第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用20161023課件

第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的

毒性作用醫(yī)學(xué)院劉正第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的

毒性作用醫(yī)學(xué)院劉正1血液毒性（hematotoxicity)1.概念藥物對(duì)血液的形成和功能的影響2.內(nèi)容對(duì)紅細(xì)胞的毒性作用對(duì)白細(xì)胞的毒性作用對(duì)血小板的毒性作用骨髓抑制典型例子

腫瘤化療藥物引起的骨髓損傷和抑制血液毒性（hematotoxicity)2血液的組成：血漿和血細(xì)胞血液系統(tǒng)的主要功能：1）運(yùn)輸功能2）緩沖功能3）參與生理性止血功能和機(jī)體防御功能

第一節(jié)、血液系統(tǒng)的組成及血細(xì)胞的生成血液的組成：血漿和血細(xì)胞第一節(jié)、血液系統(tǒng)的組成及血細(xì)胞的生3第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用20161023課件4第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用20161023課件5正常成人白細(xì)胞正常成人白細(xì)胞6白細(xì)胞

根據(jù)形態(tài)差異可分為顆粒和無顆粒兩大類，無顆粒的白細(xì)胞有淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞兩種。顆粒白細(xì)胞（粒細(xì)胞）中含有特殊染色顆粒，用瑞氏染料染色可分辨出三種顆粒白細(xì)胞即中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞；絕大部分的粒細(xì)胞是中性粒細(xì)胞。白細(xì)胞根據(jù)形態(tài)差異可分為顆粒和無顆粒兩大類，7粒細(xì)胞它在血液的非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用－－趨化作用、吞噬作用和殺菌作用。粒細(xì)胞它在血液的非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用－－8白細(xì)胞粘著、游出、向炎癥灶移動(dòng)示意圖

白細(xì)胞粘著、游出、向炎癥灶移動(dòng)示意圖9中性白細(xì)胞的吞噬過程示意圖

Ab--細(xì)菌與調(diào)理素或抗體結(jié)合

LG--溶酶體顆粒

P--吞噬體

PL--吞噬溶酶體中性白細(xì)胞的吞噬過程示意圖Ab--細(xì)菌與調(diào)理素或抗體結(jié)合

10血小板血小板11淋巴細(xì)胞庫多能干細(xì)胞庫原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板（200×109/L~400×109/L）紅細(xì)胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）網(wǎng)織紅細(xì)胞白細(xì)胞（5.4×109/L~9.1×109/L）從骨髓中釋放血液形成（1）淋巴細(xì)胞庫多能干細(xì)胞庫原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板紅細(xì)胞12白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

（4.3×109/L）

嗜酸性粒細(xì)胞（0.2×109/L）

嗜堿性粒細(xì)胞（0.07×109/L）

單核細(xì)胞（血液）巨噬細(xì)胞（肝、脾、骨髓）淋巴細(xì)胞T細(xì)胞（胸腺，細(xì)胞免疫）B細(xì)胞（骨髓，體液免疫）血液形成（2）白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞血液13第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用20161023課件14一、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用基本類型：1）血紅蛋白氧結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制2）紅細(xì)胞被破壞過多引起的溶血性貧血

