藥物性肝病-2課件

藥物性肝病復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科1藥物性肝病復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科1一片思諾思導(dǎo)致ALT升高超過1000U一起由“烏發(fā)丸”引發(fā)的醫(yī)療糾紛“龍膽泄肝丸”中毒事件引發(fā)的思考2一片思諾思導(dǎo)致ALT升高超過1000U2藥物性肝病的定義和背景藥物性肝損害：(Drug-inducedliverinjury，DILI)或稱藥物性肝病，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。藥物性肝損害是醫(yī)源性疾病的最重要類型，指在治療過程中，應(yīng)用治療劑量的藥物引起的肝臟損害本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的10％～20％。3藥物性肝病的定義和背景3藥物性肝病背景藥物性肝病易感性：可以在以往沒有肝病史的健康者，更容易發(fā)生在原來就有嚴重肝病的病人。藥物性肝病表現(xiàn)：與人類所有的自然發(fā)生的肝臟疾病相似。一種藥物可以引起不同表現(xiàn)，幾種藥物也可以引起相同表現(xiàn)4藥物性肝病背景藥物性肝病易感性：可以在以往沒有肝病史的健康者藥物性肝病流行病學(xué)800種以上的藥物和化學(xué)毒素可引起明確的藥物性肝病草藥同樣可以導(dǎo)致嚴重的藥物性肝病。（40％）藥物引起的肝病或肝毒性占各種肝病的10%。相當(dāng)一部分臨床無癥狀，只有肝生化異常，被忽略；亞臨床型的藥物性肝損傷的發(fā)生率遠比有癥狀的藥物性肝病更多見5藥物性肝病流行病學(xué)800種以上的藥物和化學(xué)毒素可引起明確的藥國外報導(dǎo)藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱藥源性肝損流行病學(xué)6國外報導(dǎo)藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)病例的10～15%流行病學(xué)一般人群中10％、老年人群中30～40％的肝炎為藥物性肝損害其它肝炎90％藥物性肝損害10％藥物性肝損害所占比例（一般人群）其它肝炎60－70％藥物性肝損害30－40％藥物性肝損害所占比例（50歲以上人群）7流行病學(xué)一般人群中10％、老年人群中30～40％的肝炎為藥物美國15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率高達50％流行病學(xué)50%死亡藥物性15-25％因黃疸住院的病人中有2％～5％是由于藥物引起的.近年來隨著各種新藥的廣泛應(yīng)用以及多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用增多，藥物性肝病的發(fā)病率逐年增高。8美國15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率上海中山醫(yī)院2000年－2005年ADILD調(diào)查急性藥物性肝病構(gòu)成比呈逐年上升趨勢

住院診斷200020012002200320042005急性藥物性肝病/急性肝損傷（%）7.1%10.2%15.8%22.1%23.9%24.0%9上海中山醫(yī)院2000年－2005年ADILD調(diào)查急性藥物藥物性肝病流行病學(xué)每種藥物造成藥物性肝損害的概率為1/1萬～10萬；引起肝臟損害的藥物最常見的有：抗生素（包括抗真菌藥）、降血糖類藥、抗甲亢藥、鎮(zhèn)靜、抗驚厥藥，非甾體類抗炎藥(NSAID)、抗結(jié)核類、抗腫瘤藥10藥物性肝病流行病學(xué)每種藥物造成藥物性肝損害的概率為1/1萬～幾種藥物引起肝病的發(fā)生率發(fā)生率（1/100,000例病人)異煙肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林0.5-3米諾環(huán)素0.1-1姚光弼,主編.臨床肝臟病學(xué).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2004.3,P514藥物11幾種藥物引起肝病的發(fā)生率發(fā)生率（1/100,000例病人)異中山醫(yī)院急性藥物性肝損臨床調(diào)查藥物分類例數(shù)發(fā)生率（％）中草藥3523.3抗腫瘤藥2315.3激素類藥2114.0心血管藥1510.0解熱鎮(zhèn)痛藥138.7抗生素128.0抗結(jié)核藥96.0免疫抑制劑74.7抗真菌藥53.3鎮(zhèn)靜及抗精神病藥53.3其他53.3總計15010012中山醫(yī)院急性藥物性肝損臨床調(diào)查藥物分類例數(shù)發(fā)生率（％）中草藥一、肝臟的藥物代謝肝臟通過兩相酶系對藥物或化學(xué)物質(zhì)進行“處理”。不是“滅活”或“解毒”而是“處理”？藥物肝臟代謝過程

I相反應(yīng)(代謝)：氧化、還原、水解（非極性→極性）

II相反應(yīng)（生物轉(zhuǎn)化）：結(jié)合（與供體）→水溶性

III相反應(yīng)：分泌（分子量>200）膽汁

病因與發(fā)病機制13一、肝臟的藥物代謝肝臟通過兩相酶系對藥物或化學(xué)物質(zhì)進行“處理高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化、還原）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）肝臟的藥物代謝非免疫機制藥物安全代謝途徑排除活性代謝產(chǎn)物免疫機制壞死/凋亡適應(yīng)第1、2和3相P450谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶,環(huán)氧化酶藥物的肝毒性機制活性代謝產(chǎn)物的核心作用排泄14高水溶性代謝物第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P*

CYP450是參與藥物代謝和產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物的主要酶類*與藥物代謝關(guān)系比較密切的是3組：P450Ⅰ/Ⅱ/ⅢCYP1A,CYP2C,CYP2D,CYP2E和CYP3A*

CYP450具有遺傳多態(tài)性.*

多態(tài)性是一種單基因性狀，CYP450酶特異性基因發(fā)生改變（點突變、缺失、插入），與藥物代謝酶活性密切相關(guān)

由于遺傳多態(tài)性，藥物代謝表型不同

EM：強(正常)代謝型（extensive)PM：弱(慢)代謝型(poormetabolizer)IM：中間代謝型(intermediate)UM：超快代謝型(ultrarapid)

通常PM者常規(guī)藥量可出現(xiàn)不良反應(yīng)，與EM比較,AUC可提高10～100倍。1相藥酶—細胞色素P450(CYP450)15*CYP450是參與藥物代謝和產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物的主要酶類1*

CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。*通過增強P450酶系統(tǒng)，導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物增加。（乙醇、異煙肼能誘導(dǎo)P450-ⅡE1酶，該酶能代謝乙酰氨基酚成為毒性代謝產(chǎn)物，因此同時應(yīng)用可增加對乙酰氨基酚的毒性）

（奧美拉唑誘導(dǎo)P450-IA酶,在前致癌物生物轉(zhuǎn)化中可能增加危險性）*

二種藥物競爭一種酶結(jié)合位點，導(dǎo)致親和力低的藥物代謝速度減慢，作用時間延長。（紅霉素、酮康唑能競爭性結(jié)合P450-Ⅲ-A酶位點，同時應(yīng)用時環(huán)孢素的血藥濃度水平將上升）1相藥酶—細胞色素P450(CYP450)16*CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。1相藥酶—細胞色*2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)，為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙?；⒘蛩?、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團*參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等*2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個連續(xù)的過程*酶多態(tài)性：

UGT（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）為葡萄糖醛酸結(jié)合的催化酶。Gilbert，Crigler-Najjar綜合征，均是UGTIAI基因異常、結(jié)合障礙而形成黃疸。

NAT（N-乙?；D(zhuǎn)移酶）NAT2活性低下，異煙肼肝損發(fā)生率高，有重癥化傾向。2相藥酶—結(jié)合反應(yīng)酶17*2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)，為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛中毒性：可預(yù)測，直接，間接，劑量依賴，可復(fù)制特異體質(zhì)性：不可預(yù)測性，非劑量依賴，不可復(fù)制分為：過敏性(免疫特異質(zhì)):可伴過敏癥狀

代謝性(代謝特異質(zhì)):與藥酶遺傳多態(tài)性相關(guān)

藥物性肝損害機制18藥物性肝損害機制18直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑*

還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物*

被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準“毒藥”上市19直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑19藥物大分子蛋白、核酸等共價結(jié)合肝細胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++自穩(wěn)機制膜泵系統(tǒng)線粒體細胞骨架破壞細胞死亡誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化直接毒性作用20藥物大分子蛋白、核酸等共價結(jié)合肝細胞P450損害肝細胞結(jié)構(gòu)和可預(yù)測性劑量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷之間的間隔常是固定和短暫的暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實驗動物模型上可復(fù)制代表藥物：對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、四氯化碳、氯仿、2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點21可預(yù)測性直接毒性作用特點21“間接”毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾拥幕钚援a(chǎn)物具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒,

或者相反通過增強P450酶系統(tǒng)，導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物增加。（乙醇、異煙肼能誘導(dǎo)P450-ⅡE1酶，該酶能代謝乙酰氨基酚成為毒性代謝產(chǎn)物，因此同時應(yīng)用可增加對乙酰氨基酚的毒性）二種藥物競爭一種酶結(jié)合位點，導(dǎo)致親和力低的藥物代謝速度減慢，作用時間延長。（紅霉素、酮康唑能競爭性結(jié)合P450-Ⅲ-A酶位點，同時應(yīng)用時環(huán)孢素的血藥濃度水平將上升）22“間接”毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾拥奶禺愺w質(zhì)性藥物性肝損特征

過敏性（免疫性）代謝性發(fā)生機制發(fā)病時間過敏反應(yīng)(發(fā)疹、發(fā)熱等)刺激試驗新抗原形成免疫反應(yīng)性1～5周有迅速(1～2天)

代謝酶等的遺傳多態(tài)性肝毒性代謝產(chǎn)物增加多變（1周～1年）無緩(數(shù)天～數(shù)周)23特異體質(zhì)性藥物性肝損特征過敏性（免疫性）代謝性發(fā)生機制特點：

1.不可預(yù)測性；

2.僅發(fā)生在某些人或人群（過敏體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；

3.與用藥劑量和療程無關(guān)；4.再次給藥，潛伏期縮短，疾病嚴重度加重

5.在實驗動物模型上常無法復(fù)制；

6.具有免疫異常的指征；

7.可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。

免疫“毒性”作用免疫特異質(zhì)24特點：免疫“毒性”作用免疫特異質(zhì)24依據(jù)：

1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等

“肝外表現(xiàn)”；

2.血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物相關(guān)的自身抗體，或致敏T淋巴細胞；

3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形成等。

免疫“毒性”作用25依據(jù)：免疫“毒性”作用25免疫“毒性”作用典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：

1.可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎；

2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般在用藥后的28天內(nèi)出現(xiàn)肝損，

3.女性和過度肥胖者易發(fā)；

4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高、肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細胞色素P4502E1、GRP94等

5.在動物模型，發(fā)現(xiàn)了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性抗體，與氟烷修飾的肝細胞決定基結(jié)合26免疫“毒性”作用典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：26免疫介導(dǎo)的藥物性肝損害

抗P450相關(guān)的藥物性肝炎及其代謝酶和相關(guān)抗體藥物 表現(xiàn)疾病 自身抗體 替尼酸 肝炎 抗－LKM2,CYP-2C9雙肼酞嗪 肝炎 抗－LM,CYP-1A2 氟烷 肝炎 抗－CYP-2E1 抗驚厥藥 肝炎 抗－CYP-3A 乙醇 肝炎，肝硬化 抗－CYP-2E1，ADH27免疫介導(dǎo)的藥物性肝損害 抗P450相關(guān)的藥物性肝炎及其代

藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積而發(fā)病。

特征為：

（1）多數(shù)給藥時間較長出現(xiàn),不伴過敏癥狀（2）多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)。

