骨科大手術(shù)后VTE預(yù)防課件

骨科大手術(shù)后VTE預(yù)防湘雅二醫(yī)院骨科倪江東骨科大手術(shù)后VTE預(yù)防湘雅二醫(yī)院骨科倪江東VTE是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三的最常見的心血管疾病據(jù)統(tǒng)計，全美因VTE造成的相關(guān)死亡每年超過29.6萬例DVT預(yù)后較差2年死亡率20%8年死亡率則高達31%10％的院內(nèi)死亡是由PE導(dǎo)致VTEVTE——嚴重威脅著人類健康GiuntiniC,DiRiccoG,MariniCetal.Pulmonaryembolism.epidemiology.Chest1995;107:3S-9SHeitJA,etal.Blood.2005;106(11):A910.VTE是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三的最常見的心血管疾病嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致高額的醫(yī)療費用！肺栓塞肺動脈高壓靜脈瓣的不可逆損傷靜脈反流血栓后綜合征（PTS）DVT并發(fā)癥嚴重危害患者生活嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致高額的醫(yī)療費用！肺栓塞DVT并DVT并發(fā)癥嚴重危害患者生活DVT并發(fā)癥嚴重危害患者生活髂股/腘/小腿深靜脈血栓形成在靜脈取栓過程中擠出靜脈血栓致命性肺栓塞>>靜脈血栓栓塞（VTE）包括：深靜脈血栓（DVT）肺栓塞（PE）髂股/腘/小腿在靜脈取栓過程中擠出靜脈血栓致命性肺栓根據(jù)臨床表現(xiàn)往往不能及時準確診斷將VTE當作一般的術(shù)后反應(yīng)，誤認為VTE發(fā)生率擔心抗血栓藥物引起出血等副作用增加患者的醫(yī)療費用對VTE所帶來的危害認識不充分VTE常被忽略???

80％致命性肺栓塞有癥狀VTE無癥狀VTE根據(jù)臨床表現(xiàn)往往不能及時準確診斷VTE常被忽略???VTE的產(chǎn)生和形成與以下因素有關(guān)創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動脈粥樣硬化留置導(dǎo)管房顫左心室功能障礙活動受限或癱瘓靜脈機能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞高凝狀態(tài)：血管壁損傷：循環(huán)淤滯：維柯氏三角（Virchow’striad）VTE的產(chǎn)生和形成與以下因素有關(guān)創(chuàng)傷或手術(shù)房顫高凝狀態(tài)：血管六項單病種質(zhì)量控制指標髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（一）實施手術(shù)前功能評估（屬二次、或翻修、或高難復(fù)雜全髖）（二）預(yù)防抗菌藥應(yīng)用時機。（三）預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓形成。（四）手術(shù)輸血量大于400ml。（五）術(shù)后康復(fù)治療。（六）內(nèi)科原有疾病治療。衛(wèi)生部印發(fā)關(guān)于《2008年“以病人為中心，

以提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量為主題”的醫(yī)院管理年活動方案》的通知六項單病種質(zhì)量控制指標衛(wèi)生部印發(fā)關(guān)于《2008年“以病人為中創(chuàng)傷骨科的VTE發(fā)生率較高歷史數(shù)據(jù)現(xiàn)代數(shù)據(jù)創(chuàng)傷骨科的第一例PE和DVT來自尸檢研究120世紀90年代，各項先進的檢測手段進入臨床，證實創(chuàng)傷骨科VTE的高發(fā)生率

