臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究課件

07臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究2022/12/15臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究07臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究2022/12/13臨床1內(nèi)容要點(diǎn)*新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策*藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素*生物樣品分析方法的建立和確證*受試者和試驗(yàn)藥物選擇和要求*新藥動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究*新藥人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)：?jiǎn)巍⒍啻?、進(jìn)食、代謝產(chǎn)物、藥物相互作用；

目標(biāo)適應(yīng)癥患者藥代動(dòng)力學(xué)；特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)：肝病、腎病，老年人、小兒；群體藥物動(dòng)力學(xué)；

*

生物利用度和生物等效性試驗(yàn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容要點(diǎn)*新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)2一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策開發(fā)過(guò)程疾病(disease)→確定目標(biāo)化合物(targetdiscovery)→尋找藥物(drugdiscovery)→臨床前研究(Preclinicalreseach)→臨床研究(clinicaltrail)→商業(yè)化(commercialization)beginswithadiseaseratherthanatreatmentusediseasemodeltopinpointrelevantgenetic/biologicalcomponents(possibledrugtargets)

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策開發(fā)過(guò)程臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)3一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)的特點(diǎn)高科技含量、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)

市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈:apatentdrug8-10y技術(shù)昂貴:10-15y,800-900million$失敗率極高:

1/5000-10000

多學(xué)科合作、交融、集成

基礎(chǔ)研究和前沿學(xué)科的發(fā)展(biologyandmedicinalchemistry)信息學(xué)科的應(yīng)用和支持(informatics)個(gè)人創(chuàng)造性和集體協(xié)同性的體現(xiàn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)的特點(diǎn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代4一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策Roleofbiologyunderstandingthemechanismofdisease;identifyingpotentialtargets;evaluatingpotentialdrugcandidatesRoleofmedicinalchemistrydiscoveryofcompounds;developmentofaseries;identificationandenterpretationofactionmodeRoleofinformaticsimprovingdesign;efficientknowledgesharing;creatingdatabase臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策Roleofbiology臨床藥5一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)的特點(diǎn)系統(tǒng)工程受經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、科技、管理水平的制約遵循科學(xué)發(fā)展的客觀規(guī)律

基礎(chǔ)研究-發(fā)明發(fā)現(xiàn)-開發(fā)注冊(cè)-防病治病-商業(yè)利潤(rùn)-擴(kuò)大投入-基礎(chǔ)研究研究領(lǐng)域MolecularModelling&DrugDesign,CombinationalChemistry&HTS;Biotechnology;Genomics;Proteomics;Bioinformatics臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)的特點(diǎn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代6一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)成功的關(guān)鍵安全

Thequalityofdrugdevelopmentbyscienceoftoxicology,providingtoxicmechanism有效

Indiscoveryphase,impactonefficiency,providingspecificinformationonactionmechanismandpathologicalmechanism經(jīng)濟(jì)

Reduceattritionduringdrugdevelopmentforunfavorablecompounds臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)成功的關(guān)鍵臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物7一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策

新藥類別(化學(xué)藥)類別臨床試驗(yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)生物利用度試驗(yàn)一類√√√二類√√三類√√四類√√五類√√六類（仿制）√

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策

新藥類別(化學(xué)藥)類別8一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥研究(investigation)

Permissiontoconductclinicaltrail

獲得臨床研究批件;

Substantialevidenceofsafetyandeffectivenessinanimalsunderproposedlabeledconditionsforuse(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全有效數(shù)據(jù)),

Substantialevidencefromadequateandwell-controlledanimalexperiments新藥應(yīng)用(application)

Permissiontoconductamedicinalproduct;

SubstantialevidenceofofsafetyandeffectivenessinhumanunderproposedlabeledconditionsforuseSubstantialevidencefromadequateandwell-controlledclinicaltrail臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥研究(investigatio9二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素

藥物治療終點(diǎn)clinicalend-point遺傳因素Genomics,polymorphism,genetics藥物相互作用drug-druginteraction

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素藥物治療終點(diǎn)clinical10二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究11二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素受試者條件(Subjectcondition)

Baseline,genetic,diseases,race,sex藥物對(duì)機(jī)體體的作用(Theactofdrugtobody)

pharmacodynamics,effects,toxicology

Sensitivity,tolerance,feedback機(jī)體對(duì)藥物的作用

(Theactofbodyondrug)

pharmacokinetics，Absorption,distribution,metabolism,elimination實(shí)驗(yàn)過(guò)程控制(Processcontrol)

Compliance,formulation,co-administration心理和生理(Psychologyandphysiology)

Placebo,excise,dailyactivity條件變化(Conditionchange)Disease,progression,growth,weather,womancircle臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素受試者條件(Subjectc12三、生物樣品分析方法的建立和確證

生物樣品：全血、血清、血漿、尿液或其他組織

特點(diǎn)：取樣量少、藥物濃度低、內(nèi)源性物質(zhì)干擾多（激素、維生素、膽汁及可能同服的其他藥物）、個(gè)體差異大根據(jù)待測(cè)物結(jié)構(gòu)、生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍，建立靈敏、專一、精確、可靠的生物樣品定量分析方法，并對(duì)方法進(jìn)行確證臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證生物樣品：全血、血清、13三、生物樣品分析方法的建立和確證常用分析方法1）色譜法：氣相色譜法(GC)、高效液相色譜(HPLC)法-紫外、熒光、二極管陣列檢測(cè)器、色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多數(shù)藥物的檢測(cè)，靈敏度達(dá)ng級(jí)2）免疫學(xué)方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢測(cè)3）微生物學(xué)方法：主要用于抗菌藥物的測(cè)定臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證常用分析方法臨床藥理學(xué)化學(xué)藥14三、生物樣品分析方法的建立和確證分析方法的可靠性、可行性、可重復(fù)性特異性(specifity)考察分析方法抗樣品中干擾成分（內(nèi)源性物質(zhì)、代謝物、其他藥物）的能力，應(yīng)準(zhǔn)確、專一標(biāo)準(zhǔn)曲線(calibrationcurve)表示所測(cè)定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值間的關(guān)系，提供回歸方程和相關(guān)系數(shù)，表明線性相關(guān)程度

線性范圍標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍，線性范圍內(nèi)濃度測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度。

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證分析方法的可靠性、可行性15三、生物樣品分析方法的建立和確證

精密度(precision)

指確定分析條件下，相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列測(cè)量值的分散程度。通常用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和批間（日內(nèi)和日間）相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）表示。一般應(yīng)小于15％，定量下限附近RSD應(yīng)小于20％

準(zhǔn)確度(accuracy)

