2市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)

臨床必需1.3財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)32010-6-181.研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制1.1技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)762010-6-18仿制藥研究總體思路已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)→仿制藥申請(qǐng)－－對(duì)象：已批準(zhǔn)上市的非專利藥品、監(jiān)測(cè)期已過的藥品（國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口）；－－范圍：中藥-9、化學(xué)藥品-6、生物制品－15；－－基本原則：

等同性

可替代性---

關(guān)鍵點(diǎn):可規(guī)?；纳a(chǎn)工藝嚴(yán)格的質(zhì)控措施

42010-6-18仿制藥研究總體思路已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品申請(qǐng)772010-6-1852010-6-18782010-6-18新藥/改劑品種開發(fā)總體思路總的目標(biāo)：

1、有效調(diào)控，鼓勵(lì)創(chuàng)新；

2、提高服務(wù)于臨床的要求：－－可替代性；－－明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。

基本原則：

原劑型藥品經(jīng)過系統(tǒng)評(píng)價(jià)，具有較全面的安全有效性信息、存在不足或缺陷；更加強(qiáng)調(diào)----

采用新技術(shù)（技術(shù)合理）

臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)（研究制的必要性）62010-6-18新藥/改劑品種開發(fā)總體思路總的目標(biāo)：792011-10-282.立項(xiàng)重點(diǎn)關(guān)注：

密切結(jié)合臨床要求

把握選題、立項(xiàng)的合理性---仿制基礎(chǔ)的可靠性立項(xiàng)調(diào)研:

技術(shù)調(diào)研市場(chǎng)調(diào)研

法規(guī)符合性有效性評(píng)價(jià)

-適應(yīng)證/功能主治支持力度不足安全性評(píng)價(jià)

-難以保證臨床用藥人群安全性潛在嚴(yán)重的、不可接受的后果綜合評(píng)價(jià)

-與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢(shì)（安全性、有效性、順應(yīng)性）72011-10-282.立項(xiàng)重點(diǎn)關(guān)注：立項(xiàng)調(diào)研:有效性評(píng)802011-10-2882011-10-28812011-10-2892011-10-28822011-10-28102011-10-28832011-10-28112011-10-28842011-10-28122011-10-28852011-10-28132011-10-28862011-10-28立項(xiàng)相關(guān)檢索技巧1.藥監(jiān)網(wǎng)站相關(guān)信息檢索

批準(zhǔn)情況、受理情況、保護(hù)情況、說明書、處方等2.專利信息檢索3.專業(yè)文獻(xiàn)信息檢索142011-10-28立項(xiàng)相關(guān)檢索技巧1.藥監(jiān)網(wǎng)站相關(guān)信息872010-6-183.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)3.1實(shí)驗(yàn)總體規(guī)劃

研發(fā)團(tuán)隊(duì)組建實(shí)驗(yàn)條件

采購(gòu)管理

進(jìn)度（/時(shí)間）管理3.2各階段實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

處方工藝研究階段

尤其做好處方前分析

質(zhì)量研究階段

穩(wěn)定性研究階段

152010-6-183.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)3.1實(shí)驗(yàn)總體規(guī)劃882010-6-18處方前分析BCS(biopharmaceuticsclassificationsystem)::物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)1、藥物的水溶解性2、藥物滲透性測(cè)定法/resources/services/162010-6-18處方前分析BCS(biopharmac892010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施實(shí)施原則：

真實(shí)、科學(xué)、可靠

技術(shù)要求：

藥品注冊(cè)管理辦法（圣經(jīng)）CDE/FDA技術(shù)指導(dǎo)原則

可到/下載

藥典、其它法規(guī)等……172010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施實(shí)施原則：902010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施其它相關(guān)技術(shù)要求（1）藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則(國(guó)食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)文)（2）藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則(國(guó)食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)文)（3）化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]271號(hào)

）（4）化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]271號(hào)

）

……182010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施其它相關(guān)技術(shù)要求912010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施192010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施922010-6-18202010-6-18932010-6-184.1工藝研究

212010-6-184.1工藝研究942010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.1工藝研究

對(duì)于原料—重點(diǎn)關(guān)注:對(duì)起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制；對(duì)制備中間體的質(zhì)量控制；對(duì)工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等；關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制(包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析)

