心血管疾病患者降糖藥的

心血管疾病患者降糖藥的

安全性評價目錄降糖藥物對心血管系統(tǒng)的直接影響低血糖與心血管疾病低血糖對心血管系統(tǒng)的危害降糖藥物引起的低血糖與心血管事件降糖藥物的副作用胃腸道不適呼吸系統(tǒng)損害心血管風(fēng)險降糖藥物腎功能不全體重增加水鈉潴留缺氧雙胍類降糖藥與心血管疾病死亡率50％11.潘長玉主編《Joslin糖尿病學(xué)》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007.心衰及嚴(yán)重心肺疾病缺氧乳酸丙酮酸乳酸酸中毒二甲雙胍葡萄糖二甲雙胍——心血管禁忌EurHeartJ2007;28:88-136.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.DiabetesCare,2009，32,Suppl1,：s3-s4.嚴(yán)重心肺疾病患者慎用——2007年ESC/EASD糖尿病指南1心力衰竭患者禁用——2007年ADA糖尿病指南2不穩(wěn)定性和住院的充血性心力衰竭患者禁用——2009年ADA糖尿病臨床建議修改部分3

準(zhǔn)備進(jìn)行血管內(nèi)造影檢查的患者需在造影前后的48小時內(nèi)暫停服用二甲雙胍，只有在腎功能再次評估結(jié)果為正常后才可繼續(xù)服用11.格華止產(chǎn)品說明書（英文）急性腎功能不全血管內(nèi)注射碘劑造影乳酸性酸中毒二甲雙胍血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用二甲雙胍血管內(nèi)含碘造影劑：泛影葡胺、優(yōu)維顯、歐乃派克等血管內(nèi)造影：冠狀動脈造影、經(jīng)靜脈腎盂造影等心血管死亡風(fēng)險心梗風(fēng)險羅格列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06薈萃分析：42項RCTn=27790用藥時間不少于24周各組治療時間相近NISSEN薈萃分析

羅格列酮可能增加心血管風(fēng)險++NissenSE.NEnglJMed.2007Jun14;356(24):2457-71.RECORD研究：

羅格列酮顯著增加心力衰竭風(fēng)險PhilipDHome,etal.Lancet,June5,2009.吡格列酮增加嚴(yán)重心力衰竭風(fēng)險LincoffAM,etal.JAMA.2007Sep12;298(10):1180-8.吡格列酮(n＝8554)對照（n＝7836）風(fēng)險比（95％CI）P值死亡/心肌梗死/卒中375(4.38)450(5.74)0.82(0.72-0.94)0.005死亡209(2.44)224(2.86)0.92(0.76-1.11)0.38心肌梗死131(1.53)159(2.03)0.81(0.64-1.02)0.08死亡/心肌梗死309(3.61)357(4.56)0.85(0.73-0.99)0.04卒中104(1.22)131(1.67)0.80(0.62-1.04)0.09嚴(yán)重心力衰竭200(2.34)139(1.77)1.41(1.14-1.76)0.002