指確定分析條件下，測(cè)得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的接近程度（即質(zhì)控樣品實(shí)測(cè)濃度與真實(shí)濃度偏差），通過(guò)重復(fù)測(cè)定已知濃度分析物樣品獲得。一般應(yīng)在85％-115％范圍內(nèi)（少于15％），在LLOQ附近應(yīng)在80％-120％范圍內(nèi)。

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證精密度(precision16三、生物樣品分析方法的建立和確證定量下限（lowerlimitofquanttation,LLOQ）標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn)，表示測(cè)定樣品中符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度。能滿足測(cè)定3-5個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中藥物濃度;能檢測(cè)出Cmax的1/10-1/20時(shí)的藥物濃度準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)濃度80%-120%范圍內(nèi)；RSD應(yīng)小于20%；至少5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)試結(jié)果證明方法學(xué)質(zhì)控由獨(dú)立人員配制不同濃度的質(zhì)控樣品；每分析批建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定低、中、高濃度的質(zhì)控樣品；雙樣本，均勻分布；質(zhì)控樣品數(shù)大于5%；偏差小于15%（低濃度20%）；最多允許1/3質(zhì)控樣品超限；不能外延，高于定量上限稀釋后測(cè)定，低于定量下限Cmax前以零計(jì)算，后以無(wú)法定量計(jì)算。

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證定量下限（lowerlim17三、生物樣品分析方法的建立和確證

樣品穩(wěn)定性(stability)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時(shí)間的穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時(shí)間。還應(yīng)注意考察儲(chǔ)備液的穩(wěn)定性以及樣品處理后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性

提取回收率

生物樣本基質(zhì)中回收得到的分析物質(zhì)的響應(yīng)值與標(biāo)準(zhǔn)品響應(yīng)值的比值，或供試生物樣品中提取的分析物的比例高、中、低3個(gè)濃度的提取回收率，結(jié)果應(yīng)一致、精密和可重現(xiàn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證樣品穩(wěn)定性(stab18三、生物樣品分析方法的建立和確證方法建立與確認(rèn)的數(shù)據(jù)分析方法的詳細(xì)描述；儀器、條件、對(duì)照品的來(lái)源；方法學(xué)數(shù)據(jù)；批內(nèi)、批間精密度和準(zhǔn)確度的結(jié)果；穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；特異性圖譜（質(zhì)譜圖或色譜圖）；方法的優(yōu)缺點(diǎn)說(shuō)明樣品分析數(shù)據(jù)樣品處理和保存情況；標(biāo)準(zhǔn)曲線列表；用于計(jì)算結(jié)果的回歸方程；質(zhì)控樣品測(cè)定數(shù)據(jù)；未知樣品濃度數(shù)據(jù)其他缺失樣品原因，重復(fù)測(cè)試結(jié)果；舍棄或選擇數(shù)據(jù)的理由臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證方法建立與確認(rèn)的數(shù)據(jù)分析方19三、生物樣品分析方法的建立和確證

記錄分析數(shù)據(jù)“未記錄意味著沒有發(fā)生”

分析方法的有效性應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明建立一般性和特殊性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程保存完整的實(shí)驗(yàn)記錄

完整記錄并妥善保存生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和QC樣品測(cè)試結(jié)果提交分析報(bào)告

提交足夠的評(píng)價(jià)方法學(xué)建立和樣品測(cè)定的數(shù)據(jù)提交成功完成實(shí)驗(yàn)的原始資料、數(shù)據(jù)、記錄、結(jié)果

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證記錄分析數(shù)據(jù)“未記錄意味20四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

動(dòng)物種類家犬為主,不用兔,可用大鼠

劑量組至少3個(gè)劑量,以便分析藥代特征

例數(shù)每組6-10例,雌雄各半，同步試驗(yàn)

準(zhǔn)備前一周體驗(yàn)，驅(qū)蟲，前12h禁食不禁水

麻醉最好不麻醉，必要時(shí)淺麻醉臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

動(dòng)物種類家犬為主,不21四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)給藥

藥液灌胃

先灌生理鹽水10ml(犬)2ml(大鼠)

再灌藥液或混懸液40ml(犬)5ml(大鼠)

再灌50ml(3ml)生理鹽水.壓管抽出.

藥片灌胃

用血管鉗送到咽后壁,再灌鹽水.壓管抽出.

靜注

用下肢隱靜脈(頸外靜脈)可手術(shù)暴露.

個(gè)別情況可腹腔注射.不用皮下注射.臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)給藥

藥液灌胃

先灌生理鹽水22四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)取血

預(yù)先制備肝素附壁管抗凝,總采血量不超過(guò)體重的1/100.

犬頸外靜脈,上腔靜脈,舌下靜脈

鼠頸外靜脈,尾靜脈(允許減壓加溫)

專人計(jì)時(shí)先制表,處理后填入操作人姓名

編號(hào)編好取用,專人發(fā)管收管

藥名,劑量號(hào),動(dòng)物號(hào),周期號(hào),時(shí)間序號(hào),如(A3-2-1-5,B6-13-2-5等)

血樣點(diǎn)血樣一般不少于10點(diǎn),每段3-4點(diǎn).初試2例,靜注者取零時(shí)血藥濃度(C0)

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)取血臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究23五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

5.1志愿者入選標(biāo)準(zhǔn)

健康狀況一般為健康志愿者，但如果藥物毒性（特殊毒性）過(guò)大，有可能對(duì)受試者造成身心傷害，則應(yīng)選擇有相應(yīng)疾病的患者；AIDS和HIV感染者、藥物濫用者、3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血者或作為受試者被采樣者性別：男女兼有（但對(duì)于性別針對(duì)性的藥物：性激素、前列腺肥大、男性性功能等）；年齡：19-45歲，同批受試者不宜相差10歲；體重：按體重指數(shù)=體重(kg)/身高(m2)計(jì)算，19-24之間其他：不吸煙、不嗜酒；無(wú)心、肝、腎、消化道、精神神經(jīng)和血液等疾病史；試驗(yàn)前進(jìn)行體檢和心電圖、血壓、肝、腎、血常規(guī)檢查正常；特殊藥理作用的藥物應(yīng)增加相應(yīng)檢查；完全自愿，并簽定書面知情同意書臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.1志愿者臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物24五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究排除標(biāo)準(zhǔn)

體檢及生化、血、尿檢查超出正常范圍；有藥物過(guò)敏史或變態(tài)反應(yīng)史，有心肝腎消化道病史，或有與試驗(yàn)藥物作用相關(guān)的病史；妊娠及經(jīng)期婦女；近三個(gè)月內(nèi)有獻(xiàn)血及試驗(yàn)采血史；試驗(yàn)前2周內(nèi)應(yīng)用其他藥物臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究排除標(biāo)準(zhǔn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)25五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.2藥物要求試驗(yàn)藥物

