ACE冠心病高血糖管理的新時(shí)代

提要IGT是血糖異常中值得關(guān)注的人群心血管疾病的血糖管理宜從IGT開(kāi)始ACE——冠心病高血糖管理的新時(shí)代糖尿病心血管病并發(fā)癥*Eachyear3.8milliondeathsworldwideareattributabletodiabetesDiabetesisassociatedwithcomplicationssuchas:DiabeticneuropathyRenalfailureBlindnessMacrovasculardiseaseMacrovascularcomplicationsareamajorcauseofdeathinpeoplewithdiabetes*DiabetesAtlas,3rdedition,InternationalDiabetesFederation,2006ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.高血糖的診斷

FPG(mmol/L)OGTT2小時(shí)血糖(mmol/L)7.07.811.1I-IGT6.1

正常血糖糖尿病

中國(guó)糖尿病患病率增長(zhǎng)迅速People’sRepublicofChinaPrediabetes200333million(4%)202554million(5%)Diabetes200323million(3%)202546million(4%)PrediabetesisdefinedbyelevatedbloodglucoselevelsbelowthoseusedtodiagnosediabetesElevatedpostOGTTlevels–IGT(7.8–11.0mm/L)Elevatedfastinglevels–IFG(5.6/6.0–6.9mm/L)5中國(guó)糖尿病患病率逐年增長(zhǎng)中國(guó)糖尿病防治指南中國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果(患病率)冠心病患者中大量合并IGTEuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890歐洲心臟調(diào)查中國(guó)心臟調(diào)查Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.IGT與動(dòng)脈粥樣硬化*DMIGTNGT*IGTNGTDM*IGTNGTDMN:97(NGT),51(IGT),73(DM)校正年齡和性別*P<0.05,P<0.005,v.s.NGTJingWS,PanCy,LuJmetal.ChinJEndocrinol&Metab2004;20(2):136-139301醫(yī)院的研究DaQingIGTinterventionStudy577IGT519Control

4%IGT0.4%NGTTheappearanceofECGconsistentwithCHD

IGTandtheriskofCVDDiabetesCare1993:16.150-156Angiographiccoronarydiseaseprogressionasmeasuredbychangeinminimumcoronaryluminaldiameter.DatafromMellenetal.DiabetMed24:1156-1159,2007.RelationshipbetweenofCoronaryLumenDiameterand2-hourGlucose10提要IGT是血糖異常中值得關(guān)注的人群心血管疾病的血糖管理宜從IGT開(kāi)始ACE——冠心病高血糖管理的新時(shí)代血糖干預(yù)與心血管收益之間的困惑ChronicsustainedhyperglycaemiaCardiovasculareventsEpidemiologicalevidenceYes1%changeinHbA1c=16%riskchangeinCVDriskPathophysiologicalevidenceYesSeveralmechanismsTrialevidence?ControversalACCORD(N=10251)血糖干預(yù)與心血管收益的重要臨床研究UGDP(N=600)1970UKPDS(N=5012)1998PROactive(N=5238)20051970199020002010RECORD(N=5447)2007ADVANCE(N=11140)VADT(N=1791)2008SU,metformin,insulinPioglitazoneRosiglitazone不同研究基線情況UKPDSACCORDADVANCEVADT樣本量4,20810,25111,1401791年齡62626660病史新診斷10年病史7年病史11年病史ACCORD研究ACCORD研究是NIH一項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)研究目的：評(píng)估強(qiáng)化血糖控制、調(diào)脂（升高HDL，降低LDL）以及強(qiáng)化血壓控制對(duì)心血管事件的影響共納入10,251例高危中老年2型糖尿病患者強(qiáng)化血糖治療組的治療目標(biāo)是將HbA1c控制在6.0%以下，標(biāo)準(zhǔn)治療組為將HbA1c控制在7.0%-7.9%之間隨訪6年15控制糖尿病心血管的行動(dòng)ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesADVANCE研究11140例2型糖尿病患者，患者平均年齡66歲，平均病程8年，平均HbA1c水平7.5%強(qiáng)化降糖治療組(HbA1c靶目標(biāo)值<6.5%)或標(biāo)準(zhǔn)治療組(HbA1c靶目標(biāo)值根據(jù)當(dāng)?shù)刂改现贫?主要終點(diǎn)事件為主要大血管事件(非致死性心肌梗死,非致死性腦卒中或心血管相關(guān)死亡)的復(fù)合終點(diǎn),以及主要微血管事件的獨(dú)立及聯(lián)合評(píng)估。