第二節(jié)、藥物的血液毒性一、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用基本類型：第二節(jié)、藥物的血液毒15血紅蛋白減少血紅蛋白減少16貧血化療藥物損傷造血干細(xì)胞?；熕幬飳?dǎo)致溶血性貧血：絲裂霉素、奎尼丁。藥物導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血：苯妥英鈉、甲氨蝶呤。鉑類化療藥物導(dǎo)致腎臟損害，減少EPO生成。貧血化療藥物損傷造血干細(xì)胞。17紅細(xì)胞毒性作用舉例高鐵血紅蛋白血癥免疫性溶血、氧化溶血（溶血性貧血）巨幼紅細(xì)胞性貧血和鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血鉛中毒一氧化碳中毒氰化物和硫化氫中毒紅細(xì)胞毒性作用舉例18高鐵蛋白血癥臨床表現(xiàn)高鐵蛋白血癥臨床表現(xiàn)19高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白形成：Fe2+代表藥物：伯氨喹、非那西丁作用機(jī)理（非那西?。浩浯x產(chǎn)物對(duì)氨苯乙醚通過羥化，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺等缺氧癥狀。Fe3+高鐵血紅蛋白血癥Fe3+20非那西丁代謝產(chǎn)物均具有高氧化能力非那西丁代謝產(chǎn)物均具有高氧化能力21與高鐵血紅蛋白血癥相關(guān)藥物硝酸鹽類———直接氧化物硝酸甘油牛奶污染硝酸鹽灼傷患者局部敷用堿式硝酸鉍、硝酸銨等食物中參入亞硝酸鹽人工透析液或灌腸液被污染亞硝酸鹽化工原料苯胺在體內(nèi)氧化成硝基苯——間接氧化物與高鐵血紅蛋白血癥相關(guān)藥物硝酸鹽類———直接氧化物22發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制23發(fā)紺機(jī)制發(fā)紺機(jī)制24高鐵血紅蛋白血癥解救機(jī)制高鐵血紅蛋白血癥解救機(jī)制25溶血性貧血—免疫性溶血溶血性貧血—免疫性溶血26溶血性貧血—免疫性溶血溶血性貧血—免疫性溶血27氧化溶血原因：1）服用“氧化性”藥物如非那西丁2）出現(xiàn)異常血紅蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人應(yīng)用某些藥物如伯氨喹、磺胺類、亞甲蘭等氧化溶血28機(jī)制：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細(xì)胞內(nèi)沉淀海因小體（Heinzbodies,亨氏小體）。海因小體的形成過程不可逆，并可進(jìn)展為海因小體溶血性貧血（Heinzbodyanemia)。機(jī)制：29光鏡下的海因小體光鏡下的海因小體30伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制（G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸鹽GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽還原酶NADPNADPH伯氨喹伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸31巨幼紅細(xì)胞性貧血和鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血干擾葉酸或維生素B12吸收和利用的藥物及抗代謝藥等引起，如長期應(yīng)用苯妥英鈉、甲氨蝶呤。鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血血紅素中鐵卟啉環(huán)合成不足所致，特征是骨髓有核紅細(xì)胞內(nèi)鐵的蓄積，如乙醇、氯霉素、異煙肼、吡嗪酰胺等藥及鋅或鉛中毒所致。巨幼紅細(xì)胞性貧血和鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血32鉛中毒機(jī)制：鉛可抑制亞鐵血紅蛋白生物合成酶δ-ALAD，影響肝臟中血紅素合成，從而引起貧血。治療：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巰基丙醇等。鉛中毒33第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用20161023課件34鉛可以抑制血紅素的合成與鐵、鋅、鈣等元素拮抗，誘發(fā)貧血，并隨鉛中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺鐵性貧血的兒童。鉛可以抑制血紅素的合成與鐵、鋅、鈣等元素拮抗，誘發(fā)貧血，并隨35湖州血鉛事件2011年3月，浙江湖州德清縣新市鎮(zhèn)一家蓄電池廠周邊多名兒童及成人，在醫(yī)院檢查過程中被發(fā)現(xiàn)血鉛超標(biāo)。共檢測(cè)出血鉛超標(biāo)332人，其中職工及家屬327人，村民5人。超標(biāo)人員中，成人233人(其中企業(yè)職工232人、村民1人)，兒童99人(其中企業(yè)職工子女95人、村民子女4人)。湖州血鉛事件2011年3月，浙江湖州德清縣新市鎮(zhèn)一家蓄電池廠362009年以來各地血鉛事件

2009年9月，福建上杭縣百余兒童血鉛含量超標(biāo)，污染源華強(qiáng)電池廠停產(chǎn)。2009年10月，“鉛都”河南濟(jì)源市共檢測(cè)出千名兒童血鉛超標(biāo)，32家小鉛廠停產(chǎn)整頓。

2010年1月，江蘇大豐市51名兒童查出血鉛含量超標(biāo)，確認(rèn)盛翔電源有限公司為污染源。2010年3月，四川隆昌縣94名村民血鉛異常，其中兒童88人，忠義合金有限公司被令停產(chǎn)。2009年以來各地血鉛事件2009年9月，福建上杭縣百余兒372010年7月，云南大理84名兒童血鉛超標(biāo)，系當(dāng)?shù)卮迕裢练ā靶∏璩亍碧峤鹚隆?/p>