應(yīng)為質(zhì)檢部門檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中試放大產(chǎn)品；穩(wěn)定性、含量、體外溶出度及安全性指標(biāo)檢查合格；為報(bào)送生產(chǎn)及進(jìn)行I期臨床耐受性試驗(yàn)的同批藥品參比藥物

相對(duì)生物利用度經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品；絕對(duì)生物利用度經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物的靜脈注射劑；若為特定研究目的，可選用相同藥物的其他藥劑學(xué)性質(zhì)相似的劑型試驗(yàn)藥品有專人保管，有交接、使用情況記錄；試驗(yàn)結(jié)束后剩余藥品應(yīng)與記錄相符臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.2藥物要求臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物26五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.3研究范圍

化學(xué)藥,生物藥:

1類全新:全做,單次,多次,3個(gè)劑量+臨床

2類新用途:同上+臨床

3類國(guó)內(nèi)新:單次,多次,(臨床劑量)+臨床

4類改酸根:同上+臨床

5類改劑型:特釋做單次多次藥代對(duì)比+臨床

中藥,天然藥:

1類中有效成分單體:全做,同化學(xué)藥

*己獲境外上市許可者:做人體藥代+臨床

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.3研究范圍

化學(xué)藥,生物藥:

27五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義

吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度分布Vd表觀分布容積.Vd接近0.1L/kg說(shuō)明藥物主要在血中;Vd>>1L/kg則說(shuō)明該藥有臟器濃集現(xiàn)象消除包括排泄及代謝,ke,β是消除速率常數(shù);T1/2,T1/2β,CL反映藥物的消除速度.尿排率過(guò)大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí),過(guò)小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用.該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意個(gè)體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控.臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義臨28五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué),先零級(jí),后一級(jí)

C-T圖曲線先直線后曲線

lnC-T圖直線先曲線后直線

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較

29五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.4健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究

目的：在健康志愿者中研究人體對(duì)藥物的耐受程度，并通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除規(guī)律，為新藥II期臨床試驗(yàn)提供安全合理有效的試驗(yàn)方案例外：如果試驗(yàn)藥品安全性較小，可能對(duì)受試者造成損害，或在倫理上不允許在健康志愿者中進(jìn)行，可選用相應(yīng)適應(yīng)癥的患者作為受試者病理狀態(tài)可不同程度改變藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為了客觀，故多選擇健康受試者臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.4健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床藥30五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊情況

腹腔注射,麻醉時(shí),應(yīng)說(shuō)明理由及方法

國(guó)內(nèi)三家證明無(wú)法檢測(cè),可申請(qǐng)暫時(shí)免做

擬合失敗:與數(shù)值偏離有關(guān).一是擬合不出,一是擬合出負(fù)值.這時(shí)有理由可舍去一點(diǎn)不用.所有不用之點(diǎn)要加括號(hào),并說(shuō)明理由

離群值:同時(shí)間點(diǎn)的M±2.5SD之外者,可加括號(hào)不用.但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者,則應(yīng)留用.

中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測(cè)不出,允許說(shuō)明理由,該點(diǎn)加括號(hào),不用.

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊情況

腹腔注射,麻醉時(shí),應(yīng)說(shuō)明理31五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng)

注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾

食物種類,碳酸,酸性或含醇飲料,依從性

注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾

劇烈活動(dòng),終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉

注意觀察不良反應(yīng)

藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng)

注意飲食對(duì)試驗(yàn)32五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究注意檢測(cè)方法的可靠性

線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù),日間差,日內(nèi)差

預(yù)期最高最低血濃范圍,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時(shí)性,

參比藥的選擇及理由.內(nèi)標(biāo)的選用及理由

血樣保存的條件及影響因素.

注意預(yù)試信息

AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%

末次藥濃是否小于藥峰濃度中的10%

取樣點(diǎn)是否合適,藥峰附近如何增點(diǎn)

清洗期是否足夠長(zhǎng)

注意分布研究

時(shí)相性及再分布現(xiàn)象

血液,筋膜的干擾,臟器的取材,吸干,勻漿臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究注意檢測(cè)方法的可靠性

線性范圍,33五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究制定臨床給藥方案的依據(jù)

1)根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥,確定給藥劑量

2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué),確定用藥間隔時(shí)間.

注意藥效與血濃并不一定相平行

3)根據(jù)不良反應(yīng)的種類,確定臨床研究時(shí)重點(diǎn)

觀察的項(xiàng)目和檢測(cè)頻率

4)根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率,確定入組標(biāo)準(zhǔn),排除標(biāo)準(zhǔn),對(duì)肝,腎,心,血象等功能情況的限定臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究制定臨床給藥方案的依據(jù)

1)根據(jù)耐受性34五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究低、中、高三個(gè)劑量（根據(jù)耐受性實(shí)驗(yàn)結(jié)果、參考動(dòng)物藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)結(jié)果確定，高劑量接近或等于最大耐受量），考察劑量線性特征

多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究考察多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度、波動(dòng)度，是否存在藥物蓄積和/或藥酶誘導(dǎo)作用

進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響研究考察食物對(duì)口服制劑吸收速率和程度的影響臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究低、中35五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究主要以代謝物方式消除，或代謝物有明顯藥理活性或毒性作用，或?yàn)槊敢种苿┭娱L(zhǎng)藥物作用時(shí)間、作用強(qiáng)度，或通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織結(jié)合部位影響藥物處置過(guò)程藥物-藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究所研究藥物與其他藥物同時(shí)或先后使用，藥物可能在吸收、血漿蛋白結(jié)合、酶抑/酶誘、競(jìng)爭(zhēng)排泌或重吸收等方面存在相互作用，導(dǎo)致藥物血濃度明顯變化，效應(yīng)發(fā)生改變

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究主要以代36藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案研究類別劑量(mg)服藥方式給藥時(shí)間試驗(yàn)設(shè)計(jì)受試人數(shù)單次給藥10空腹7am三向交叉拉丁方方案9（M9）20空腹7am40空腹7am進(jìn)食影響12空腹7am二交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)12（M12）進(jìn)食7am多次給藥10空腹7amQ24h×7日10（F5M5）五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案單次給藥三向交叉9（M9）12二交叉試驗(yàn)設(shè)37五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-藥物劑量設(shè)計(jì)

一般選用低、中、高三種劑量根據(jù)Ⅰ期臨床耐受性試驗(yàn)結(jié)果；并參考藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)劑量確定經(jīng)討論后確定的擬在Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)采用的治療劑量臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-藥物劑量設(shè)計(jì)臨床藥理學(xué)化學(xué)38五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-研究步驟