ADVANCE研究

未見(jiàn)強(qiáng)化血糖控制顯著減少大血管事件NewEngJMed2008;358(24):2560-2572ADVANCE研究

未見(jiàn)強(qiáng)化血糖控制顯著降低全因死亡率NewEngJMed2008;358(24):2560-2572VADT研究N=1791強(qiáng)化治療(A1c目標(biāo):<6%)常規(guī)治療(A1c目標(biāo):8%-9%)未控制的2型糖尿病格列美脲或二甲雙胍羅格列酮主要終點(diǎn)：心血管事件減少(隨訪時(shí)間:5-7年)20VADT研究：

心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比隨病程延長(zhǎng)顯著增高VADT研究中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系VADT研究

強(qiáng)化血糖控制未能減少心血管事件標(biāo)準(zhǔn)治療組強(qiáng)化治療組NCV事件發(fā)生率%NCV事件發(fā)生率%P89926329.389223125.90.11UKPDS隨訪1997#insurvivorcohort20022007#withfinalyeardata2,118磺脲類/胰島素ClinicQuestionaire1,010磺脲類/胰島素880常規(guī)治療ClinicQuestionaire379常規(guī)治療279二甲雙胍ClinicQuestionaire136二甲雙胍Meanage62±8yearsMortality44%(1,852)Lost-to-follow-up3.5%(146)UKPDS80.NEngJMed2008;359.UKPDS研究中患者HbA1c變化情況UKPDSresultspresentedUKPDSresultspresented早期血糖控制帶來(lái)長(zhǎng)久收益

LegacyEffectofEarlierGlucoseControlAftermedian8.5yearspost-trialfollow-up主要終點(diǎn)19972007任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病變RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=RelativeRiskReductionP=logRank25Despiteanearlylossofglycemicdifferences,acontinuedreductioninmicrovascularriskandemergentriskreductionsformyocardialinfarctionanddeathfromanycausewereobservedduring10yearsofpost-trialfollow-upUKPDS隨訪研究的結(jié)論IGT階段大血管病變就已經(jīng)開(kāi)始大血管合并癥胰島素敏感性胰島素分泌血糖水平微血管并發(fā)癥糖尿病IGTJankaHU.FortschrMed1992;110:637–41.Dysglycemia+Time=ComplicationEarlydetection+Long-termsafety

intervention=BenefitstocomlicationsReadout大慶研究20年隨訪結(jié)果

糖尿病累積發(fā)病率：干預(yù)組<對(duì)照組

Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.P<0.05干預(yù)組全因死亡率和心血管死亡率均呈明顯下降趨勢(shì)全因死亡率和心血管死亡率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是干預(yù)組已經(jīng)出現(xiàn)明顯的下降趨勢(shì)，可能原因：病例數(shù)和事件數(shù)較少單純生活方式干預(yù)難以長(zhǎng)期堅(jiān)持30阿卡波糖：影響IGT進(jìn)程的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸Intent-to-treatpopulation;*Coxproportionalhazardsmodel:timetosingleOGTT>11.1or<7.8mmol/L:acarbosevsplacebo30%降低25%增加2型糖尿病*逆轉(zhuǎn)為NGTp=0.0015p<0.0001以單次OGTT陽(yáng)性為準(zhǔn)阿卡波糖/二甲雙胍與飲食控制延緩IGT人群2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)43%87.8%76.8%中國(guó)內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17(3):131-4.阿卡波糖組為50mg每日3次,二甲雙胍組為0.25g每日3次阿卡波糖降低IGT人群和2型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率35%p=0.006任一心血管事件34%新發(fā)高血壓p=0.00649%p=0.03任一心血管事件MeRIA7:

糖尿病患者patientswithdiabetes2心肌梗死64%p=0.012心肌梗死91%p=0.02STOP-NIDDM:IGT人群11.ChiassonJL,etal.JAMA2003;290:486–94.2.HanefeldM,etal.EurHeartJ2004;25:10–6.學(xué)術(shù)組織共識(shí)：

生活方式干預(yù)不夠時(shí)應(yīng)行藥物干預(yù)《IDF2型糖尿病預(yù)防共識(shí)》：當(dāng)單獨(dú)采取生活方式干預(yù)無(wú)法達(dá)到預(yù)期體重和血糖控制目標(biāo)時(shí)，應(yīng)采取藥物干預(yù)措施。《美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)糖尿病及代謝紊亂專家組糖尿病前期綜合治療指南》：強(qiáng)調(diào)雙重干預(yù)策略，即對(duì)所有患者進(jìn)行生活方式干預(yù)，對(duì)高危糖尿病前期患者進(jìn)行藥物干預(yù)。<prediabetes-new-recommendations>

提要IGT是血糖異常中值得關(guān)注的人群心血管疾病的血糖管理宜從IGT開(kāi)始ACE——冠心病高血糖管理的新時(shí)代35阿卡波糖心血管評(píng)估試驗(yàn)