2011年1月，安徽省懷寧縣血鉛超標(biāo)兒童數(shù)量達(dá)100多名，認(rèn)定博瑞電源有限公司所產(chǎn)生的鉛污染為此次事件的肇事主源。2011年3月，浙江臺(tái)州上陶村等3個(gè)村莊共檢測(cè)597人，血鉛超標(biāo)168人，其中兒童53人，需要驅(qū)鉛治療3人。這是一起由臺(tái)州市速起蓄電池有限公司引起的鉛污染事件2010年7月，云南大理84名兒童血鉛超標(biāo)，系當(dāng)?shù)卮迕裢练ā?8毒物引起的低氧血癥毒物引起的低氧血癥39一氧化碳中毒癥狀一氧化碳中毒癥狀40CO、CO2、CN結(jié)合除了運(yùn)載氧，血紅素還可以與二氧化碳、一氧化碳、氰離子結(jié)合，結(jié)合的方式也與氧完全一樣，所不同的只是結(jié)合的牢固程度，一氧化碳、氰離子一旦和血紅素結(jié)合就很難離開，這就是煤氣中毒和氰化物中毒的原理，遇到這種情況可以使用其他與這些物質(zhì)結(jié)合能力更強(qiáng)的物質(zhì)來解毒，比如一氧化碳中毒可以用靜脈注射亞甲基藍(lán)的方法來救治。

CO、CO2、CN結(jié)合除了運(yùn)載氧，血紅素還可以與二氧化碳、一41一氧化碳中毒競(jìng)爭(zhēng)性地抑制O2和血紅蛋白的結(jié)合氰化物和硫化物中毒機(jī)制：氰化物和硫化物通過抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細(xì)胞進(jìn)行有氧代謝能量產(chǎn)生。一氧化碳中毒氰化物和硫化物中毒42當(dāng)血紅蛋白不與氧結(jié)合的時(shí)候，有一個(gè)水分子從卟啉環(huán)下方與亞鐵離子配位結(jié)合，而當(dāng)血紅蛋白載氧的時(shí)候，就由氧分子頂替水的位置當(dāng)血紅蛋白不與氧結(jié)合的時(shí)候，有一個(gè)水分子從卟啉環(huán)下方與亞鐵離43血紅素氧化酶血紅素氧化酶是血紅素降解過程中的一種限速酶，有3種亞型:HO-1、HO-2和HO-3，HO-1為誘導(dǎo)型血紅素氧化酶，是一種急性應(yīng)激反應(yīng)蛋白，所降解的產(chǎn)物是CO、鐵和膽紅素，具有擴(kuò)張血管和抗氧應(yīng)激損傷等保護(hù)作用。血紅素氧化酶血紅素氧化酶是血紅素降解過程中的一種限速酶，有344二、骨髓抑制可逆性或永久性臨床癥狀：首先——血小板減少性出血最嚴(yán)重?fù)p傷——再生障礙性貧血粒細(xì)胞減少，易感染檢測(cè)血象是評(píng)價(jià)藥物骨髓毒性的重要手段。二、骨髓抑制可逆性或永久性45骨髓抑制的藥物劑量依賴性藥物阿糖胞苷、甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺、順鉑亞硝基脲等烷化劑與藥物劑量關(guān)系不大的藥物氯霉素、磺胺類保泰松、氨基比林骨髓抑制的藥物劑量依賴性藥物阿糖胞苷、甲氨蝶呤與藥物劑量關(guān)系46化療后骨髓抑制的分級(jí)表

化療后骨髓抑制的分級(jí)表47分級(jí)表意義（1）它限定化療療程的間隔時(shí)間。理論上，化療應(yīng)該在最短時(shí)間內(nèi)施以最強(qiáng)劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞。但化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時(shí)間，故很多化療是3~4周進(jìn)行一次；分級(jí)表意義（1）它限定化療療程的間隔時(shí)間。理論上，化療應(yīng)該在48（2）涉及對(duì)2度骨髓抑制的處理。對(duì)于3度和4度骨髓抑制必須給予干預(yù)已經(jīng)成為共識(shí)，但對(duì)于2度骨髓抑制，何時(shí)必須干預(yù)，何時(shí)可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策；（3）有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應(yīng)處理?；熀竺績商鞕z查一次血常規(guī)即可達(dá)到這一目的。（2）涉及對(duì)2度骨髓抑制的處理。對(duì)于3度和4度骨髓抑制必須給49骨髓抑制的藥物引起與劑量相關(guān)的可逆性血細(xì)胞減少、常為紅細(xì)胞，也伴有白細(xì)胞和血小板有時(shí)全血減少或粒細(xì)胞性白血病與用藥劑量和療程無關(guān)的再生障礙性貧血偶發(fā)，但病死率高為特異質(zhì)反應(yīng)有機(jī)苯中毒可致再生障礙性貧血也可致白細(xì)胞減少，以淋巴細(xì)胞最敏感，其骨髓作用是苯的代謝物所致骨髓抑制的藥物引起與劑量相關(guān)的可逆性血細(xì)胞減少、50血細(xì)胞的壽命短白細(xì)胞（4-6小時(shí)）紅細(xì)胞（120天）血小板（5-7天）