代謝特異質(zhì)28藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使兩種藥物性肝損傷的特征比較特征中毒性肝損傷體質(zhì)特異性肝損傷發(fā)生率高低可預(yù)知性是否劑量依賴性是否動物的重現(xiàn)性是否宿主依賴性否是形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多為壞死代謝或免疫異常舉例對乙酰氨基酚異煙肼氟烷苯妥英磺胺類丙戊酸29兩種藥物性肝損傷的特征比較特征中毒性肝損傷體質(zhì)特異性肝損傷發(fā)藥物性肝病的易患因素因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重兒童少見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類性別女性多見男性少見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)總劑量、療程增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與HLA明顯有關(guān)線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他藥物反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬合并用藥異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚30藥物性肝病的易患因素因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重異煙藥物性肝病的易患因素因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預(yù)后差對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖增加發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發(fā)生率對乙酰氨基酚肝臟病增加肝損傷海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤HIV/艾滋病過敏反應(yīng)增加磺胺藥腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安31藥物性肝病的易患因素因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增(一)藥物性肝損害的診斷標準

1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalScrences,CIOMS)關(guān)于肝損的診斷標準

CIOMS肝損標準：

1、血清ALT或DBil≥2ULN；

2、血清AST、ALP、TBiL≥ULN且其中任一項≥2ULN

CIOMS肝損分型

肝細胞損傷型：僅ALT≥2ULN或ALT比/ALP比≥5

膽汁淤積型：僅ALP≥2ULN或ALT比/ALP比≤2

混合型：ALT≥2ULN且2<ALT比/ALP比<5

（ULN:正常上限，ALT比：ALT/ALT正常上限；ALP比：ALP/ALP正常上限）

32(一)藥物性肝損害的診斷標準

1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)

（二）按機理分類

分類 發(fā)生率動物用量 機制 組織學(xué)代表藥 模型依賴性 所見

藥物固有毒性

直接 高 可 有直接組織損害壞死四氯化碳 脂肪變磷、三氯甲烷間接

細胞毒高 可 有代謝障礙 脂肪變對乙酰氨基酚組織損傷壞死淤膽性高 可 有肝排泄障礙膽栓四環(huán)素淤膽

特異體質(zhì)

超敏性低 否 否藥物過敏 壞死苯妥因磺胺 淤膽氯丙嗪芬靈大代謝性低 否 否中間代謝物毒性壞死 異煙肼淤膽 丙戊酸二氯磺胺33 （二）按機理分類33急性、亞急性慢性其它肝細胞性損傷膽汁淤積性損傷

單純性炎癥性混合性損傷脂肪肝型慢性肝實質(zhì)損傷

慢性肝炎

Ⅰ型

Ⅱ型

Ⅲ型

Ⅳ型

脂肪變性磷脂沉積癥肝纖維化、肝硬化慢性膽汁淤積

肝內(nèi)膽汁淤積膽管硬化血管病變

肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性門脈高壓腫瘤

(三)

藥物性肝病臨床分類34急性、亞急性慢性其它肝細胞性損傷慢性肝實質(zhì)損傷血管病變（四）藥物性肝病的臨床病理類型

正常的肝小葉

P=肝門束V=肝小靜脈蘇木精-伊紅染色×145倍35（四）藥物性肝病的臨床病理類型

正常的肝小葉 P=肝門束（四）藥物性肝病的臨床病理類型(1)

肝細胞型肝炎型代表藥物：異煙肼、氟烷和撲熱息痛病理特點：輕癥呈點狀或灶性壞死，或呈帶狀壞死，或為彌漫性腫脹。重癥有帶狀或大塊性壞死，伴有網(wǎng)狀支架塌陷。可有匯管區(qū)和小葉內(nèi)炎癥細胞浸潤。臨床表現(xiàn)：類似一般急性病毒性肝炎36（四）藥物性肝病的臨床病理類型(1)

肝細胞型肝炎型3甲基多巴引起的肝病大片肝組織壞死和炎癥細胞浸潤，表現(xiàn)為自身免疫性肝炎蘇木精-伊紅染色×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112737甲基多巴引起的肝病大片肝組織壞死和炎癥細胞浸潤，表現(xiàn)為自身免臨床病理類型(2)

膽汁淤積型膽汁淤積型：代表藥物：睪酮衍化物(甲基睪丸酮)，雌激素病理特點：肝小葉中央?yún)^(qū)的肝內(nèi)膽郁，一般無肝實質(zhì)細胞損害，亦無炎癥反應(yīng)，毛細膽管內(nèi)有膽栓，肝細胞和Kupffer細胞內(nèi)有膽色素沉著。臨床表現(xiàn)：起病較隱襲，黃疸在服藥后3－4個月內(nèi)出現(xiàn)。常無前驅(qū)癥狀，發(fā)病時無發(fā)熱、皮疹或嗜酸粒細胞增多?？捎蠥LT增高。38臨床病理類型(2)

膽汁淤積型膽汁淤積型：38炔雌醇引起的淤膽性肝病伴有彌漫的綠色的膽汁，沒有細胞壞死和炎癥的證據(jù)蘇木精-伊紅染色×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112739炔雌醇引起的淤膽性肝病伴有彌漫的綠色的膽汁，沒有細胞壞死和炎臨床病理類型(3)

脂肪肝代表藥物：乙醇，糖皮質(zhì)激素，四環(huán)素病理特點：彌漫性脂肪變性（巨泡型或微囊泡型），尸檢時此種病變的發(fā)生率在42％－87％。臨床上有肝腫大，轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅質(zhì)輕度至中度增高。40臨床病理類型(3)

脂肪肝代表藥物：乙醇，糖皮質(zhì)激素，藥物性脂肪變性肝細胞內(nèi)Mallory小體（小箭頭）、多形核白細胞（P）41藥物性脂肪變性肝細胞內(nèi)Mallory小體（小箭頭）、多形核白臨床病理類型(4)

肉芽腫性病變代表藥物：病理特點：肉芽腫改變，周圍大量嗜酸粒細胞浸潤，。臨床上有肝腫大，轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅質(zhì)輕度至中度增高等。42臨床病理類型(4)

肉芽腫性病變代表藥物：42臨床病理類型(5)

肝纖維化代表藥物：甲氨喋呤、維生素A中毒病理特點：慢性肝損傷，可使膠原沉積過多，而肝細胞壞死及炎癥反應(yīng)則常甚微43臨床病理類型(5)