受試者在試驗(yàn)日前進(jìn)入Ⅰ期臨床監(jiān)護(hù)室或病房，晚上進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食，然后禁食10小時(shí)，不禁水過(guò)夜次日早上空腹（注射給藥時(shí)不需空腹）口服藥物，用200-240ml溫水送服，如需收集尿樣，則在服藥前排空膀胱，服藥1小時(shí)后可適量飲水，2-4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食按試驗(yàn)方案在服藥前、后不同時(shí)間采取血樣或尿樣，如需收集尿樣，應(yīng)記錄總尿量后，留取所需量試驗(yàn)期間受試者均應(yīng)在監(jiān)護(hù)室或病房?jī)?nèi)，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇類飲料，并禁止吸煙臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-研究步驟臨床藥理學(xué)化學(xué)39五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-采樣點(diǎn)的確定*采樣應(yīng)包括一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，即采樣點(diǎn)應(yīng)包括給藥后分布、平衡（峰濃度）和消除三個(gè)時(shí)相*吸收分布相2－3個(gè)采樣點(diǎn)，平衡相3個(gè)采樣點(diǎn)，消除相6個(gè)采樣點(diǎn)*不少于11個(gè)采樣點(diǎn)。應(yīng)有3-5個(gè)消除半衰期的時(shí)間*采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10-1/20臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-采樣點(diǎn)的確定臨床藥理學(xué)化學(xué)藥40五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算*計(jì)算、分析藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，說(shuō)明臨床意義，對(duì)Ⅱ期臨床研究方案提出建議*藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件主要作用有估計(jì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、復(fù)雜數(shù)學(xué)方程的求解、建立模型、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析、數(shù)據(jù)的圖形顯示、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥物體內(nèi)過(guò)程模擬、藥物作用的預(yù)測(cè)及用藥方案設(shè)計(jì)等*常用藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件有WinNonlin、NONMEN、3P87

(3P97)、PKBP-N1、NDST及DAS等軟件臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算臨床藥理41五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

*Ka，Tmax（達(dá)峰時(shí)，實(shí)測(cè)值），Cmax（峰濃度，實(shí)測(cè)值），AUC（時(shí)間-濃度曲線下面積，梯形法求算），主要反映藥物吸收速率和程度；*Vd（分布容積）主要反映理論上藥物在體內(nèi)占有的分布容積*Kel，t1／2，MRT和CL等主要反映藥物從血液循環(huán)中消除的規(guī)律臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)臨床藥理學(xué)化42五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-總結(jié)要求*提供各受試者血濃度時(shí)間數(shù)據(jù)、均值及標(biāo)準(zhǔn)差*提供各受試者血濃度時(shí)間實(shí)測(cè)曲線*提供各受試者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)、均值及標(biāo)準(zhǔn)差*提供測(cè)試方法、試驗(yàn)條件*提供方法的靈敏度、標(biāo)準(zhǔn)曲線，以及方法專屬性、回收率、重現(xiàn)性結(jié)果*對(duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)分析，對(duì)新藥單劑給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行討論和小結(jié)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥-總結(jié)要求臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥43五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床連續(xù)多次給藥或半衰期較長(zhǎng)，可能引起體內(nèi)蓄積或藥代動(dòng)力學(xué)特征改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究目的：考察藥物多次給藥后的穩(wěn)濃度（Css），達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的速率和程度，藥物谷，峰濃度間的波動(dòng)系數(shù)（DF）和藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律是否發(fā)生改變，是否存在藥物蓄積作用及Css和臨床藥理效應(yīng)（藥效和不良反應(yīng)）的關(guān)系。臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床藥理學(xué)化44五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

受試者選擇和要求、試驗(yàn)藥物要求與單劑同給藥方案：根據(jù)單劑給藥消除半衰期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)擬訂方案的服藥間隔、給藥日數(shù)確定總服藥次數(shù)、總劑量和日劑量試驗(yàn)步驟：統(tǒng)一入住I期病房，在專業(yè)醫(yī)生護(hù)士監(jiān)護(hù)下服藥、采樣、活動(dòng)。早中晚餐統(tǒng)一進(jìn)食采樣點(diǎn)：估算可能達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，穩(wěn)態(tài)前連續(xù)3天測(cè)谷濃度，以早上空腹前為宜，可排除飲食、時(shí)辰等因素干擾；達(dá)穩(wěn)態(tài)后，采血點(diǎn)同單次給藥臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究受試者選擇和要求、試驗(yàn)藥物要求與45五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

多次給藥-藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算

根據(jù)三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線數(shù)據(jù)，求得峰時(shí)間（Tmax）、峰濃度（Cmax）、消除半衰期（t1／2）、清除率（CL）、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Cav）、穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUCss）及DF（波動(dòng)系數(shù)）等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究多次給藥-藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算臨床46五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究多次給藥-報(bào)告要求各受試者谷濃度數(shù)據(jù)受試者穩(wěn)態(tài)血濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)、均值及標(biāo)準(zhǔn)差，曲線圖各受試者穩(wěn)態(tài)藥后有關(guān)吸收、分布、消除的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、均值及標(biāo)準(zhǔn)差各受試者Css,Cav,DF參數(shù)、均值及標(biāo)準(zhǔn)差討論多次給藥體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)，比較與單劑給藥相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)間的差異，觀察吸收和消除有否顯著改變臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究多次給藥-報(bào)告要求臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥47五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.5進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響食物影響許多口服藥物制劑的消化道吸收速率和程度，減慢或減少、促進(jìn)或增加某些藥物的吸收目的：觀察口服藥物在飲食前、后服藥時(shí)對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)，特別對(duì)藥物的吸收過(guò)程的影響應(yīng)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行，以便獲得有助于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的信息

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.5進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)48五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

受試者的選擇和要求，試驗(yàn)藥物的要求均同健康志愿者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究試驗(yàn)方案：采用隨機(jī)雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)

給藥劑量與途徑：同單次口服Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療劑量

試驗(yàn)步驟：志愿者隨機(jī)分為二組，禁食10小時(shí)，一組進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)飲食后給藥，一組空腹給藥，溫水送服，4小時(shí)后給標(biāo)準(zhǔn)飲食。標(biāo)準(zhǔn)飲食：牛奶1杯、面包2片，雞蛋2個(gè)，肉腸2片，蔬菜色拉1勺

清洗期：一般1-2周，7-10個(gè)半衰期臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究受試者的選擇和要求，試驗(yàn)藥物的49五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.6藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究

藥物在人體內(nèi)以代謝方式消除代謝物可能具有藥理活性，或具有毒性作為酶抑制劑使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)或作用增強(qiáng)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織結(jié)合部位影響藥物處置過(guò)程