最初常表現(xiàn)為白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞減少，其次是血小板減少，嚴(yán)重時(shí)血紅蛋白降低。血細(xì)胞的壽命短白細(xì)胞（4-6小時(shí)）51粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞胞內(nèi)富含溶酶體酶等殺菌物質(zhì)，是血液中數(shù)量最多、具有吞噬功能的細(xì)胞。可隨血流迅速動(dòng)員至感染部位，在機(jī)體抗感染中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞下降易致感染，與其下降程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞胞內(nèi)富含溶酶體酶等殺菌物質(zhì)，是血液中數(shù)量52ANC<1.0*109/L，感染發(fā)生率呈比例升高。ANC<0.5*109/L，包括78%的敗血癥和90%的播散性真菌感染。ANC<0.1*109/L，持續(xù)3周所有患者感染，持續(xù)6周嚴(yán)重感染，死亡率達(dá)80%。ANC<1.0*109/L，感染發(fā)生率呈比例升高。ANC<053粒細(xì)胞減少癥1）對(duì)增殖的影響：烷化劑、氯霉素、保泰松2）對(duì)功能的影響：少見，如糖皮質(zhì)激素三、對(duì)白細(xì)胞的毒性粒細(xì)胞減少癥三、對(duì)白細(xì)胞的毒性54氯霉素曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴(yán)重不良反應(yīng)，故對(duì)其臨床應(yīng)用現(xiàn)已做出嚴(yán)格控制。所有應(yīng)用氯霉素治療的病人在開始治療時(shí)必須檢查白細(xì)胞、網(wǎng)織細(xì)胞與血小板，并每3～4天復(fù)查一次，若出現(xiàn)白細(xì)胞減少應(yīng)立即停藥。氯霉素曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴(yán)重不良55保泰松

用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)保泰松可引起各種血液病，有時(shí)是致命性可引起與葉酸有關(guān)的幼巨紅細(xì)胞性貧血。再生再障性貧血是最嚴(yán)重的反應(yīng)。

引起血小板減少并伴發(fā)血小板減少性紫癜有些報(bào)道保泰松可引起白血病。保泰松用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)可引起與葉酸有56糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抗炎作用。刺激骨髓造血功能。使紅細(xì)胞、Hb、血小板增多，能使中性白細(xì)胞數(shù)量增多，但卻抑制其功能。使單核，嗜酸性和嗜堿性細(xì)胞減少。糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，57導(dǎo)致粒細(xì)胞減少癥藥物腫瘤化療藥物、氯霉素、磺胺藥白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于3.0*109/L——粒細(xì)胞減少癥白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1.0*109/L中性粒細(xì)胞低于0.5*109/L