肝纖維化代表藥物：甲氨喋呤、維生素維生素A中毒引起的肝病變出現(xiàn)Ito細胞，纖維化和膠原增加Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112744維生素A中毒引起的肝病變出現(xiàn)Ito細胞，纖維化和膠原增加Le甲氨喋呤引起的肝纖維化肝內(nèi)纖維化增加Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112745甲氨喋呤引起的肝纖維化肝內(nèi)纖維化增加LeeWM.Drug臨床病理類型(6)

肝血管病變肝紫斑病(Peliosishepatis)：代表藥物：雄激素(同化激素)，病變程度和雄激素的劑量及療程成正相關(guān)。病理特點：肝臟切面見散在的大小不等、充滿血液的囊性空腔。鏡檢有廣泛的肝竇呈海綿狀或囊腔狀擴張。肝靜脈血栓形成：避孕藥，造成肝靜脈血栓形成(Budd－Chiari綜合癥)。含吡咯雙烷類藥草，土三七，造成（VOD）46臨床病理類型(6)

肝血管病變肝紫斑病(Peliosi骨髓移植后白消安和環(huán)磷酰胺治療引起的

肝病變明顯的靜脈腔閉合Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112747骨髓移植后白消安和環(huán)磷酰胺治療引起的

肝病變明顯的靜脈腔閉合臨床病理類型(7)

肝腫瘤良性腫瘤：主要是口服避孕藥所引起。肝腺瘤的發(fā)生率與服藥的時間長短及劑量成正相關(guān)。此外，長期應(yīng)用雌激素也可引起肝腺瘤。惡性腫瘤：雄激素和口服避孕藥偶可導(dǎo)致腺瘤癌變，發(fā)生肝細胞或膽管細胞肝癌。其血清甲胎蛋白大多正常48臨床病理類型(7)

肝腫瘤良性腫瘤：48藥物性肝病的診斷

明確的服藥史臨床癥狀肝功能檢查肝活檢組織學(xué)檢查停藥后的效應(yīng)排除基礎(chǔ)疾?。航Y(jié)締組織病，血液病，腫瘤，結(jié)核等49藥物性肝病的診斷

明確的服藥史49病史：用藥和毒物接觸史。發(fā)病前3月的用藥情況（劑量，途徑，持續(xù)時間）。有無病毒性肝炎史和其他肝病史有無藥物過敏史和過敏性疾病史，有無變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)合并其他疾病是否會累及肝臟50病史：50臨床表現(xiàn)：肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、黃疸，等重型肝炎的表現(xiàn)可有發(fā)熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)51臨床表現(xiàn)：51輔助檢查：肝功能損害的實驗室指標：ALT、膽紅素、GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)可升高血清中非特異性抗體陽性肝活組織檢查：肝活體組織的檢查，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等,有利于藥物性肝炎的診斷關(guān)于藥物激發(fā)試驗

52輔助檢查：52診斷依據(jù)1.用藥后1-5周（或更長時間）出現(xiàn)肝細胞損害臨床表現(xiàn)，免疫特異質(zhì)者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上2.初發(fā)癥狀有發(fā)熱/皮疹/瘙癢等肝外表現(xiàn)3.發(fā)病初期，外周血嗜酸細胞增高>6%或WBC增高4.淋巴細胞轉(zhuǎn)化實驗，巨噬細胞移動抑制實驗陽性5.病毒性肝炎血清學(xué)標志物陰性，并排除其他原因或疾病所致的肝功能異常6.偶然再次給藥，又出現(xiàn)肝損害7.有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實質(zhì)細胞損害的實驗室和病理征象具備第1項，后6項中任2項，可診斷DILI一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于2~3周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標亦應(yīng)有所改善53診斷依據(jù)53藥物性肝病的治療(1)

處理原則立即停用有關(guān)或可疑藥物是最關(guān)鍵的步驟。不能停藥者：改用其他藥物取代，減少藥物劑量，改變藥物的用法。保護肝臟功能，減少肝臟負擔(dān)，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生以及對癥處理。應(yīng)用相應(yīng)的解毒藥物，不同藥物引起的肝臟損害有時需特別處理。54藥物性肝病的治療(1)

處理原則立即停用有關(guān)或可疑藥物藥物性肝病的治療(2)

處理原則（一）內(nèi)在毒性迅速促進藥物排泄和代謝,保護肝機能。大量服用可洗胃，血透或血漿置換

(二）過敏特異性

多見，以抗生素為多最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細胞＞6%

癥狀重者甚用皮質(zhì)激素，黃疸患者可用UDCA(三）代謝特異性

治療困難，多數(shù)2月以上，甚至超過1年；除肝炎、淤膽外尚可致癌(口服避孕藥)、脂肪肝和肝竇阻塞綜合征（前稱靜脈閉塞性疾病）(抗癌藥)（四）肝功衰竭治療

去除毒性物質(zhì)、支持療法、人工肝支持、肝細胞移植、肝移植和活體部分肝移植55藥物性肝病的治療(2)

處理原則（一）內(nèi)在毒性55保肝藥物(1)思美泰(SMAe)：S－腺苷蛋氨酸補充內(nèi)源性腺苷蛋氨酸的不足，通過甲基化提供甲基，增加肝細胞膜的流動性，增加膽鹽攝取和分泌。其轉(zhuǎn)巰基作用，可合成谷胱甘肽，提高解毒作用。用法用量：500－1000mg/d56保肝藥物(1)思美泰(SMAe)：56保肝藥物(2)N-乙酰半胱氨酸（急性重癥）急性對乙酰氨基酚中毒10h給藥最大保護作用；口服先用140mg/kg負荷量，后每4小時用70mg/kg，連續(xù)72小時口服應(yīng)稀釋成5%溶液靜脈先用150mg/kg負荷量（靜滴＞1h），后4小時用50mg/kg，后16小時100mg/kg