應(yīng)進(jìn)行活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解其療效、毒性、滯后作用及體內(nèi)處置過(guò)程于健康志愿者或患者中進(jìn)行，其方法學(xué)基本與母體藥物一致臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.6藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究50五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.7藥物－藥物相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究

兩種或兩種以上的藥物同時(shí)或先后應(yīng)用，可能存在吸收、血漿蛋白結(jié)合、酶誘或酶抑效應(yīng)、競(jìng)爭(zhēng)排泌或重吸收等作用，而影響體內(nèi)過(guò)程，進(jìn)而影響各自藥效

應(yīng)進(jìn)行藥物－藥物相互作用藥代動(dòng)力學(xué)研究，以明確引起相互作用的可能機(jī)制多數(shù)相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究在健康志愿者中進(jìn)行臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.7藥物－藥物相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)51五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.8目標(biāo)適應(yīng)癥患者藥代動(dòng)力學(xué)研究心衰由于循環(huán)淤血影響藥物吸收、分布和消除；內(nèi)分泌疾病糖尿病、甲抗或甲低影響藥物分布和消除；消化和呼吸系統(tǒng)疾病影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征如果疾病狀態(tài)可能影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，則應(yīng)在相應(yīng)病人進(jìn)行目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以了解病理狀態(tài)對(duì)新藥藥代動(dòng)力學(xué)的影響，明確其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。一般于Ⅱ和Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)期間進(jìn)行

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.8目標(biāo)適應(yīng)癥患者藥代動(dòng)力學(xué)研究臨52五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究許多藥物體內(nèi)血濃度與臨床效應(yīng)相關(guān)，可通過(guò)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的臨床藥代和藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)性研究，探討二者相關(guān)關(guān)系、治療濃度范圍和中毒濃度

考察疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響，明確藥物在擬應(yīng)用人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的基本規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床用藥的安全性和有效性提供依據(jù)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究許多藥物體內(nèi)血濃度與臨床效應(yīng)相關(guān)，可通53五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)包括單次給藥或／和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，也可采用群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)除受試者為相應(yīng)患者外，其它試驗(yàn)條件和要求均與健康志愿者臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究相同。臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力54五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.9

特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究許多藥物于肝臟經(jīng)氧化、乙?；?、結(jié)合作用代謝消除，或代謝為有活性的代謝物發(fā)揮藥理作用肝臟功能損害，消除或代謝發(fā)生改變，導(dǎo)致原形藥物蓄積，需經(jīng)肝臟代謝活化的前藥，則活性代謝物生成減少，體內(nèi)過(guò)程或藥理作用發(fā)生改變臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.9特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床藥55五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究肝功能損害可

使首過(guò)效應(yīng)降低：增加血藥濃度，提高生物利用度；降低多數(shù)藥物血漿蛋白結(jié)合率，增加游離型藥物濃度，增加藥效甚至引起毒性效應(yīng)；

減少肝藥酶量：減退經(jīng)肝藥酶代謝消除的藥物代謝速率和程度，使原形藥濃度升高，消除半衰期延長(zhǎng)，增加或降低藥效，甚至引起毒性

影響膽汁排泄：肝內(nèi)淤積型肝病，膽汁流通不暢，影響藥物從膽汁排泄的藥物消除臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究肝功能損害可臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代56五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究如果1）肝首過(guò)效應(yīng)明顯；2）藥物或其活性代謝物主要經(jīng)肝臟代謝消除；3）雖然肝臟代謝不是主要消除途徑，但治療指數(shù)窄；4）代謝規(guī)律不清楚

肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)酌情在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行，并與健康志愿者的藥代規(guī)律比較臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究如果臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究57五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)腎臟損害可能改變主要經(jīng)腎臟排泌消除藥物的藥代和藥效，需改變給藥方案腎損害引起藥物或代謝物經(jīng)腎臟分泌或腎排泄的降低；藥物吸收、肝代謝、血漿蛋白結(jié)合及藥物分布的改變臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)臨床藥理58五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究如果1）腎損害可能明顯改變藥物和/或其活性/毒性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)；2）藥物和/或其活性代謝物的治療指數(shù)窄3）藥物和/或其活性代謝物主要經(jīng)腎臟機(jī)制分泌或代謝；4）藥物或其活性代謝物表現(xiàn)為高肝清除率及明顯血漿蛋白結(jié)合時(shí)，血漿蛋白結(jié)合降低而總清除率沒有變化或變化很?。ǚ墙Y(jié)合清除率降低），腎損害可能引起非結(jié)合藥物濃度的顯著增加，

必須調(diào)整給藥方案時(shí)，應(yīng)進(jìn)行腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。該類研究應(yīng)酌情在Ⅲ、Ⅳ期臨床實(shí)驗(yàn)階段進(jìn)行臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究如果臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究59五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究

老年人胃酸分泌減少，消化道機(jī)能減退，血流減慢，體內(nèi)水分減少，脂肪成分比例增加，血漿蛋白含量減少，腎單位、腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率均下降，肝血流量減少，功能性肝細(xì)胞減少等改變等因素均可導(dǎo)致藥物吸收、分布、代謝、排泄發(fā)生相應(yīng)改變以老年或擬治療人群中包含相當(dāng)數(shù)量的老年患者為目的的新藥，應(yīng)進(jìn)行老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究，從而可根據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇恰當(dāng)?shù)乃幬?，并調(diào)整給藥劑量或給藥間隔可選擇健康志愿者或患者，酌情在四個(gè)階段的臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床藥理學(xué)化60五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究小兒胃液pH低，胃腸蠕動(dòng)慢，各組織水分含量高，血漿蛋白含量低，血腦屏障處于發(fā)育階段，藥物代謝能力較弱，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程均有影響，兒童與成人的藥代動(dòng)力學(xué)特性存在較大差異以治療兒疾病或擬治療人群中包含兒科人群時(shí)，應(yīng)在該人群中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究不同年齡小兒生長(zhǎng)、發(fā)育有各自的特點(diǎn)，藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律也各不相同。因此，進(jìn)行小兒藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)根據(jù)疾病、人群、藥物本身特點(diǎn)等酌情選取不同發(fā)育階段的小兒進(jìn)行

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)嚎迫巳核幋鷦?dòng)力學(xué)研究臨床藥理學(xué)化61五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

不同個(gè)體、種族的藥代動(dòng)力學(xué)研究

遺傳因素（民族）和生理（環(huán)境）因素均可能對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，從而出現(xiàn)臨床用藥的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異和種族差異如果藥物存在明顯的藥效和／或藥代個(gè)體差異，或可能存在種族差異，應(yīng)進(jìn)行群體或不同種族藥代動(dòng)力學(xué)的研究臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究不同個(gè)體、種族的藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床藥62五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