21.McCartneyJ.Pulmonaryembolismfollowingtrauma.SurgGynecolObstet.1935;61:369-379.2.SevittS,GallagherN.Venousthrombosisandpulmonaryembolism:aclinicopathologicstudyininjuredandburnedpatients.BrJSurg.1961;48:475-489.創(chuàng)傷骨科的VTE發(fā)生率較高歷史數(shù)據(jù)現(xiàn)代數(shù)據(jù)創(chuàng)傷骨科的第一例PACCP指南：髖部骨折、重度創(chuàng)傷可導(dǎo)致VTE發(fā)生率高達80%高危極高危低危中危年齡>60歲或有危險因素的非大手術(shù)；40～60歲之間，有危險因素(既往VTE病史、腫瘤、高凝狀態(tài))的大手術(shù)。年齡>40歲，既往有VTE的大手術(shù)；髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，髖部骨折手術(shù)，重度創(chuàng)傷，脊髓損傷。年齡<40歲，較小的外科手術(shù)(30min以內(nèi))，無其他危險因素，長期臥床。有危險因素的較小手術(shù)；40～60歲，無危險因素的非大手術(shù)；年齡<40歲，無危險因素的大手術(shù)。遠端DVT發(fā)生率20％-40％，近端DVT4％-8％，癥狀性PE2％-4％，致命性PE0.4％～1％。遠端DVT發(fā)生率40％-80％，近端DVT10％-20％，癥狀性PE

4％-10％，致命性PE1％-5％。遠端DVT發(fā)生率2％，近端DVT0.4％，癥狀性PE0.2％，致命性PE<0.01％。遠端DVT發(fā)生率10%-20％，近端DVT2％-4％，癥狀性PE1％-2％，致命性PE0.1％-0.4％。外科患者VTE危險分級Chest.2008;133:381S–453S.ACCP指南：髖部骨折、重度創(chuàng)傷可導(dǎo)致VTE高危極高危低危中多種骨折均可導(dǎo)致VTE發(fā)生率升高ErikssonBI，LassenMR(2003)Durationofprophylaxisagainstvenousthromboembolismwithfondaparinuxafterhipfracturesurgery:amulticenter，randomized，placebo-controlled，doubleblindstudy.ArchInternMed;163(11):1337-1342.病種DVT%PE%全部近端全部致命性髖部骨折40-6423-411-111-7.5多發(fā)傷

29-638-326-70.1-1脊柱脊髓損傷

47-9017-355-110-0.8骨盆或髖臼骨折

10-6110-292-80.5-2單側(cè)下肢骨折17-451-81-51多種骨折均可導(dǎo)致VTE發(fā)生率升高ErikssonBI，La單側(cè)下肢骨折-DVT發(fā)病率膝關(guān)節(jié)及該平面以上骨折病人發(fā)生DVT的危險性增加脛骨平臺骨折-43%脛骨干骨折-22%脛骨遠端和Pilon骨折-13%。LassenMR，BorrisLC，NakovRL(2002)Useofthelow-molecular-weightheparinreviparintopreventdeep-veinthrombosisafterleginjuryrequiringimmobilization.NEnglJMed;347(10):726-730.單側(cè)下肢骨折-DVT發(fā)病率膝關(guān)節(jié)及該平面以上骨折病人發(fā)生DV美國東部創(chuàng)傷外科學會EAST創(chuàng)傷患者VTE循證指南：循證醫(yī)學證明創(chuàng)傷是VTE的危險因素創(chuàng)傷后發(fā)生VTE的危險因素美國東部創(chuàng)傷外科學會EAST1級建議：脊髓傷或脊柱骨折是VTE的高危因素。2級建議：高齡增加VTE的危險；嚴重創(chuàng)傷和大量輸血增加VTE的危險；傳統(tǒng)的高危因素包括長骨和骨盆骨折、頭部傷等。I級建議：有確鑿的科學依據(jù)，通常以前瞻性、隨機性、雙盲試驗為依據(jù)II級建議：有合理的科學依據(jù)和強有力的專家支持意見，通常以前瞻性收集資料的臨床研究和大型的、資料可靠的回顧性分析FrederickBR，etal。JTrauma，2002,53:142-164.美國東部創(chuàng)傷外科學會EAST創(chuàng)傷患者VTE循證指南：創(chuàng)傷后發(fā)循證醫(yī)學：創(chuàng)傷患者VTE相關(guān)風險因素分析VTE相關(guān)風險因素（單變量分析）風險因素OR值（95%CI）年齡≥40歲2.29(2.07–2.55)骨盆骨折2.93(2.01–4.27)下肢骨折3.16(2.85–3.51)脊髓損傷和癱瘓3.39(2.41–4.77)腦外傷(AIS≥3)2.59(2.31–2.90)臥床時間＞3天10.62(9.32–12.11)靜脈損傷7.93(5.83–10.78)休克（BP＜90mmHg）1.95(1.62–2.34)外科大手術(shù)4.32(3.91–4.77)所有因素均P＜0.001美國一項研究調(diào)查36個州的268家創(chuàng)傷中心超過73萬例創(chuàng)傷患者資料，分析創(chuàng)傷患者的VTE的風險因素，90%創(chuàng)傷VTE患者均具備至少一項以上VTE風險因素FrederickA，etal.Am.J.Hematol.82:777–782,2007.循證醫(yī)學：VTE相關(guān)風險因素（單變量分析）風險因素OR值（9多國指南：創(chuàng)傷是VTE重要的風險因素1.ACCP.2008美國東部創(chuàng)傷外科學會EAST多國指南：創(chuàng)傷是VTE重要的風險因素1.ACCP.2008ACCP指南推薦創(chuàng)傷患者預(yù)防VTE：創(chuàng)傷患者血栓預(yù)防1A具有至少一個VTE危險因素的所有患者，建議在可能的情況下均進行血栓預(yù)防1A若無重大禁忌證，建議臨床醫(yī)生在確認足夠安全的情況下盡早開始藥物預(yù)防1B若當前由于活動性出血或出血風險較高而禁用或需延遲應(yīng)用藥物預(yù)防時，推薦采用物理預(yù)防1C建議血栓預(yù)防持續(xù)到出院，包括住院康復(fù)期……有風險因素=預(yù)防；無禁忌證=藥物預(yù)防Chest.2008;133:381S–453S.ACCP指南推薦創(chuàng)傷患者預(yù)防VTE：創(chuàng)傷患者血栓預(yù)防1A具有在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？Geerts選出幾條廣為流行的有關(guān)血栓預(yù)防的意見，他認為這些意見應(yīng)該被重新考慮。并以問與答的方式論述了為什么血栓預(yù)防應(yīng)該用于交叉學科。