——考慮用抗菌藥物預(yù)防感染普魯卡因胺、柳氮磺胺吡啶、奎尼丁、左旋咪唑糖皮質(zhì)激素、乙醇碘克酸導(dǎo)致粒細(xì)胞減少癥藥物腫瘤化療藥物、氯霉素、磺胺藥58白血?。ㄑ┕撬杓捌渌煅M織中有大量無核細(xì)胞無限制地增生，并進(jìn)入外周血液，將正常血細(xì)胞的內(nèi)核明顯吸附。抑制紅細(xì)胞和血小板止血的產(chǎn)生，甚至沒有足夠的正常白細(xì)胞抗感染，非常容易受傷、出血、感染。白血?。ㄑ┕撬杓捌渌煅M織中有大量無核細(xì)胞無限制地增生59化學(xué)源性白血病引起的主要白血?。篈ML（急性骨髓性白血?。?、MDS（骨髓增生異常綜合征）致白血病物質(zhì)：烷化劑、苯、抗癌抗生素、抗代謝物、抗有絲分裂藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（依托泊苷、替尼泊苷）銀屑病治療藥（乙雙嗎啉、乙亞胺）抗菌藥物（氯霉素、磺胺類）非甾體抗炎藥（保泰松、吲哚美辛）化學(xué)源性白血病60血小板減少癥1）血小板生成減少：骨髓抑制—腫瘤化療藥2）血小板破壞增多：免疫介導(dǎo)—青霉素、奎尼丁、血小板抑制劑再生障礙性貧血：是繼發(fā)于血小板減少引起的。四、對(duì)血小板及止血功能的影響血小板減少癥四、對(duì)血小板及止血功能的影響61血小板減少癥血小板減少癥62導(dǎo)致血小板減少的藥物青霉素類：作為半抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生奎尼?。嚎贵w反應(yīng)阿昔單抗：抗體反應(yīng)肝素：與血小板4因子結(jié)合血管性血友病因子（vWF因子）血小板抑制劑——噻氯吡啶、氯吡格雷可卡因、絲裂霉素、環(huán)孢素非甾體類抗炎藥、某些β-內(nèi)酰胺類抗生素鈣通道阻滯藥導(dǎo)致血小板減少的藥物青霉素類：作為半抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生63出血性疾病1）抑制凝血因子合成：抑制腸道內(nèi)維生素K的產(chǎn)生、與維生素K競(jìng)爭(zhēng)谷氨酸-γ羧化酶（某些頭孢霉素）、抑制還原性維生素K的生成（口服抗凝藥）、干擾維生素K的吸收（考來烯胺）2）滅活凝血因子：肝素3）促進(jìn)纖維蛋白溶解：鏈激酶、尿激酶、阿尼普酶、t-PA出血性疾病64一、血細(xì)胞的生成二、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用

高鐵血紅蛋白血癥、氧化溶血、一氧化碳中毒三、骨髓抑制再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥白血病（AML和MDS）、血小板減少癥、出血性疾病小結(jié)一、血細(xì)胞的生成小結(jié)65第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的

毒性作用醫(yī)學(xué)院劉正第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的

毒性作用醫(yī)學(xué)院劉正66血液毒性（hematotoxicity)1.概念藥物對(duì)血液的形成和功能的影響2.內(nèi)容對(duì)紅細(xì)胞的毒性作用對(duì)白細(xì)胞的毒性作用對(duì)血小板的毒性作用骨髓抑制典型例子

腫瘤化療藥物引起的骨髓損傷和抑制血液毒性（hematotoxicity)67血液的組成：血漿和血細(xì)胞血液系統(tǒng)的主要功能：1）運(yùn)輸功能2）緩沖功能3）參與生理性止血功能和機(jī)體防御功能

第一節(jié)、血液系統(tǒng)的組成及血細(xì)胞的生成血液的組成：血漿和血細(xì)胞第一節(jié)、血液系統(tǒng)的組成及血細(xì)胞的生68第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用20161023課件69第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用20161023課件70正常成人白細(xì)胞正常成人白細(xì)胞71白細(xì)胞

根據(jù)形態(tài)差異可分為顆粒和無顆粒兩大類，無顆粒的白細(xì)胞有淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞兩種。顆粒白細(xì)胞（粒細(xì)胞）中含有特殊染色顆粒，用瑞氏染料染色可分辨出三種顆粒白細(xì)胞即中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞；絕大部分的粒細(xì)胞是中性粒細(xì)胞。白細(xì)胞根據(jù)形態(tài)差異可分為顆粒和無顆粒兩大類，72粒細(xì)胞它在血液的非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用－－趨化作用、吞噬作用和殺菌作用。粒細(xì)胞它在血液的非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用－－73白細(xì)胞粘著、游出、向炎癥灶移動(dòng)示意圖

白細(xì)胞粘著、游出、向炎癥灶移動(dòng)示意圖74中性白細(xì)胞的吞噬過程示意圖

Ab--細(xì)菌與調(diào)理素或抗體結(jié)合

LG--溶酶體顆粒

P--吞噬體

PL--吞噬溶酶體中性白細(xì)胞的吞噬過程示意圖Ab--細(xì)菌與調(diào)理素或抗體結(jié)合

75血小板血小板76淋巴細(xì)胞庫多能干細(xì)胞庫原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板（200×109/L~400×109/L）紅細(xì)胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）網(wǎng)織紅細(xì)胞白細(xì)胞（5.4×109/L~9.1×109/L）從骨髓中釋放血液形成（1）淋巴細(xì)胞庫多能干細(xì)胞庫原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板紅細(xì)胞77白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