遺傳因素變異對(duì)藥理學(xué)影響示例

遺傳變異藥物遺傳方式影響代謝異喹胍羥化CYP2D6）異喹胍、美妥洛爾、普洛帕酮。可待因等常染色體隱性遺傳S-美芬妥因CYP2C19美芬妥因，奧美拉唑，地西泮，罌粟堿等常染色體隱性遺傳乙醇/乙醛脫氧酶乙醇常染色體隱性遺傳N-乙?；D(zhuǎn)移酶異煙肼，磺胺藥等常染色體隱性遺傳假性膽堿酯酶琥珀酰膽堿常染色體隱性遺傳葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶水楊酸類，皮質(zhì)類固醇常染色體隱性遺傳影響藥效學(xué)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷抗瘧藥，呋喃類，解熱鎮(zhèn)痛藥X性連鎖不完全顯性遺傳高鐵血紅蛋白還原酶缺陷亞硝酸鹽類，磺胺類等常染色體隱性遺傳Vk環(huán)氧化酶缺陷雙香豆素，華法林常染色體隱性遺傳胰島素受體變異肝性卟啉癥胰島素巴比妥類藥，苯妥英，甾體類藥物常染色體隱性遺傳臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

遺傳因素變異對(duì)藥理學(xué)影響示例遺傳63五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

藥物弱代謝者對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和臨床藥理效應(yīng)的影響

藥代動(dòng)力學(xué)臨床藥理效應(yīng)藥物首過(guò)效應(yīng)減弱，峰濃度和生物利用度降低藥效增強(qiáng)，不良反應(yīng)發(fā)生率增加體內(nèi)藥物消除能力降低，AUC增加藥效增強(qiáng)，藥物發(fā)生積蓄，易產(chǎn)生毒性藥物代謝途徑改變生成毒性代謝物，發(fā)生毒性反應(yīng)前提藥物不能生成有效代謝物治療失敗臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

藥物弱代謝者對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和臨床藥理效64五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

異喹胍羥化代謝缺陷頻發(fā)率

種族/民族人群PM/EM缺陷發(fā)生率英國(guó)人907/837.7瑞典人101169/9246.82中國(guó)人81210/8021.23漢族5056/4991.20蒙族1241/1240.81壯族1170/1170維吾爾族1581/1570.63藏族1322/1301.52日本人1000/1000埃及人721/711.04加納人805/756.25尼日利亞人23313/2205.58臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

異喹胍羥化代謝缺陷頻發(fā)率種族/民族65五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究群體藥代動(dòng)力學(xué)研究

個(gè)體變異性引起藥物安全性和有效性的偏差動(dòng)力學(xué)模型需要考慮年齡、體重、肝腎功能、疾病類型多采用非線性混合效應(yīng)模型（NonlinearMixedEffectModel,NONMEM)，考慮不同固定效應(yīng)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)行為的影響臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究群體藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床藥理學(xué)化學(xué)66五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究在Ⅰ期臨床研究,考慮不同固定效應(yīng)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)行為的影響，獲得個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異，以藥代動(dòng)力學(xué)行為評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性在Ⅲ期臨床研究,如何利用從患者所獲得的少數(shù)采樣點(diǎn)(2-4個(gè)點(diǎn))的濃度測(cè)定數(shù)據(jù),獲得有價(jià)值的數(shù)值，有利制定個(gè)體化治療臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究在Ⅰ期臨床研究,考慮不同固定效67五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

新抗菌藥物PPK研究采用小樣本PPK研究數(shù)據(jù),結(jié)合PPK/PD分析,發(fā)現(xiàn)Cmax/MIC,AUC/MIC的相關(guān)性將Cmax/MIC,AUC/MIC控制在一定水平,確定特殊群體用藥劑量/次數(shù)發(fā)現(xiàn)Cmax或AUC與療效的正相關(guān)性(對(duì)于濃度依賴性抗感染藥物)根據(jù)Cmax和AUC對(duì)不同年齡和性別患者的給藥方案進(jìn)行調(diào)整用PPK參數(shù)模擬,支持并建議用藥方法開展群體的BA/BE研究臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究新抗菌藥物PPK研究臨床藥理學(xué)化學(xué)68六、新藥生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)研究*普通制劑：受試者健康男性（特殊情形用藥例外），18-24例（特殊情形）；試驗(yàn)設(shè)計(jì)單劑二周期二交叉試驗(yàn)，或單劑三周期三交叉試驗(yàn)；服藥劑量一般與臨床用藥劑量一致；清洗期7-10個(gè)半衰期；生物利用度計(jì)算F=AUCT/AUCRX100%；生物等效性評(píng)價(jià)AUC和Cmax經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換進(jìn)行方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)，AUC90%可信限80-125%，Cmax70-143%*緩控釋制劑：?jiǎn)蝿┖投鄤?，考察緩控釋制劑的藥代?dòng)力學(xué)特征；吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃度、波動(dòng)情況（DF）=Cmax-Cmin/CavX100%臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究六、新藥生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)研究*普通制69

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究70

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究71

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究72

網(wǎng)址：聯(lián)系地址：濟(jì)南市文化西路107號(hào)250012電話82169626傳真子郵箱：grc7636@126.com謝謝！

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究網(wǎng)址：謝謝！73演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain2022/12/15臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain20227407臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究2022/12/15臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究07臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究2022/12/13臨床75內(nèi)容要點(diǎn)*新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策*藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素*生物樣品分析方法的建立和確證*受試者和試驗(yàn)藥物選擇和要求*新藥動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究*新藥人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)：?jiǎn)?、多次、進(jìn)食、代謝產(chǎn)物、藥物相互作用；

目標(biāo)適應(yīng)癥患者藥代動(dòng)力學(xué)；特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)：肝病、腎病，老年人、小兒；群體藥物動(dòng)力學(xué)；

*

生物利用度和生物等效性試驗(yàn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容要點(diǎn)*新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)76一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策開發(fā)過(guò)程疾病(disease)→確定目標(biāo)化合物(targetdiscovery)→尋找藥物(drugdiscovery)→臨床前研究(Preclinicalreseach)→臨床研究(clinicaltrail)→商業(yè)化(commercialization)beginswithadiseaseratherthanatreatmentusediseasemodeltopinpointrelevantgenetic/biologicalcomponents(possibledrugtargets)

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策開發(fā)過(guò)程臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)77一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)的特點(diǎn)高科技含量、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)

市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈:apatentdrug8-10y技術(shù)昂貴:10-15y,800-900million$失敗率極高:

1/5000-10000

多學(xué)科合作、交融、集成

基礎(chǔ)研究和前沿學(xué)科的發(fā)展(biologyandmedicinalchemistry)信息學(xué)科的應(yīng)用和支持(informatics)個(gè)人創(chuàng)造性和集體協(xié)同性的體現(xiàn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)的特點(diǎn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代78一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策Roleofbiologyunderstandingthemechanismofdisease;identifyingpotentialtargets;evaluatingpotentialdrugcandidatesRoleofmedicinalchemistrydiscoveryofcompounds;developmentofaseries;identificationandenterpretationofactionmodeRoleofinformaticsimprovingdesign;efficientknowledgesharing;creatingdatabase臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策Roleofbiology臨床藥79一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)的特點(diǎn)系統(tǒng)工程受經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、科技、管理水平的制約遵循科學(xué)發(fā)展的客觀規(guī)律

基礎(chǔ)研究-發(fā)明發(fā)現(xiàn)-開發(fā)注冊(cè)-防病治病-商業(yè)利潤(rùn)-擴(kuò)大投入-基礎(chǔ)研究研究領(lǐng)域MolecularModelling&DrugDesign,CombinationalChemistry&HTS;Biotechnology;Genomics;Proteomics;Bioinformatics臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)的特點(diǎn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代80一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)成功的關(guān)鍵安全

Thequalityofdrugdevelopmentbyscienceoftoxicology,providingtoxicmechanism有效

Indiscoveryphase,impactonefficiency,providingspecificinformationonactionmechanismandpathologicalmechanism經(jīng)濟(jì)

Reduceattritionduringdrugdevelopmentforunfavorablecompounds臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥開發(fā)成功的關(guān)鍵臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物81一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策

新藥類別(化學(xué)藥)類別臨床試驗(yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)生物利用度試驗(yàn)一類√√√二類√√三類√√四類√√五類√√六類（仿制）√

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策

新藥類別(化學(xué)藥)類別82一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥研究(investigation)

Permissiontoconductclinicaltrail

獲得臨床研究批件;

Substantialevidenceofsafetyandeffectivenessinanimalsunderproposedlabeledconditionsforuse(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全有效數(shù)據(jù)),

Substantialevidencefromadequateandwell-controlledanimalexperiments新藥應(yīng)用(application)

Permissiontoconductamedicinalproduct;

SubstantialevidenceofofsafetyandeffectivenessinhumanunderproposedlabeledconditionsforuseSubstantialevidencefromadequateandwell-controlledclinicaltrail臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究一、新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策新藥研究(investigatio83二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素

藥物治療終點(diǎn)clinicalend-point遺傳因素Genomics,polymorphism,genetics藥物相互作用drug-druginteraction

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素藥物治療終點(diǎn)clinical84二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究85二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素受試者條件(Subjectcondition)

Baseline,genetic,diseases,race,sex藥物對(duì)機(jī)體體的作用(Theactofdrugtobody)

pharmacodynamics,effects,toxicology

Sensitivity,tolerance,feedback機(jī)體對(duì)藥物的作用

(Theactofbodyondrug)

pharmacokinetics，Absorption,distribution,metabolism,elimination實(shí)驗(yàn)過(guò)程控制(Processcontrol)

Compliance,formulation,co-administration心理和生理(Psychologyandphysiology)

Placebo,excise,dailyactivity條件變化(Conditionchange)Disease,progression,growth,weather,womancircle臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素受試者條件(Subjectc86三、生物樣品分析方法的建立和確證

生物樣品：全血、血清、血漿、尿液或其他組織

特點(diǎn)：取樣量少、藥物濃度低、內(nèi)源性物質(zhì)干擾多（激素、維生素、膽汁及可能同服的其他藥物）、個(gè)體差異大根據(jù)待測(cè)物結(jié)構(gòu)、生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍，建立靈敏、專一、精確、可靠的生物樣品定量分析方法，并對(duì)方法進(jìn)行確證臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證生物樣品：全血、血清、87三、生物樣品分析方法的建立和確證常用分析方法1）色譜法：氣相色譜法(GC)、高效液相色譜(HPLC)法-紫外、熒光、二極管陣列檢測(cè)器、色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多數(shù)藥物的檢測(cè)，靈敏度達(dá)ng級(jí)2）免疫學(xué)方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢測(cè)3）微生物學(xué)方法：主要用于抗菌藥物的測(cè)定臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證常用分析方法臨床藥理學(xué)化學(xué)藥88三、生物樣品分析方法的建立和確證分析方法的可靠性、可行性、可重復(fù)性特異性(specifity)考察分析方法抗樣品中干擾成分（內(nèi)源性物質(zhì)、代謝物、其他藥物）的能力，應(yīng)準(zhǔn)確、專一標(biāo)準(zhǔn)曲線(calibrationcurve)表示所測(cè)定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值間的關(guān)系，提供回歸方程和相關(guān)系數(shù)，表明線性相關(guān)程度

線性范圍標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍，線性范圍內(nèi)濃度測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度。

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證分析方法的可靠性、可行性89三、生物樣品分析方法的建立和確證

精密度(precision)

指確定分析條件下，相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列測(cè)量值的分散程度。通常用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和批間（日內(nèi)和日間）相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）表示。一般應(yīng)小于15％，定量下限附近RSD應(yīng)小于20％

準(zhǔn)確度(accuracy)

指確定分析條件下，測(cè)得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的接近程度（即質(zhì)控樣品實(shí)測(cè)濃度與真實(shí)濃度偏差），通過(guò)重復(fù)測(cè)定已知濃度分析物樣品獲得。一般應(yīng)在85％-115％范圍內(nèi)（少于15％），在LLOQ附近應(yīng)在80％-120％范圍內(nèi)。

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證精密度(precision90三、生物樣品分析方法的建立和確證定量下限（lowerlimitofquanttation,LLOQ）標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn)，表示測(cè)定樣品中符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度。能滿足測(cè)定3-5個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中藥物濃度;能檢測(cè)出Cmax的1/10-1/20時(shí)的藥物濃度準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)濃度80%-120%范圍內(nèi)；RSD應(yīng)小于20%；至少5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)試結(jié)果證明方法學(xué)質(zhì)控由獨(dú)立人員配制不同濃度的質(zhì)控樣品；每分析批建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定低、中、高濃度的質(zhì)控樣品；雙樣本，均勻分布；質(zhì)控樣品數(shù)大于5%；偏差小于15%（低濃度20%）；最多允許1/3質(zhì)控樣品超限；不能外延，高于定量上限稀釋后測(cè)定，低于定量下限Cmax前以零計(jì)算，后以無(wú)法定量計(jì)算。

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證定量下限（lowerlim91三、生物樣品分析方法的建立和確證