在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？Geerts選出幾條廣為意見1：21世紀，創(chuàng)傷病人中DVT的發(fā)生率很低，不用考慮預(yù)防答復(fù)：這種看法的產(chǎn)生是與外科醫(yī)生自己的臨床經(jīng)歷相關(guān)在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？意見1：答復(fù)：在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？KockHJ，Schmit-NeuerburgKP，HankeJ，etal(1995)Thromboprophylaxiswithlow-molecular崎weightheparininoutpatientswithplaster-castimmobilisationoftheleg.Lancet;346(8973):459-461答復(fù)：雖然因為預(yù)防血栓，傷口部位的血腫更為常見。但是還沒有足夠的資料證實應(yīng)用LDUH或LMWH后一定發(fā)生大出血。意見2：應(yīng)用抗凝劑的并發(fā)癥-出血在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？KockHJ，Schmit-NeuerburgKP，SullivanSD，DavidsonBL，KahnSR，etal(2004)Acost-effectivenessanalysisoffondaparinuxsodiumcomparedwithenoxaparinsodiumasprophylaxisagainstvenousthromboembolism:useinpatientsundergoingmajororthopaedicsurgery.Pharmacoeconomics;22(9):605-620.答復(fù)：效價比研究證實：廣泛進行預(yù)防是劃算的意見3血栓預(yù)防的費用超過了預(yù)防的效益在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？SullivanSD，DavidsonBL，Kahn對于每一位VTE患者，預(yù)防＝降低費用VTE有效預(yù)防降低院內(nèi)外的DVT/PE發(fā)生降低潛在VTE治療費用VTE院內(nèi)：

61620.74元院外：

45481.24元復(fù)發(fā)VTE：

6528.37元遠期并發(fā)癥PTS：

12969.75元/年CTEPH：

74432.05元/年預(yù)防治療99.2-161.3元/日對于每一位VTE患者，預(yù)防＝降低費用VTE有效預(yù)防降低院內(nèi)外如何預(yù)防???基本預(yù)防措施物理預(yù)防藥物預(yù)防中華骨科雜志2009年6月第29卷第6期重在