（4.3×109/L）

嗜酸性粒細(xì)胞（0.2×109/L）

嗜堿性粒細(xì)胞（0.07×109/L）

單核細(xì)胞（血液）巨噬細(xì)胞（肝、脾、骨髓）淋巴細(xì)胞T細(xì)胞（胸腺，細(xì)胞免疫）B細(xì)胞（骨髓，體液免疫）血液形成（2）白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞血液78第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用20161023課件79一、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用基本類型：1）血紅蛋白氧結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制2）紅細(xì)胞被破壞過多引起的溶血性貧血

第二節(jié)、藥物的血液毒性一、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用基本類型：第二節(jié)、藥物的血液毒80血紅蛋白減少血紅蛋白減少81貧血化療藥物損傷造血干細(xì)胞。化療藥物導(dǎo)致溶血性貧血：絲裂霉素、奎尼丁。藥物導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血：苯妥英鈉、甲氨蝶呤。鉑類化療藥物導(dǎo)致腎臟損害，減少EPO生成。貧血化療藥物損傷造血干細(xì)胞。82紅細(xì)胞毒性作用舉例高鐵血紅蛋白血癥免疫性溶血、氧化溶血（溶血性貧血）巨幼紅細(xì)胞性貧血和鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血鉛中毒一氧化碳中毒氰化物和硫化氫中毒紅細(xì)胞毒性作用舉例83高鐵蛋白血癥臨床表現(xiàn)高鐵蛋白血癥臨床表現(xiàn)84高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白形成：Fe2+代表藥物：伯氨喹、非那西丁作用機(jī)理（非那西?。浩浯x產(chǎn)物對(duì)氨苯乙醚通過羥化，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺等缺氧癥狀。Fe3+高鐵血紅蛋白血癥Fe3+85非那西丁代謝產(chǎn)物均具有高氧化能力非那西丁代謝產(chǎn)物均具有高氧化能力86與高鐵血紅蛋白血癥相關(guān)藥物硝酸鹽類———直接氧化物硝酸甘油牛奶污染硝酸鹽灼傷患者局部敷用堿式硝酸鉍、硝酸銨等食物中參入亞硝酸鹽人工透析液或灌腸液被污染亞硝酸鹽化工原料苯胺在體內(nèi)氧化成硝基苯——間接氧化物與高鐵血紅蛋白血癥相關(guān)藥物硝酸鹽類———直接氧化物87發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制88發(fā)紺機(jī)制發(fā)紺機(jī)制89高鐵血紅蛋白血癥解救機(jī)制高鐵血紅蛋白血癥解救機(jī)制90溶血性貧血—免疫性溶血溶血性貧血—免疫性溶血91溶血性貧血—免疫性溶血溶血性貧血—免疫性溶血92氧化溶血原因：1）服用“氧化性”藥物如非那西丁2）出現(xiàn)異常血紅蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人應(yīng)用某些藥物如伯氨喹、磺胺類、亞甲蘭等氧化溶血93機(jī)制：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細(xì)胞內(nèi)沉淀海因小體（Heinzbodies,亨氏小體）。海因小體的形成過程不可逆，并可進(jìn)展為海因小體溶血性貧血（Heinzbodyanemia)。機(jī)制：94光鏡下的海因小體光鏡下的海因小體95伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制（G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸鹽GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽還原酶NADPNADPH伯氨喹伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸96巨幼紅細(xì)胞性貧血和鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血干擾葉酸或維生素B12吸收和利用的藥物及抗代謝藥等引起，如長期應(yīng)用苯妥英鈉、甲氨蝶呤。鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血血紅素中鐵卟啉環(huán)合成不足所致，特征是骨髓有核紅細(xì)胞內(nèi)鐵的蓄積，如乙醇、氯霉素、異煙肼、吡嗪酰胺等藥及鋅或鉛中毒所致。巨幼紅細(xì)胞性貧血和鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血97鉛中毒機(jī)制：鉛可抑制亞鐵血紅蛋白生物合成酶δ-ALAD，影響肝臟中血紅素合成，從而引起貧血。治療：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巰基丙醇等。鉛中毒98第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用20161023課件99鉛可以抑制血紅素的合成與鐵、鋅、鈣等元素拮抗，誘發(fā)貧血，并隨鉛中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺鐵性貧血的兒童。鉛可以抑制血紅素的合成與鐵、鋅、鈣等元素拮抗，誘發(fā)貧血，并隨100湖州血鉛事件2011年3月，浙江湖州德清縣新市鎮(zhèn)一家蓄電池廠周邊多名兒童及成人，在醫(yī)院檢查過程中被發(fā)現(xiàn)血鉛超標(biāo)。共檢測(cè)出血鉛超標(biāo)332人，其中職工及家屬327人，村民5人。超標(biāo)人員中，成人233人(其中企業(yè)職工232人、村民1人)，兒童99人(其中企業(yè)職工子女95人、村民子女4人)。湖州血鉛事件2011年3月，浙江湖州德清縣新市鎮(zhèn)一家蓄電池廠1012009年以來各地血鉛事件