死亡/嚴(yán)重心力衰竭361(4.22)321(4.10)1.11(0.96-1.29)0.17死亡/心肌梗死/卒中/嚴(yán)重心力衰竭508（5.94）523（6.67）0.96（0.85-1.09）0.54根據(jù)研究類型分層的聯(lián)合試驗心血管事件發(fā)生率數(shù)量.（％）噻唑烷二酮類的不良反應(yīng)——水鈉潴留1.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.機制不明血管擴(kuò)張直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心力衰竭風(fēng)險水腫患者慎用NYHAⅠ和Ⅱ級密切監(jiān)測有心力衰竭危險的患者NYHAⅢ、Ⅳ級心力衰竭禁用2心力衰竭及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留噻唑烷二酮酮類藥物的的不良反應(yīng)應(yīng)——體重增加水鈉潴留干細(xì)胞脂肪細(xì)胞脂肪組織增增加體重增加TZD＋潘長玉主編編《Joslin糖尿病學(xué)》14版，北京：：人民衛(wèi)生生出版社；；2007羅格列酮——心血管禁忌忌EurHeartJ2007;28:88-136.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41DiabetesCare,2009，32,Suppl1,：s3-s4.心功能NYHA3、4級心力衰竭竭禁用1——2007年ESC/EASD糖尿病指南南心力衰竭及及其他心血血管疾病慎慎用2——2007年ADA糖尿病指南南充血性心力力衰竭患者者禁用3——2009年ADA糖尿病臨床床建議修改改部分1.ESC/EASDGuidelinesondiabetes,prediabetesandcadiovasculardiseases.EurHeartJ2007;28:88-136.2.ADA.Standardsofmedicalcareindiabetes.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.心血管疾病病合并糖尿尿病患者需需要無心心血管禁忌忌的降糖藥藥心血管慎用心血管禁忌阿卡波糖無無二甲雙胍嚴(yán)重心肺疾病1心力衰竭2羅格列酮心力衰竭及其他心血管疾2NYHA3、4級的心力衰竭1目錄降糖藥物對對心血管疾疾病的直接接影響低血糖與心心血管疾病病低血糖對心心血管系統(tǒng)統(tǒng)的危害降糖藥物引引起的低血血糖與心血血管事件低血糖的定定義非糖尿病患患者低血糖糖:血糖≤2.5-3.0mmol/LADA低血糖工作作組2005年年報告：糖尿病患者者低血糖:血糖≤3.9mmol/L低血糖的癥癥狀自主性震顫出汗焦慮惡心潮熱饑餓虛弱視力力模模糊糊Hepburnetal.1991其它它神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)癥癥狀狀頭暈暈混沌沌疲勞勞言語語困困難難注意意力力不不集集中中1型糖糖尿尿病病嚴(yán)嚴(yán)重重低低血血糖糖發(fā)發(fā)生生率率嚴(yán)重重低低血血糖糖發(fā)發(fā)生生率率每每人人*年年Utrecht系列列研研究究2000Edinburgh系列列研研究究1993丹麥麥-英國國多多中中心心調(diào)調(diào)查查2005Tayside系列列研研究究1994SIDS1994DCCT19931型糖糖尿尿病病數(shù)據(jù)嚴(yán)重重低低血血糖糖發(fā)發(fā)生生率率每每人人*年年2型糖糖尿尿病病Edinburgh系列列研研究究1993Tayside系列研究究2005VAPump研究1996VACoop研究1993數(shù)據(jù)來源源：ADA2008年會2型糖尿病病嚴(yán)重低低血糖發(fā)發(fā)生率低血糖危危害涉及及的系統(tǒng)統(tǒng)1型糖尿病病患者死死亡原因因中的2-4%是低血糖糖心血管系系統(tǒng)功能能神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)其它：眼眼睛、腎腎臟社會活動動（學(xué)習(xí)習(xí)、就業(yè)業(yè)等）低血糖使使心肌梗梗死患者者死亡率率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<280260-<270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-1027Circulation2008;117:1018-1027n=16,871平均血血糖（mg/dl）急性心心肌梗梗死后后平均均住院院血糖糖和院內(nèi)死死亡率率的關(guān)關(guān)系無糖尿尿病全部患患者6.7mmol/L3.9mmol/L——心肌梗梗死~血糖的的“J”形相關(guān)關(guān)性合并糖糖尿病病的急急性冠冠狀動動脈綜綜合征征患者者，避避免免低血血糖與與高血血糖同同等重重要≤3.0mmol/L/≤≤55mg/dL(n=44;20死亡)3.1-6.5mmol/L/56-119mg/dL(n=364;101死亡)≥6.6mmol/L/≥≥120mg/dL(n=276;107死亡)1.93(1.18-3.17)參照組1.48(1.09-1.99)住院期間血血糖與2年全因死亡亡風(fēng)險之間間的相關(guān)性性（HR，95%CI）住院期間所所記錄的最最低血糖值值EuropeanHeartJournal200526(13):1225-61VADT：低血糖是糖糖尿病預(yù)后后的危險因因素0246810121416RRP值1.0080.0400（1.029，3.432）3.7260.0117（1.340，10.366）6.3700.0001（2.570，15.790）主要終點CVD死亡全因死亡近期嚴(yán)重低低血糖對主主要終點、、心血管死死亡及全因因死亡的預(yù)預(yù)測結(jié)果匯匯總有利不不利注：主要終終點為發(fā)生生任一大血血管事件，，包括心肌肌梗死、卒卒中、充血性心力力衰竭新發(fā)發(fā)或加重、、缺血性壞壞疽截肢、、冠心病干預(yù)治療或或周圍血管管病和心血血管死亡。。Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-39總事件胸痛/心絞痛事件心電圖異常低血糖5410*6*