預(yù)防如何預(yù)防???基本預(yù)防措施中華骨科雜志2009年6月第29卷藥物預(yù)防方法普通肝素需監(jiān)測APTT，血小板計數(shù)長期應(yīng)用肝素可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松低分子肝素無需常規(guī)監(jiān)測生物利用度接近90％嚴重出血并發(fā)癥較少，較安全維生素K拮抗劑（口服的常用長期抗凝用藥，如華法林）需常規(guī)監(jiān)測INR值易受許多藥物及富含維生素K食物的影響Xa因子抑制劑高度選擇性X因子間接抑制劑安全性優(yōu)良其他新型抗凝藥物中華骨科雜志2009年6月第29卷第6期藥物預(yù)防方法普通肝素Xa因子抑制劑中華骨科雜志2009年6Chest2008;133;381-453ACCP9:骨科手術(shù)VTE預(yù)防

延續(xù)了LMWH用于骨科VTE預(yù)防的一線地位全髖（THA）或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）的患者,無論其治療時間，也無論是否聯(lián)合應(yīng)用間斷充氣加壓裝置，推薦LMWH優(yōu)于磺達肝癸鈉、低劑量普通肝素、阿哌沙班、達比加群與利伐沙班（2B）,也優(yōu)于華法林和阿司匹林（2C）。髖部骨折手術(shù)（HFS）的患者,無論其治療時間，也無論是否聯(lián)合應(yīng)用間斷充氣加壓裝置，推薦LMWH優(yōu)于磺達肝癸鈉、低劑量普通肝素（2B）,也優(yōu)于華法林和阿司匹林（2C）。Chest2008;133;381-453ACCP9:骨科NEnglJMed2008;358:2765-75

隨機雙盲研究，納入4541例THR患者，對比了克賽?與口服Xa因子抑制劑利伐沙班證實與利伐沙班相比，克賽?有減少PE發(fā)生的趨勢NEnglJMed2008;358:2765-75依諾肝素有效防止TKR，THR后PE發(fā)生風險，不增加大出血風險在THR患者中對比克賽?和利伐沙班的隨機雙盲研究：證實：與利伐沙班相比，克賽?大出血風險有更低的趨勢（0.3%vs0.1%，P=0.18）NEnglJMed2008;358:2765-75研究對象：髖、膝關(guān)節(jié)置換的患者樣本量：利伐沙班組n=2762低分子肝素組n=10361治療。研究設(shè)計：患者術(shù)后采用利伐沙班代替低分子肝素進行下肢深靜脈血栓栓塞的預(yù)防。觀察終點：在利伐沙班替代應(yīng)用前、后，評估患者的30天切口并發(fā)癥及重大出血事件（腦血管事件或消化道出血）的發(fā)生率90天癥狀性下肢深靜脈血栓形成（遠端或近端）肺栓塞發(fā)生率以及各種原因?qū)е碌淖≡核劳雎?。利伐沙班增加切口并發(fā)癥發(fā)生率研究對象：髖、膝關(guān)節(jié)置換的患者利伐沙班增加切口并發(fā)癥發(fā)生率研究結(jié)果：在傷口并發(fā)癥發(fā)生率方面，低分子肝素組與利伐沙班組之間差異顯著，低分子肝素組的發(fā)生率更低（2.81%vs3.85%；OR=0.72；95%可信區(qū)間：0.58-0.90；p=0.005）。利伐沙班增加切口并發(fā)癥發(fā)生率JBoneJointSurgAm.