222010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.1工藝研究952010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究

對(duì)于制劑—重點(diǎn)關(guān)注:

關(guān)注之一:關(guān)注各種工藝的關(guān)鍵步驟,如：濕法制粒壓片工藝----原輔料的處理、混合、制粒、干燥、壓片直接壓片工藝

----原輔料的處理、混合、壓片232010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究962010-6-18制劑工藝研究242010-6-18制劑工藝研究972010-6-18制劑工藝研究252010-6-18制劑工藝研究982010-6-18制劑工藝研究262010-6-18制劑工藝研究992010-6-18制劑工藝研究272010-6-18制劑工藝研究1002010-6-18制劑工藝研究282010-6-18制劑工藝研究1012010-6-18制劑工藝研究處方組成的考察292010-6-18制劑工藝研究1022010-6-18制劑工藝研究處方組成的考察302010-6-18制劑工藝研究1032010-6-18制劑工藝研究輔料相溶性考察312010-6-18制劑工藝研究1042010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究

強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證—生產(chǎn)規(guī)模322010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究1052010-6-18

實(shí)例1

固體口服制劑的全程控制與工藝驗(yàn)證

XXXX片劑處方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂制備工藝:干粉直接壓片原輔料過篩→原輔料的混合→與潤(rùn)滑劑的混合→直接壓片→包衣

332010-6-18

實(shí)例1

固體口服制劑的全程控制與1062010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究

強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證—生產(chǎn)規(guī)模342010-6-184.實(shí)驗(yàn)實(shí)施4.3工藝研究1072010-6-18重點(diǎn):各單元操作的控制1)原輔料過篩控制指標(biāo):--過篩的開始時(shí)間

--結(jié)束時(shí)間

--篩網(wǎng)的目數(shù)

--環(huán)境的溫濕度

--篩網(wǎng)的完整性(過篩前和過篩后)

關(guān)鍵工藝參數(shù):粒度

352010-6-18重點(diǎn):各單元操作的控制1)原輔料過1082010-6-182)混合控制指標(biāo):--混合的開始時(shí)間

--結(jié)束時(shí)間

--環(huán)境的溫濕度

--含量均一性

--含量

--水分

--密度

--休止角

--粒度

關(guān)鍵工藝參數(shù):時(shí)間

362010-6-182)混合1092010-6-183)壓片壓片前--壓片后--硬度試驗(yàn)--壓片速度試驗(yàn)

控制指標(biāo):--外觀

--硬度

--脆碎度

--平均片重

--片重差異

--含量均勻度

--崩解時(shí)間

--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):壓力、速度372010-6-183)壓片1102010-6-184)包衣

對(duì)包衣混懸液進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--環(huán)境溫濕度

--包衣處方

--微生物限度對(duì)包衣樣品進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--外觀

--厚度

--長(zhǎng)度

--硬度

--重量差異

--平均重量

--片重差異

--崩解時(shí)間

--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速

382010-6-184)包衣1112010-6-18

研究思路——保證同質(zhì)性：◆全面掌握被仿制藥品的安全有效性及質(zhì)量控制信息；

◆核心是保證同質(zhì)性——以同產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，并進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。4.4質(zhì)量研究重點(diǎn)問題：

跟蹤國(guó)際前沿質(zhì)量控制的信息致力于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高392010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)問題：1122010-6-18

質(zhì)量對(duì)比研究的核心:4.4質(zhì)量研究

原因:402010-6-184.4質(zhì)量研究1132010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)關(guān)注之一.

聚集狀態(tài)---“晶型”的一致性

藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學(xué)和物理性質(zhì)。如不同的熔點(diǎn)、密度、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓等。原料藥制備工藝藥物的理化性質(zhì)制劑制備工藝藥物的穩(wěn)定性制劑體外溶出速率生物利用度晶型412010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)關(guān)注之一.藥物的1142010-6-18重點(diǎn)關(guān)注:仿制藥研發(fā)與評(píng)價(jià)中的晶型問題

仿制藥研發(fā)者首先應(yīng)詳細(xì)調(diào)研擬仿藥物是否存在多要多晶型現(xiàn)象,評(píng)估晶型問題的重要性,并采取相應(yīng)對(duì)策。