2009年9月，福建上杭縣百余兒童血鉛含量超標(biāo)，污染源華強(qiáng)電池廠停產(chǎn)。2009年10月，“鉛都”河南濟(jì)源市共檢測(cè)出千名兒童血鉛超標(biāo)，32家小鉛廠停產(chǎn)整頓。

2010年1月，江蘇大豐市51名兒童查出血鉛含量超標(biāo)，確認(rèn)盛翔電源有限公司為污染源。2010年3月，四川隆昌縣94名村民血鉛異常，其中兒童88人，忠義合金有限公司被令停產(chǎn)。2009年以來各地血鉛事件2009年9月，福建上杭縣百余兒1022010年7月，云南大理84名兒童血鉛超標(biāo)，系當(dāng)?shù)卮迕裢练ā靶∏璩亍碧峤鹚隆?/p>

2011年1月，安徽省懷寧縣血鉛超標(biāo)兒童數(shù)量達(dá)100多名，認(rèn)定博瑞電源有限公司所產(chǎn)生的鉛污染為此次事件的肇事主源。2011年3月，浙江臺(tái)州上陶村等3個(gè)村莊共檢測(cè)597人，血鉛超標(biāo)168人，其中兒童53人，需要驅(qū)鉛治療3人。這是一起由臺(tái)州市速起蓄電池有限公司引起的鉛污染事件2010年7月，云南大理84名兒童血鉛超標(biāo)，系當(dāng)?shù)卮迕裢练ā?03毒物引起的低氧血癥毒物引起的低氧血癥104一氧化碳中毒癥狀一氧化碳中毒癥狀105CO、CO2、CN結(jié)合除了運(yùn)載氧，血紅素還可以與二氧化碳、一氧化碳、氰離子結(jié)合，結(jié)合的方式也與氧完全一樣，所不同的只是結(jié)合的牢固程度，一氧化碳、氰離子一旦和血紅素結(jié)合就很難離開，這就是煤氣中毒和氰化物中毒的原理，遇到這種情況可以使用其他與這些物質(zhì)結(jié)合能力更強(qiáng)的物質(zhì)來解毒，比如一氧化碳中毒可以用靜脈注射亞甲基藍(lán)的方法來救治。

CO、CO2、CN結(jié)合除了運(yùn)載氧，血紅素還可以與二氧化碳、一106一氧化碳中毒競(jìng)爭(zhēng)性地抑制O2和血紅蛋白的結(jié)合氰化物和硫化物中毒機(jī)制：氰化物和硫化物通過抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細(xì)胞進(jìn)行有氧代謝能量產(chǎn)生。一氧化碳中毒氰化物和硫化物中毒107當(dāng)血紅蛋白不與氧結(jié)合的時(shí)候，有一個(gè)水分子從卟啉環(huán)下方與亞鐵離子配位結(jié)合，而當(dāng)血紅蛋白載氧的時(shí)候，就由氧分子頂替水的位置當(dāng)血紅蛋白不與氧結(jié)合的時(shí)候，有一個(gè)水分子從卟啉環(huán)下方與亞鐵離108血紅素氧化酶血紅素氧化酶是血紅素降解過程中的一種限速酶，有3種亞型:HO-1、HO-2和HO-3，HO-1為誘導(dǎo)型血紅素氧化酶，是一種急性應(yīng)激反應(yīng)蛋白，所降解的產(chǎn)物是CO、鐵和膽紅素，具有擴(kuò)張血管和抗氧應(yīng)激損傷等保護(hù)作用。血紅素氧化酶血紅素氧化酶是血紅素降解過程中的一種限速酶，有3109二、骨髓抑制可逆性或永久性臨床癥狀：首先——血小板減少性出血最嚴(yán)重?fù)p傷——再生障礙性貧血粒細(xì)胞減少，易感染檢測(cè)血象是評(píng)價(jià)藥物骨髓毒性的重要手段。二、骨髓抑制可逆性或永久性110骨髓抑制的藥物劑量依賴性藥物阿糖胞苷、甲氨蝶呤環(huán)磷酰胺、順鉑亞硝基脲等烷化劑與藥物劑量關(guān)系不大的藥物氯霉素、磺胺類保泰松、氨基比林骨髓抑制的藥物劑量依賴性藥物阿糖胞苷、甲氨蝶呤與藥物劑量關(guān)系111化療后骨髓抑制的分級(jí)表