(AcarboseCardiovascularEvaluation)設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、多中心、前瞻性心血管干預(yù)研究研究對(duì)象：150個(gè)心血管研究中心入選7500例糖耐量受損（IGT）伴已診斷CHD，包括近期急性冠脈綜合癥（ACS）的患者隨訪至少4年目的進(jìn)一步評(píng)估阿卡波糖治療對(duì)明確的心血管疾病合并IGT患者未來(lái)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響ACE為何選擇阿卡波糖?唯一在全球多個(gè)國(guó)家擁有IGT適應(yīng)癥的口服降糖藥于2002年8月6日首先在中國(guó)被批準(zhǔn)，現(xiàn)在已經(jīng)在全球26個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)擁有在IGT階段可預(yù)防2型糖尿病及心血管事件的證據(jù)與其它口服降糖藥相比，具有更加出色的安全性，適宜作為預(yù)防用藥長(zhǎng)期服用試驗(yàn)設(shè)計(jì)流程隨機(jī)化隨訪2隨訪3隨訪4隨訪5隨訪6隨訪

7–21結(jié)束隨訪1安慰劑阿卡波糖第–4周單盲安慰劑進(jìn)入階段第0周第1個(gè)月第2個(gè)月第4個(gè)月每4個(gè)月隨訪一次，至少隨訪4年第–5周OGTTCVD隨機(jī)化后直至下列任一事件首次發(fā)生的時(shí)間：心血管死亡復(fù)蘇的心臟停搏非致死性心梗致死性或非致死性卒中主要終點(diǎn)指標(biāo)小結(jié)糖尿病是我國(guó)嚴(yán)重的熳性病，其中８０％致死，致殘于心血管疾病糖尿病與心血管疾病的關(guān)聯(lián)很大程度在IGT即開(kāi)始起動(dòng)，IGT在心血管疾病患者普遍存在，并且是血糖干預(yù)最佳時(shí)機(jī)生活方式干預(yù)顯示有效，然而藥物在實(shí)際中作為長(zhǎng)時(shí)期干預(yù)更為可行藥物可作為干預(yù)糖尿病前期的手段已成為國(guó)際學(xué)術(shù)組織共識(shí)ACE研究，將進(jìn)一步驗(yàn)證心血管疾病患者早期血糖管理的臨床收益40結(jié)論IGT

mightbeOptimalTimeforInterventionofDiabetesandCVDPreventionAlthoughcostwillremainanimportantfactorindeterminingpreventionofDMandCVD,earlydetectionandinterventionofPrediabetes(lifestylemodificationandpharmacologicalintervention)

isultimatelymuchlessexpensivethantreatingthecomplicationsofdiabetes.EarlyDiagnosisofIGTisessentialThanks！小結(jié)高血糖的危害可能具有“代謝記憶效應(yīng)”，因此需早期干預(yù)方能獲得心血管收益IGT在心血管疾病患者普遍存在，并且是血糖干預(yù)最佳時(shí)機(jī)藥物可作為干預(yù)糖尿病前期的手段已成為國(guó)際學(xué)術(shù)組織共識(shí)ACE研究，將進(jìn)一步驗(yàn)證心血管疾病患者早期血糖管理的臨床收益強(qiáng)化血糖控制組死亡率顯著增加IntensiveN(%)StandardN(%)HR(95%CI)PPrimary352(6.86)371(7.23)0.90(0.78-1.04)0.16SecondaryMortality257(5.01)203(3.96)1.22(1.01-1.46)0.04NonfatalMI186(3.63)235(4.59)0.76(0.62-0.92)0.004NonfatalStroke67(1.31)61(1.19)1.06(0.75-1.50)0.74CVDDeath135(2.63)94(1.83)1.35(1.04-1.76)0.02CHF152(2.96)124(2.42)1.18(0.93-1.49)0.17降壓治療獲益消失The

benefitsofpreviouslyimprovedblood-pressurecontrolwerenotsustainedwhenbetween-groupdifferencesinbloodpressurewerelost.

Early

blood-glucosecontrolbringalong-termcardiovascularbenefits.糖尿病早期不良血糖控制累積“記憶效應(yīng)”并發(fā)癥的推動(dòng)力量建立代謝記憶效應(yīng)

中國(guó)IGT患病人數(shù)位居全球首位烏克蘭巴基斯坦孟加拉國(guó)巴西美國(guó)日本印度尼西亞俄羅斯印度中國(guó)全世界IGT的患病率不斷攀升%143.2

GrowingprevalencesofdiabetesandprediabetesinChinaNationalDiabetesResearchGroup.ChinJIntMed20:678,1981PanXR,etal.Diabetes20:1664,1997;GuD,etal.Diabetologia46:1190,2003*ScreeningwithFPGonly全球糖尿病患病率*246millionpeoplewithdiabetesworldwide =roughly6%oftheadultpopulationIn2007,thefivecountrieswiththelargestnumbersofpeoplewithdiabetesare:India,China,UnitedS