---對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行充分的調(diào)研，取得有關(guān)多晶型方面的信息;---通過比較自制品與原研產(chǎn)品的理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X-射線衍射圖譜），確保自制品晶型與原研產(chǎn)品晶型一致。422010-6-18重點(diǎn)關(guān)注:仿制藥研發(fā)與評(píng)價(jià)中的晶型問1152010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)關(guān)注之二.固體口服制劑體外釋藥度研究日本:采用4條曲線來評(píng)價(jià)美國(guó):選取其中1條最能反映內(nèi)在質(zhì)量的曲線中國(guó):?432010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)關(guān)注之二.日本:采1162010-6-184.4.2體外溶出問題具體要求:1）生產(chǎn)規(guī)模為不少于今后工業(yè)化最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或不少于10萬個(gè)單位，個(gè)別昂貴品種可適當(dāng)降低生產(chǎn)規(guī)模。

2）在至少四種pH值溶出介質(zhì)（分別為1.2、4.0、6.8和水）中與原研制劑的溶出曲線進(jìn)行比較，均應(yīng)一致、且f2因子大于50；且溶出度試驗(yàn)條件應(yīng)盡可能選用嚴(yán)格的參數(shù)。

3）產(chǎn)品上市后的市場(chǎng)抽查、處方在一定范圍內(nèi)的變更、生產(chǎn)產(chǎn)地的變更等等，均采用溶出曲線的一致性來評(píng)價(jià)。442010-6-184.4.2體外溶出問題具體要求:1172010-6-18溶出介質(zhì)的選擇---

普通制劑

(1)酸性藥物制劑pH值分別為:1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；

(2)中性或堿性藥物/包衣制劑pH值分別為:1.2、3.0-5.0、6.8和水；

(3)難溶性藥物制劑pH值分別為:1.2、4.0-4.5、6.8和水；

(4)腸溶制劑pH值分別為:1.2、6.0、6.8和水。

緩控釋制劑

pH值分別為:1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。采用多條溶出曲線剖析參比制劑4.4.2體外溶出問題452010-6-18采用多條溶出曲線剖析參比制劑4.4.21182010-6-18測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定---

普通制劑和腸溶制劑可為:5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止。緩控釋制劑可為:15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定---

當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。對(duì)于結(jié)束時(shí)間點(diǎn)，在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。4.4.2體外溶出問題462010-6-18測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定---4.4.2體外1192010-6-18

裝置與轉(zhuǎn)速的確定---

片劑以槳板法/50轉(zhuǎn)起始；膠囊劑以轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)起始。不建議采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介質(zhì)體積一律采用900ml或1000ml。如樣品濃度過低，可采用加大進(jìn)樣量至50μl、100μl，甚至200μl；同時(shí)加大流動(dòng)相中有機(jī)相比例，以使出峰快速，峰形尖銳，從而提高精密度來滿足測(cè)定要求。4.4.2體外溶出問題472010-6-18裝置與轉(zhuǎn)速的確定---4.4.21202010-6-18

對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定---

所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至昀后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)均應(yīng)不得過10%。若超出，應(yīng)從儀器的適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速或增加表面活性劑濃度，直至滿足精密度要求。4.4.2體外溶出問題482010-6-18對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定1212010-6-18f2因子法進(jìn)行溶出曲線的比較

公式中Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出率。當(dāng)用于不同來源制劑間比較時(shí)，?2因子應(yīng)≥50；當(dāng)用于同一來源制劑間比較時(shí)（批間/批內(nèi)差異、各種變更等），?2因子應(yīng)≥65。

4.4.2體外溶出問題492010-6-18f2因子法進(jìn)行溶出曲線的比較4.41222010-6-18判斷結(jié)果的依據(jù)

當(dāng)?2數(shù)值介于50～100時(shí),被認(rèn)為兩條曲線相似。該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于10%的考慮。

4.4.2體外溶出問題502010-6-18判斷結(jié)果的依據(jù)當(dāng)?2數(shù)值介于501232010-6-184.4質(zhì)量研究

新版藥典對(duì)雜質(zhì)控制的最新進(jìn)展CDE對(duì)雜質(zhì)研究的最新要求重點(diǎn)關(guān)注之三.有關(guān)物質(zhì)研究