57保肝藥物(2)N-乙酰半胱氨酸（急性重癥）57保肝藥物(2)阿波莫斯(雅博司)：成份：L-鳥氨酸，L－天門冬氨酸作用：直接參與肝細胞的代謝，激活肝臟解毒功能的兩個關(guān)鍵酶，協(xié)助清除對人體有害的自由基，降低血氨，促進肝細胞再生和修復(fù)用法用量：10－40ml加入補液中靜滴，視病情增加用量58保肝藥物(2)阿波莫斯(雅博司)：58保肝藥物(3)易善復(fù)：成份：必須磷脂，多種維生素B、E等作用：保護肝竇內(nèi)皮和肝細胞膜，降低肝細胞脂肪浸潤，促進肝細胞再生。對酒精性脂肪肝有效，能預(yù)防抗結(jié)核藥物引起的肝損害用法用量：4-6粒/天59保肝藥物(3)易善復(fù)：59保肝藥物(4)優(yōu)思弗成份：親水性熊去氧膽酸作用：促進內(nèi)源性膽汁酸分泌，減少重吸收；拮抗疏水性膽汁酸細胞毒作用，保護肝細胞膜；溶解膽固醇結(jié)晶；具有免疫調(diào)節(jié)作用。用法用量：250mg-750mg/d60保肝藥物(4)優(yōu)思弗60保肝藥物(5)糖皮質(zhì)激素治療：藥物介導(dǎo)免疫反應(yīng)引起的肝損害氫化可的松沖擊治療或強的松口服膽汁淤積型病例效果更好61保肝藥物(5)糖皮質(zhì)激素治療：61保肝藥物(6)苯巴比妥：誘導(dǎo)肝代謝酶CYT-P450與Na＋-K＋-ATP酶，促進膽汁排泄，減輕肝內(nèi)膽汁淤積62保肝藥物(6)苯巴比妥：62結(jié)語(1)病例1：-詳細詢問病史(減肥茶)女性，25歲，文員，平時體健，參加健身活動；因惡性、乏力、肝功能異常(ALT800IU/L)以急性肝炎收入肝炎病房；病毒性肝炎指標均正常；否認其它疾病史及服藥史。63結(jié)語(1)病例1：-詳細詢問病史(減肥茶)63結(jié)語(2)病例2：考慮基礎(chǔ)疾病男性，50歲，上感后皮膚、鞏膜黃染進行性加深；肝功能(ALT100IU、TB240mmol/L)乙型肝炎：HBsAg(+)，HBcAb(+)，HBeAg(+)疑為重癥肝炎結(jié)果：一周前有感冒服藥史，停藥對癥處理一周恢復(fù)。64結(jié)語(2)病例2：考慮基礎(chǔ)疾病64結(jié)語(3)例3：考慮多種因素女性，65歲，膽囊手術(shù)后淺昏迷血氨增高；肝功能

ALT75IU/L，TB18mmol/L肝病基礎(chǔ)

HBsAg(+)腸道清除，手術(shù)創(chuàng)傷，麻醉藥物65結(jié)語(3)例3：考慮多種因素65結(jié)語(4)例4：治療病人-而不是單純疾病男性，50歲，警察；上腹不適，胃鏡檢查胃內(nèi)多發(fā)息肉，Hp(+)；息肉切除術(shù)，三聯(lián)Hp根治術(shù)；隨訪處理中：門診發(fā)現(xiàn)肝功能損害，黃疸住院66結(jié)語(4)例4：治療病人-而不是單純疾病661.中、草藥沒有毒性作用；2.有毒的藥物才會損害肝臟；3.藥物的毒性作用與藥物使用劑量和時間呈正比；4.藥物都是在肝臟里代謝解毒的；5.藥物可以損害肝臟，但并不嚴重；6.藥物的毒性作用是可以預(yù)測的；7.藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久；對藥物性肝損害認識上存在的誤區(qū)671.中、草藥沒有毒性作用；67THANKYOU68THANKYOU68藥物性肝病復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科69藥物性肝病復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科1一片思諾思導(dǎo)致ALT升高超過1000U一起由“烏發(fā)丸”引發(fā)的醫(yī)療糾紛“龍膽泄肝丸”中毒事件引發(fā)的思考70一片思諾思導(dǎo)致ALT升高超過1000U2藥物性肝病的定義和背景藥物性肝損害：(Drug-inducedliverinjury，DILI)或稱藥物性肝病，是指由于藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。藥物性肝損害是醫(yī)源性疾病的最重要類型，指在治療過程中，應(yīng)用治療劑量的藥物引起的肝臟損害本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的10％～20％。71藥物性肝病的定義和背景3藥物性肝病背景藥物性肝病易感性：可以在以往沒有肝病史的健康者，更容易發(fā)生在原來就有嚴重肝病的病人。藥物性肝病表現(xiàn)：與人類所有的自然發(fā)生的肝臟疾病相似。一種藥物可以引起不同表現(xiàn)，幾種藥物也可以引起相同表現(xiàn)72藥物性肝病背景藥物性肝病易感性：可以在以往沒有肝病史的健康者藥物性肝病流行病學(xué)800種以上的藥物和化學(xué)毒素可引起明確的藥物性肝病草藥同樣可以導(dǎo)致嚴重的藥物性肝病。（40％）藥物引起的肝病或肝毒性占各種肝病的10%。相當(dāng)一部分臨床無癥狀，只有肝生化異常，被忽略；亞臨床型的藥物性肝損傷的發(fā)生率遠比有癥狀的藥物性肝病更多見73藥物性肝病流行病學(xué)800種以上的藥物和化學(xué)毒素可引起明確的藥國外報導(dǎo)藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱藥源性肝損流行病學(xué)74國外報導(dǎo)藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)病例的10～15%流行病學(xué)一般人群中10％、老年人群中30～40％的肝炎為藥物性肝損害其它肝炎90％藥物性肝損害10％藥物性肝損害所占比例（一般人群）其它肝炎60－70％藥物性肝損害30－40％藥物性肝損害所占比例（50歲以上人群）75流行病學(xué)一般人群中10％、老年人群中30～40％的肝炎為藥物美國15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率高達50％流行病學(xué)50%死亡藥物性15-25％因黃疸住院的病人中有2％～5％是由于藥物引起的.近年來隨著各種新藥的廣泛應(yīng)用以及多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用增多，藥物性肝病的發(fā)病率逐年增高。76美國15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率上海中山醫(yī)院2000年－2005年ADILD調(diào)查急性藥物性肝病構(gòu)成比呈逐年上升趨勢