樣品穩(wěn)定性(stability)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時(shí)間的穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時(shí)間。還應(yīng)注意考察儲(chǔ)備液的穩(wěn)定性以及樣品處理后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性

提取回收率

生物樣本基質(zhì)中回收得到的分析物質(zhì)的響應(yīng)值與標(biāo)準(zhǔn)品響應(yīng)值的比值，或供試生物樣品中提取的分析物的比例高、中、低3個(gè)濃度的提取回收率，結(jié)果應(yīng)一致、精密和可重現(xiàn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證樣品穩(wěn)定性(stab92三、生物樣品分析方法的建立和確證方法建立與確認(rèn)的數(shù)據(jù)分析方法的詳細(xì)描述；儀器、條件、對(duì)照品的來(lái)源；方法學(xué)數(shù)據(jù)；批內(nèi)、批間精密度和準(zhǔn)確度的結(jié)果；穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；特異性圖譜（質(zhì)譜圖或色譜圖）；方法的優(yōu)缺點(diǎn)說(shuō)明樣品分析數(shù)據(jù)樣品處理和保存情況；標(biāo)準(zhǔn)曲線列表；用于計(jì)算結(jié)果的回歸方程；質(zhì)控樣品測(cè)定數(shù)據(jù)；未知樣品濃度數(shù)據(jù)其他缺失樣品原因，重復(fù)測(cè)試結(jié)果；舍棄或選擇數(shù)據(jù)的理由臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證方法建立與確認(rèn)的數(shù)據(jù)分析方93三、生物樣品分析方法的建立和確證

記錄分析數(shù)據(jù)“未記錄意味著沒有發(fā)生”

分析方法的有效性應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明建立一般性和特殊性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程保存完整的實(shí)驗(yàn)記錄

完整記錄并妥善保存生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和QC樣品測(cè)試結(jié)果提交分析報(bào)告

提交足夠的評(píng)價(jià)方法學(xué)建立和樣品測(cè)定的數(shù)據(jù)提交成功完成實(shí)驗(yàn)的原始資料、數(shù)據(jù)、記錄、結(jié)果

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究三、生物樣品分析方法的建立和確證記錄分析數(shù)據(jù)“未記錄意味94四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

動(dòng)物種類家犬為主,不用兔,可用大鼠

劑量組至少3個(gè)劑量,以便分析藥代特征

例數(shù)每組6-10例,雌雄各半，同步試驗(yàn)

準(zhǔn)備前一周體驗(yàn)，驅(qū)蟲，前12h禁食不禁水

麻醉最好不麻醉，必要時(shí)淺麻醉臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

動(dòng)物種類家犬為主,不95四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)給藥

藥液灌胃

先灌生理鹽水10ml(犬)2ml(大鼠)

再灌藥液或混懸液40ml(犬)5ml(大鼠)

再灌50ml(3ml)生理鹽水.壓管抽出.

藥片灌胃

用血管鉗送到咽后壁,再灌鹽水.壓管抽出.

靜注

用下肢隱靜脈(頸外靜脈)可手術(shù)暴露.

個(gè)別情況可腹腔注射.不用皮下注射.臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)給藥

藥液灌胃

先灌生理鹽水96四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)取血

預(yù)先制備肝素附壁管抗凝,總采血量不超過(guò)體重的1/100.

犬頸外靜脈,上腔靜脈,舌下靜脈

鼠頸外靜脈,尾靜脈(允許減壓加溫)

專人計(jì)時(shí)先制表,處理后填入操作人姓名

編號(hào)編好取用,專人發(fā)管收管

藥名,劑量號(hào),動(dòng)物號(hào),周期號(hào),時(shí)間序號(hào),如(A3-2-1-5,B6-13-2-5等)

血樣點(diǎn)血樣一般不少于10點(diǎn),每段3-4點(diǎn).初試2例,靜注者取零時(shí)血藥濃度(C0)

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)取血臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究97五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究

5.1志愿者入選標(biāo)準(zhǔn)

健康狀況一般為健康志愿者，但如果藥物毒性（特殊毒性）過(guò)大，有可能對(duì)受試者造成身心傷害，則應(yīng)選擇有相應(yīng)疾病的患者；AIDS和HIV感染者、藥物濫用者、3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血者或作為受試者被采樣者性別：男女兼有（但對(duì)于性別針對(duì)性的藥物：性激素、前列腺肥大、男性性功能等）；年齡：19-45歲，同批受試者不宜相差10歲；體重：按體重指數(shù)=體重(kg)/身高(m2)計(jì)算，19-24之間其他：不吸煙、不嗜酒；無(wú)心、肝、腎、消化道、精神神經(jīng)和血液等疾病史；試驗(yàn)前進(jìn)行體檢和心電圖、血壓、肝、腎、血常規(guī)檢查正常；特殊藥理作用的藥物應(yīng)增加相應(yīng)檢查；完全自愿，并簽定書面知情同意書臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.1志愿者臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物98五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究排除標(biāo)準(zhǔn)

體檢及生化、血、尿檢查超出正常范圍；有藥物過(guò)敏史或變態(tài)反應(yīng)史，有心肝腎消化道病史，或有與試驗(yàn)藥物作用相關(guān)的病史；妊娠及經(jīng)期婦女；近三個(gè)月內(nèi)有獻(xiàn)血及試驗(yàn)采血史；試驗(yàn)前2周內(nèi)應(yīng)用其他藥物臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究排除標(biāo)準(zhǔn)臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)99五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.2藥物要求試驗(yàn)藥物

應(yīng)為質(zhì)檢部門檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中試放大產(chǎn)品；穩(wěn)定性、含量、體外溶出度及安全性指標(biāo)檢查合格；為報(bào)送生產(chǎn)及進(jìn)行I期臨床耐受性試驗(yàn)的同批藥品參比藥物

相對(duì)生物利用度經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品；絕對(duì)生物利用度經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物的靜脈注射劑；若為特定研究目的，可選用相同藥物的其他藥劑學(xué)性質(zhì)相似的劑型試驗(yàn)藥品有專人保管，有交接、使用情況記錄；試驗(yàn)結(jié)束后剩余藥品應(yīng)與記錄相符臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.2藥物要求臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物100五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.3研究范圍

化學(xué)藥,生物藥:

1類全新:全做,單次,多次,3個(gè)劑量+臨床

2類新用途:同上+臨床

3類國(guó)內(nèi)新:單次,多次,(臨床劑量)+臨床

4類改酸根:同上+臨床

5類改劑型:特釋做單次多次藥代對(duì)比+臨床

中藥,天然藥:

1類中有效成分單體:全做,同化學(xué)藥

*己獲境外上市許可者:做人體藥代+臨床

臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究5.3研究范圍

化學(xué)藥,生物藥:

101五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義

吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度