512010-6-184.4質(zhì)量研究重點(diǎn)關(guān)注1242010-6-184.4.2有關(guān)物質(zhì)研究目前有關(guān)物質(zhì)研究存在的主要問題研究基礎(chǔ)薄弱雜質(zhì)來源不清雜質(zhì)檢查方法缺乏針對(duì)性雜質(zhì)檢查結(jié)果難以評(píng)價(jià)

需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗(yàn)證水平。522010-6-184.4.2有關(guān)物質(zhì)研究目前有關(guān)物質(zhì)研究1252010-6-184.4.2體外溶出問題532010-6-184.4.2體外溶出問題1262010-6-18雜質(zhì)譜:對(duì)存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。雜質(zhì)譜研究基本要求：

雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。

----通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；

----有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；

----跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平；

----結(jié)合規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評(píng)估雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。

4.4.2體外溶出問題542010-6-18雜質(zhì)譜:雜質(zhì)譜包括藥物中所1272010-6-18

原料藥的雜質(zhì)譜

---原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分：⒈各種無機(jī)雜質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)來源：⑴各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑）⑵工藝合成的副產(chǎn)物⑶降解物

---因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物552010-6-18原料藥的雜質(zhì)譜1282010-6-18

藥物制劑的雜質(zhì)譜

---藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實(shí)體之外的其他任何成分⒈各種無機(jī)雜質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)原料藥和輔料引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)來源：⑴各個(gè)原料藥和輔料引入⑵不潔凈的工藝設(shè)備引入（清場(chǎng)不干凈）⑶降解物：

---因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。

---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物562010-6-18藥物制劑的雜質(zhì)譜1292010-6-18原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異原料藥主要應(yīng)控制---⑴合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的⑵降解物

藥物制劑主要應(yīng)控制---⑴降解物⑵由原料藥帶入且隨時(shí)間和環(huán)境的影響會(huì)不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物⑶與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物572010-6-18原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異原料藥主要應(yīng)1302010-6-18關(guān)注之二:雜質(zhì)檢查方法

根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號(hào)放大，易于辨認(rèn)和定量。化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)要素、……綜合設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)研究、規(guī)范驗(yàn)證專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證。－《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》582010-6-18關(guān)注之二:雜質(zhì)檢查方法根據(jù)主成分及雜1312010-6-18

雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是雜質(zhì)控制的關(guān)鍵。

在研究過程中應(yīng)該高度關(guān)注:---該產(chǎn)品是否在ICH成員國(guó)藥典有無收載

---其檢查方法與國(guó)內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異

---進(jìn)行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證

在此基礎(chǔ)上，選擇科學(xué)、適用、高效的檢查方法。－CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求》

592010-6-18雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是1322010-6-18

雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是雜質(zhì)控制的關(guān)鍵。

在研究過程中應(yīng)該高度關(guān)注:---該產(chǎn)品是否在ICH成員國(guó)藥典有無收載

---其檢查方法與國(guó)內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異

---進(jìn)行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證

在此基礎(chǔ)上，選擇科學(xué)、適用、高效的檢查方法。－CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求》

602010-6-18雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是1332010-6-18

CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例：

多淵立酮片阿奇霉素分散片612010-6-18CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例：1342010-6-182010版中國(guó)藥典實(shí)例.

阿奇霉素原料藥雜質(zhì)控制

近年，USP、EP、BP對(duì)阿奇霉素原料藥有關(guān)物質(zhì)控制越來越嚴(yán)格，成為目前雜質(zhì)控制最為嚴(yán)格的化學(xué)藥品之一。622010-6-182010版中國(guó)藥典實(shí)例.

阿奇霉素原1352010-6-18有關(guān)物質(zhì)USP31EP6.0BP2008ChP2005檢測(cè)方法方法1（電化學(xué)法檢測(cè)）方法2（UV法檢測(cè)）HPLC-UV法檢測(cè)等度洗脫HPLC-UV法檢測(cè)梯度洗脫TLC法特定雜質(zhì)desosaminylazithromycin≤0.3％N-demethylazithromycin≤0.7％AzithromycinN-oxide≤0.40％