住院診斷200020012002200320042005急性藥物性肝病/急性肝損傷（%）7.1%10.2%15.8%22.1%23.9%24.0%77上海中山醫(yī)院2000年－2005年ADILD調(diào)查急性藥物藥物性肝病流行病學(xué)每種藥物造成藥物性肝損害的概率為1/1萬～10萬；引起肝臟損害的藥物最常見的有：抗生素（包括抗真菌藥）、降血糖類藥、抗甲亢藥、鎮(zhèn)靜、抗驚厥藥，非甾體類抗炎藥(NSAID)、抗結(jié)核類、抗腫瘤藥78藥物性肝病流行病學(xué)每種藥物造成藥物性肝損害的概率為1/1萬～幾種藥物引起肝病的發(fā)生率發(fā)生率（1/100,000例病人)異煙肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林0.5-3米諾環(huán)素0.1-1姚光弼,主編.臨床肝臟病學(xué).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2004.3,P514藥物79幾種藥物引起肝病的發(fā)生率發(fā)生率（1/100,000例病人)異中山醫(yī)院急性藥物性肝損臨床調(diào)查藥物分類例數(shù)發(fā)生率（％）中草藥3523.3抗腫瘤藥2315.3激素類藥2114.0心血管藥1510.0解熱鎮(zhèn)痛藥138.7抗生素128.0抗結(jié)核藥96.0免疫抑制劑74.7抗真菌藥53.3鎮(zhèn)靜及抗精神病藥53.3其他53.3總計15010080中山醫(yī)院急性藥物性肝損臨床調(diào)查藥物分類例數(shù)發(fā)生率（％）中草藥一、肝臟的藥物代謝肝臟通過兩相酶系對藥物或化學(xué)物質(zhì)進行“處理”。不是“滅活”或“解毒”而是“處理”？藥物肝臟代謝過程

I相反應(yīng)(代謝)：氧化、還原、水解（非極性→極性）

II相反應(yīng)（生物轉(zhuǎn)化）：結(jié)合（與供體）→水溶性

III相反應(yīng)：分泌（分子量>200）膽汁

病因與發(fā)病機制81一、肝臟的藥物代謝肝臟通過兩相酶系對藥物或化學(xué)物質(zhì)進行“處理高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化、還原）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）肝臟的藥物代謝非免疫機制藥物安全代謝途徑排除活性代謝產(chǎn)物免疫機制壞死/凋亡適應(yīng)第1、2和3相P450谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶,環(huán)氧化酶藥物的肝毒性機制活性代謝產(chǎn)物的核心作用排泄82高水溶性代謝物第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P*

CYP450是參與藥物代謝和產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物的主要酶類*與藥物代謝關(guān)系比較密切的是3組：P450Ⅰ/Ⅱ/ⅢCYP1A,CYP2C,CYP2D,CYP2E和CYP3A*

CYP450具有遺傳多態(tài)性.*

多態(tài)性是一種單基因性狀，CYP450酶特異性基因發(fā)生改變（點突變、缺失、插入），與藥物代謝酶活性密切相關(guān)

由于遺傳多態(tài)性，藥物代謝表型不同

EM：強(正常)代謝型（extensive)PM：弱(慢)代謝型(poormetabolizer)IM：中間代謝型(intermediate)UM：超快代謝型(ultrarapid)

通常PM者常規(guī)藥量可出現(xiàn)不良反應(yīng)，與EM比較,AUC可提高10～100倍。1相藥酶—細胞色素P450(CYP450)83*CYP450是參與藥物代謝和產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物的主要酶類1*

CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。*通過增強P450酶系統(tǒng)，導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物增加。（乙醇、異煙肼能誘導(dǎo)P450-ⅡE1酶，該酶能代謝乙酰氨基酚成為毒性代謝產(chǎn)物，因此同時應(yīng)用可增加對乙酰氨基酚的毒性）

（奧美拉唑誘導(dǎo)P450-IA酶,在前致癌物生物轉(zhuǎn)化中可能增加危險性）*

二種藥物競爭一種酶結(jié)合位點，導(dǎo)致親和力低的藥物代謝速度減慢，作用時間延長。（紅霉素、酮康唑能競爭性結(jié)合P450-Ⅲ-A酶位點，同時應(yīng)用時環(huán)孢素的血藥濃度水平將上升）1相藥酶—細胞色素P450(CYP450)84*CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。1相藥酶—細胞色*2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)，為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團*參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等*2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個連續(xù)的過程*酶多態(tài)性：

UGT（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）為葡萄糖醛酸結(jié)合的催化酶。Gilbert，Crigler-Najjar綜合征，均是UGTIAI基因異常、結(jié)合障礙而形成黃疸。

NAT（N-乙?；D(zhuǎn)移酶）NAT2活性低下，異煙肼肝損發(fā)生率高，有重癥化傾向。2相藥酶—結(jié)合反應(yīng)酶85*2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)，為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛中毒性：可預(yù)測，直接，間接，劑量依賴，可復(fù)制特異體質(zhì)性：不可預(yù)測性，非劑量依賴，不可復(fù)制分為：過敏性(免疫特異質(zhì)):可伴過敏癥狀

代謝性(代謝特異質(zhì)):與藥酶遺傳多態(tài)性相關(guān)

藥物性肝損害機制86藥物性肝損害機制18直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑*

還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物*

被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準“毒藥”上市87直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑19藥物大分子蛋白、核酸等共價結(jié)合肝細胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++自穩(wěn)機制膜泵系統(tǒng)線粒體細胞骨架破壞細胞死亡誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化直接毒性作用88藥物大分子蛋白、核酸等共價結(jié)合肝細胞P450損害肝細胞結(jié)構(gòu)和可預(yù)測性劑量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷之間的間隔常是固定和短暫的暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實驗動物模型上可復(fù)制代表藥物：對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、四氯化碳、氯仿、2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點89可預(yù)測性直接毒性作用特點21“間接”毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾拥幕钚援a(chǎn)物具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒,