化療后骨髓抑制的分級(jí)表112分級(jí)表意義（1）它限定化療療程的間隔時(shí)間。理論上，化療應(yīng)該在最短時(shí)間內(nèi)施以最強(qiáng)劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞。但化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時(shí)間，故很多化療是3~4周進(jìn)行一次；分級(jí)表意義（1）它限定化療療程的間隔時(shí)間。理論上，化療應(yīng)該在113（2）涉及對(duì)2度骨髓抑制的處理。對(duì)于3度和4度骨髓抑制必須給予干預(yù)已經(jīng)成為共識(shí)，但對(duì)于2度骨髓抑制，何時(shí)必須干預(yù)，何時(shí)可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策；（3）有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應(yīng)處理?；熀竺績商鞕z查一次血常規(guī)即可達(dá)到這一目的。（2）涉及對(duì)2度骨髓抑制的處理。對(duì)于3度和4度骨髓抑制必須給114骨髓抑制的藥物引起與劑量相關(guān)的可逆性血細(xì)胞減少、常為紅細(xì)胞，也伴有白細(xì)胞和血小板有時(shí)全血減少或粒細(xì)胞性白血病與用藥劑量和療程無關(guān)的再生障礙性貧血偶發(fā)，但病死率高為特異質(zhì)反應(yīng)有機(jī)苯中毒可致再生障礙性貧血也可致白細(xì)胞減少，以淋巴細(xì)胞最敏感，其骨髓作用是苯的代謝物所致骨髓抑制的藥物引起與劑量相關(guān)的可逆性血細(xì)胞減少、115血細(xì)胞的壽命短白細(xì)胞（4-6小時(shí)）紅細(xì)胞（120天）血小板（5-7天）

最初常表現(xiàn)為白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞減少，其次是血小板減少，嚴(yán)重時(shí)血紅蛋白降低。血細(xì)胞的壽命短白細(xì)胞（4-6小時(shí)）116粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞胞內(nèi)富含溶酶體酶等殺菌物質(zhì)，是血液中數(shù)量最多、具有吞噬功能的細(xì)胞?？呻S血流迅速動(dòng)員至感染部位，在機(jī)體抗感染中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞下降易致感染，與其下降程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞胞內(nèi)富含溶酶體酶等殺菌物質(zhì)，是血液中數(shù)量117ANC<1.0*109/L，感染發(fā)生率呈比例升高。ANC<0.5*109/L，包括78%的敗血癥和90%的播散性真菌感染。ANC<0.1*109/L，持續(xù)3周所有患者感染，持續(xù)6周嚴(yán)重感染，死亡率達(dá)80%。ANC<1.0*109/L，感染發(fā)生率呈比例升高。ANC<0118粒細(xì)胞減少癥1）對(duì)增殖的影響：烷化劑、氯霉素、保泰松2）對(duì)功能的影響：少見，如糖皮質(zhì)激素三、對(duì)白細(xì)胞的毒性粒細(xì)胞減少癥三、對(duì)白細(xì)胞的毒性119氯霉素曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴(yán)重不良反應(yīng)，故對(duì)其臨床應(yīng)用現(xiàn)已做出嚴(yán)格控制。所有應(yīng)用氯霉素治療的病人在開始治療時(shí)必須檢查白細(xì)胞、網(wǎng)織細(xì)胞與血小板，并每3～4天復(fù)查一次，若出現(xiàn)白細(xì)胞減少應(yīng)立即停藥。氯霉素曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴(yán)重不良120保泰松