有臨床癥狀2610*4*

無臨床癥狀28—2高血糖5910美國19例72小時血糖檢檢測研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01與高血糖和和血糖正常常期間事件件數(shù)相比低血糖時發(fā)發(fā)生急性冠冠狀動脈綜綜合征多于于高血糖低血糖導(dǎo)致致1型糖尿病患患者QTc延長Diabetologia.2004Feb;47(2):312-5.左圖顯示低低血糖組與與正常血糖糖組血糖存存在顯著差差異（P=0.022）；右圖顯顯示與正常常血糖組相相比，低血血糖組QTc顯著延長。。糖尿病心肌肌微循環(huán)改改變血流彌散障障礙心肌細(xì)胞

心肌細(xì)胞體積心肌纖維密度線粒體體積毛細(xì)血管床

毛細(xì)血管密度容量表面體積血管外周及間質(zhì)膠原蛋白堆積，并纖維化基底膜增厚心臟自主神經(jīng)病變導(dǎo)致大血管供血減少，進(jìn)而影響微循環(huán)血供低血糖時進(jìn)一步使心肌血供減少誘發(fā)心肌缺血數(shù)據(jù)來源：：2008年EASD年會2型糖尿病合合并冠心病病患者心肌肌糖攝取和和利用率降降低非糖尿病

(n=35)2型糖尿病(n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖糖攝取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP=左室前間壁壁數(shù)據(jù)來源：：2008年EASD年會Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31%葡萄糖攝取取率進(jìn)一步降低低誘發(fā)心肌缺缺血事件低血糖時心心肌血供降降低“一次嚴(yán)重的的醫(yī)源性低低血糖或由由此誘發(fā)的的心血管事事件可能會會抵消一生生維持血糖糖在正常范范圍所帶來來的益處”——PhilpECryerPhilpECryer醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌泌教授CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1910.目錄降糖藥物對對心血管疾疾病的直接接影響低血糖與心心血管疾病病低血糖對心心血管系統(tǒng)統(tǒng)的危害降糖藥物引引起的低血血糖與心血血管事件降糖藥分類類降血糖藥：磺脲類可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍單獨應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）各類藥物強強化治療達(dá)達(dá)標(biāo)導(dǎo)致低低血糖發(fā)生生UKPDS研究對2型糖尿病患患者6年隨訪結(jié)果果Diabetes1995;44:1249-1258

2.4

3.3

11.201020二甲雙胍磺脲類胰島素低血糖發(fā)生比例（％）N=4209胰島素強化化治療達(dá)標(biāo)標(biāo)導(dǎo)致低血血糖發(fā)生1型或2型糖尿病患患者為期一一個月胰島島素治療的的結(jié)果0204060801001型糖尿病患者2型糖尿病患者低血糖發(fā)生比例（％）

82％

45％DiabeticMedicine2005;22(6):749-755胰島素列藥藥物不良事事件和用藥藥錯誤首位位引起不良事事件排名前前10位藥物1.胰島素(8%)2.抗凝藥(6.2%)3.阿莫西林(4.3%)4.阿司匹林(2.5%)5.甲氧芐氨-磺胺甲唑唑(2.2%)6.氫可酮/對乙酰氨基基酚(2.2%)7.布洛芬(2.1%)8.對乙酰氨基基酚(1.8%)9.頭孢氨芐(1.6%)10.青霉素(1.3%)用藥錯誤的的前10位藥物1.胰島素(占2005年所有用藥藥錯誤的4%)2.嗎啡(2.3%)

3.氯化鉀(2.2%)

4.沙丁胺醇(1.8%)

5.肝素(1.7%)

6.萬古霉素(1.6%)7.頭孢唑唑啉(1.6%)8.對乙乙酰酰氨氨基基酚酚(1.6%)9.華法法林林(1.4%)10.呋塞塞米米(1.4%)AmericanPharmacistsAssociation(APhA)2007AnnualMeeting2007年美美國國藥藥劑劑師師學(xué)學(xué)會會年年會會報報告告低血糖發(fā)生率（％）116%18%0%5%10%15%20%瑞格列奈磺脲類胰島島素素促促泌泌劑劑可可誘誘發(fā)發(fā)低低血血糖糖1.CulyCR,etal.Drugs.2001;61(11):1625-60.2.SalorantaC,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism87(9):4171––4176安慰劑那格列奈0%5%10%15%20%25%22.8%4.9%癥狀性低血糖發(fā)生率（％）2DCCT研究究：：強化化組組嚴(yán)嚴(yán)重重低低血血糖糖事事件件是是常常規(guī)規(guī)組組的的3倍研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強化組常規(guī)組強化化與與常常規(guī)規(guī)組組低低血血糖糖發(fā)發(fā)生生率率比比較較低血血糖糖事事件件數(shù)數(shù)量量(100人*年