或者相反通過增強P450酶系統(tǒng)，導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物增加。（乙醇、異煙肼能誘導(dǎo)P450-ⅡE1酶，該酶能代謝乙酰氨基酚成為毒性代謝產(chǎn)物，因此同時應(yīng)用可增加對乙酰氨基酚的毒性）二種藥物競爭一種酶結(jié)合位點，導(dǎo)致親和力低的藥物代謝速度減慢，作用時間延長。（紅霉素、酮康唑能競爭性結(jié)合P450-Ⅲ-A酶位點，同時應(yīng)用時環(huán)孢素的血藥濃度水平將上升）90“間接”毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾拥奶禺愺w質(zhì)性藥物性肝損特征

過敏性（免疫性）代謝性發(fā)生機制發(fā)病時間過敏反應(yīng)(發(fā)疹、發(fā)熱等)刺激試驗新抗原形成免疫反應(yīng)性1～5周有迅速(1～2天)

代謝酶等的遺傳多態(tài)性肝毒性代謝產(chǎn)物增加多變（1周～1年）無緩(數(shù)天～數(shù)周)91特異體質(zhì)性藥物性肝損特征過敏性（免疫性）代謝性發(fā)生機制特點：

1.不可預(yù)測性；

2.僅發(fā)生在某些人或人群（過敏體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；

3.與用藥劑量和療程無關(guān)；4.再次給藥，潛伏期縮短，疾病嚴重度加重

5.在實驗動物模型上常無法復(fù)制；

6.具有免疫異常的指征；

7.可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。

免疫“毒性”作用免疫特異質(zhì)92特點：免疫“毒性”作用免疫特異質(zhì)24依據(jù)：

1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等

“肝外表現(xiàn)”；

2.血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物相關(guān)的自身抗體，或致敏T淋巴細胞；

3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形成等。

免疫“毒性”作用93依據(jù)：免疫“毒性”作用25免疫“毒性”作用典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：

1.可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎；

2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般在用藥后的28天內(nèi)出現(xiàn)肝損，

3.女性和過度肥胖者易發(fā)；

4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高、肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細胞色素P4502E1、GRP94等

5.在動物模型，發(fā)現(xiàn)了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性抗體，與氟烷修飾的肝細胞決定基結(jié)合94免疫“毒性”作用典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：26免疫介導(dǎo)的藥物性肝損害

抗P450相關(guān)的藥物性肝炎及其代謝酶和相關(guān)抗體藥物 表現(xiàn)疾病 自身抗體 替尼酸 肝炎 抗－LKM2,CYP-2C9雙肼酞嗪 肝炎 抗－LM,CYP-1A2 氟烷 肝炎 抗－CYP-2E1 抗驚厥藥 肝炎 抗－CYP-3A 乙醇 肝炎，肝硬化 抗－CYP-2E1，ADH95免疫介導(dǎo)的藥物性肝損害 抗P450相關(guān)的藥物性肝炎及其代

藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積而發(fā)病。

特征為：

（1）多數(shù)給藥時間較長出現(xiàn),不伴過敏癥狀（2）多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)。

代謝特異質(zhì)96藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使兩種藥物性肝損傷的特征比較特征中毒性肝損傷體質(zhì)特異性肝損傷發(fā)生率高低可預(yù)知性是否劑量依賴性是否動物的重現(xiàn)性是否宿主依賴性否是形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多為壞死代謝或免疫異常舉例對乙酰氨基酚異煙肼氟烷苯妥英磺胺類丙戊酸97兩種藥物性肝損傷的特征比較特征中毒性肝損傷體質(zhì)特異性肝損傷發(fā)藥物性肝病的易患因素因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重兒童少見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類性別女性多見男性少見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)總劑量、療程增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與HLA明顯有關(guān)線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他藥物反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬合并用藥異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚98藥物性肝病的易患因素因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重異煙藥物性肝病的易患因素因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預(yù)后差對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖增加發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發(fā)生率對乙酰氨基酚肝臟病增加肝損傷海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤HIV/艾滋病過敏反應(yīng)增加磺胺藥腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安99藥物性肝病的易患因素因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增(一)藥物性肝損害的診斷標準

1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalScrences,CIOMS)關(guān)于肝損的診斷標準

CIOMS肝損標準：

1、血清ALT或DBil≥2ULN；

2、血清AST、ALP、TBiL≥ULN且其中任一項≥2ULN

CIOMS肝損分型

肝細胞損傷型：僅ALT≥2ULN或ALT比/ALP比≥5

膽汁淤積型：僅ALP≥2ULN或ALT比/ALP比≤2

混合型：ALT≥2ULN且2<ALT比/ALP比<5

（ULN:正常上限，ALT比：ALT/ALT正常上限；ALP比：ALP/ALP正常上限）

100(一)藥物性肝損害的診斷標準

1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)

（二）按機理分類

分類 發(fā)生率動物用量 機制 組織學(xué)代表藥 模型依賴性 所見

藥物固有毒性

直接 高 可 有直接組織損害壞死四氯化碳 脂肪變磷、三氯甲烷間接

細胞毒高 可 有代謝障礙 脂肪變對乙酰氨基酚組織損傷壞死淤膽性高 可 有肝排泄障礙膽栓四環(huán)素淤膽

特異體質(zhì)

超敏性低 否 否藥物過敏 壞死苯妥因磺胺 淤膽氯丙嗪芬靈大代謝性低 否 否中間代謝物毒性壞死 異煙肼淤膽 丙戊酸二氯磺胺101 （二）按機理分類33急性、亞急性慢性其它肝細胞性損傷膽汁淤積性損傷

單純性炎癥性混合性損傷脂肪肝型慢性肝實質(zhì)損傷

慢性肝炎

Ⅰ型

Ⅱ型

Ⅲ型

Ⅳ型

脂肪變性磷脂沉積癥肝纖維化、肝硬化慢性膽汁淤積

肝內(nèi)膽汁淤積膽管硬化血管病變

肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性門脈高壓腫瘤

(三)

藥物性肝病臨床分類102急性、亞急性慢性其它肝細胞性損傷慢性肝實質(zhì)損傷血管病變（四）藥物性肝病的臨床病理類型

正常的肝小葉

P=肝門束V=肝小靜脈蘇木精-伊紅染色×145倍103（四）藥物性肝病的臨床病理類型

正常的肝小葉 P=肝門束（四）藥物性肝病的臨床病理類型(1)

肝細胞型肝炎型代表藥物：異煙肼、氟烷和撲熱息痛病理特點：輕癥呈點狀或灶性壞死，或呈帶狀壞死，或為彌漫性腫脹。重癥有帶狀或大塊性壞死，伴有網(wǎng)狀支架塌陷。可有匯管區(qū)和小葉內(nèi)炎癥細胞浸潤。臨床表現(xiàn)：類似一般急性病毒性肝炎104（四）藥物性肝病的臨床病理類型(1)

肝細胞型肝炎型3甲基多巴引起的肝病大片肝組織壞死和炎癥細胞浸潤，表現(xiàn)為自身免疫性肝炎蘇木精-伊紅染色×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-1127105甲基多巴引起的肝病大片肝組織壞死和炎癥細胞浸潤，表現(xiàn)為自身免臨床病理類型(2)

膽汁淤積型膽汁淤積型：代表藥物：睪酮衍化物(甲基睪丸酮)，雌激素病理特點：肝小葉中央?yún)^(qū)的肝內(nèi)膽郁，一般無肝實質(zhì)細胞損害，亦無炎癥反應(yīng)，毛細膽管內(nèi)有膽栓，肝細胞和Kupffer細胞內(nèi)有膽色素沉著。臨床表現(xiàn)：起病較隱襲，黃疸在服藥后3－4個月內(nèi)出現(xiàn)。常無前驅(qū)癥狀，發(fā)病時無發(fā)熱、皮疹或嗜酸粒細胞增多?？捎蠥LT增高。106臨床病理類型(2)

膽汁淤積型膽汁淤積型：38炔雌醇引起的淤膽性肝病伴有彌漫的綠色的膽汁，沒有細胞壞死和炎癥的證據(jù)蘇木精-伊紅染色×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-1127107炔雌醇引起的淤膽性肝病伴有彌漫的綠色的膽汁，沒有細胞壞死和炎臨床病理類型(3)

脂肪肝代表藥物：乙醇，糖皮質(zhì)激素，四環(huán)素病理特點：彌漫性脂肪變性（巨泡型或微囊泡型），尸檢時此種病變的發(fā)生率在42％－87％。臨床上有肝腫大，轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅質(zhì)輕度至中度增高。108臨床病理類型(3)

脂肪肝代表藥物：乙醇，糖皮質(zhì)激素，藥物性脂肪變性肝細胞內(nèi)Mallory小體（小箭頭）、多形核白細胞（P）109藥物性脂肪變性肝細胞內(nèi)Mallory小體（小箭頭）、多形核白臨床病理類型(4)

肉芽腫性病變代表藥物：病理特點：肉芽腫改變，周圍大量嗜酸粒細胞浸潤，。臨床上有肝腫大，轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅質(zhì)輕度至中度增高等。110臨床病理類型(4)

肉芽腫性病變代表藥物：42臨床病理類型(5)

肝纖維化代表藥物：甲氨喋呤、維生素A中毒病理特點：慢性肝損傷，可使膠原沉積過多，而肝細胞壞死及炎癥反應(yīng)則常甚微111臨床病理類型(5)

肝纖維化代表藥物：甲氨喋呤、維生素維生素A中毒引起的肝病變出現(xiàn)Ito細胞，纖維化和膠原增加Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-1127112維生素A中毒引起的肝病變出現(xiàn)Ito細胞，纖維化和膠原增加Le甲氨喋呤引起的肝纖維化肝內(nèi)纖維化增加Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-1127113甲氨喋呤引起的肝纖維化肝內(nèi)纖維化增加LeeWM.Drug臨床病理類型(6)

肝血管病變肝紫斑病(Peliosishepatis)：代表藥物：雄激素(同化激素)，病變程度和雄激素的劑量及療程成正相關(guān)。病理特點：肝臟切面見散在的大小不等、充滿血液的囊性空腔。鏡檢有廣泛的肝竇呈海綿狀或囊腔狀擴張。肝靜脈血栓形成：避孕藥，造成肝靜脈血栓形成(Budd－Chiari綜合癥)。含吡咯雙烷類藥草，土三七，造成（VOD）114臨床病理類型(6)

肝血管病變肝紫斑病(Peliosi骨髓移植后白消安和環(huán)磷酰胺治療引起的

肝病變明顯的靜脈腔閉合Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-1127115骨髓移植后白消安和環(huán)磷酰胺治療引起的

肝病變明顯的靜脈腔閉合臨床病理類型(7)

肝腫瘤良性腫瘤：主要是口服避孕藥所引起。肝腺瘤的發(fā)生率與服藥的時間長短及劑量成正相關(guān)。此外，長期應(yīng)用雌激素也可引起肝腺瘤。惡性腫瘤：雄激素和口服避孕藥偶可導(dǎo)致腺瘤癌變，發(fā)生肝細胞或膽管細胞肝癌。其血清甲胎蛋白大多正常116臨床病理類型(7)

肝腫瘤良性腫瘤：48藥物性肝病的診斷

明確的服藥史臨床癥狀肝功能檢查肝活檢組織學(xué)檢查停藥后的效應(yīng)排除基礎(chǔ)疾病：結(jié)締組織病，血液病，腫瘤，結(jié)核等117藥物性肝病的診斷

明確的服藥史49病史：用藥和毒物接觸史。發(fā)病前3月的用藥情況（劑量，途徑，持續(xù)時間）。有無病毒性肝炎史和其他肝病史有無藥物過敏史和過敏性疾病史，有無變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)合并其他疾病是否會累及肝臟118病史：50臨床表現(xiàn)：肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、黃疸，等重型肝炎的表現(xiàn)可有發(fā)熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)119臨床表現(xiàn)：51輔助檢查：肝功能損害的實驗室指標：ALT、膽紅素、GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)可升高血清中非特異性抗體陽性肝活組織檢查：肝活體組織的檢查，可呈現(xiàn)肝小葉