2012Sep5;94(17):1554-8.Woundcomplicationsfollowingrivaroxabanadministration:amulticentercomparisonwithlow-molecular-weightheparinsforthromboprophylaxisinlowerlimbarthroplasty.JamesonSS,

RymaszewskaM,

Hui研究結(jié)果：利伐沙班增加切口并發(fā)癥發(fā)生率JBoneJoin與普通肝素相比，依諾肝素組顯著降低THA患者的DVT發(fā)生率，且術(shù)后輸血量僅為普通肝素組的一半051015202530所有DVT近端DVTP=0.03P=0.0147.518.52512.5DVT發(fā)生率(%)Planesetal.ThrombHaemost1988;60(3):407-41000.511.522.53圍手術(shù)期術(shù)后每例患者紅細胞輸血的平均數(shù)量P=0.035依諾肝素普通肝素P=NS與普通肝素相比，依諾肝素組顯著降低THA患者的DVT發(fā)生率，MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時的靜脈血栓事件發(fā)生率達63％NEnglJMed1999;341:793-8000481216全部靜脈血栓事件近端深靜脈血栓肺栓塞或肺栓塞+深靜脈血栓或因肺栓塞死亡安慰劑(n=288)依諾肝素20mg(n=287)依諾肝素40mg(n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例(%)RRR63%RRR65%14.9％15％5.5％4.9％4.5％1％1.7％0.3％0該獲益在第110天時仍存在MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低TKA患者的DVT發(fā)生率達28％，且不增加出血發(fā)生率Colwelletal.ClinOrthRelRes1995;321:19-270510152025303540深靜脈血栓發(fā)生率(%)P=0.02所有接受治療的患者34.224.6普通肝素（225）依諾肝素（228）深靜脈血栓+肺栓塞發(fā)生率(%)行靜脈造影的患者P=0.0251.737.2普通肝素（143）依諾肝素（146）RRR=28%與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低TKA患者的DVT發(fā)生率達2各組之間的出血危險性無差異051015安慰劑依諾肝素20mg依諾肝素40mg注射部位血腫輕度出血嚴重出血NS患者比例(%)n=27

(7.5%)n=4

(1.1%)n=4

(1.1%)n=40(11.4%)n=39

(10.8%)n=5

(1.4%)n=6

(1.7%)n=1

(0.3%)治療期間依諾肝素與安慰劑相比，并未顯著增加出血和其他不良事件的發(fā)生率NEnglJMed1999;341:793-800各組之間的出血危險性無差異051015安慰劑依諾肝素20m權(quán)威共識

——低分子肝素是不同的美國藥品與食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關(guān)于LMWH應(yīng)用的要點，某一特定LMWH不能與其他LMWH互換”美國胸內(nèi)科醫(yī)師學會（ACCP）[2]“LMWH是通過不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他們的藥代動力學特性和抗凝活性存在差異，并且在臨床應(yīng)用時不可相互替代”國際血管醫(yī)學聯(lián)盟2006專家共識（ICS）[3]“目前歐洲和北美的管理機構(gòu)認為：不同的LMWH是不同的藥物制劑。LMWH各自特定的適應(yīng)證需要通過臨床的確認……對這些藥物進行治療互換是不合適的”世界衛(wèi)生組織（WHO）[4]“本機構(gòu)認為……所有的LMWHs在許多方面的確是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”1.TheUASFoodandDrugAdministration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.2.HirshJ,etal.Chest.2004,126:188-203.3.NicolaidesAN,etal.IntAngiol,2006,25:101-61.4.WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin,WHOHeadquarters,Geneva,Switzerland,7-8Sep,1999.權(quán)威共識

——低分子肝素是不同的美國藥品與食品管理局（FDA低分子肝素制備方法依諾肝素芐基化后進行堿解聚那曲肝素亞硝酸解聚法達肝素亞硝酸解聚法+Ultimol提純

依諾肝素生產(chǎn)工藝精良，減少雜質(zhì)含量亞硝酸解聚法:亞硝酸濃度過低時肝素的解聚不夠充分不能得到符合標準的LMWH且易殘留致癌亞硝酸化合物低分子肝素制備方法歐洲藥典：依諾肝素抗Xa/IIa比值最高4.1抗凝活性最高,出血風險小歐洲藥典：依諾肝素抗Xa/IIa比值最高4.1版權(quán)屬于賽諾菲安萬特公司，僅供內(nèi)部培訓(xùn)

依諾肝素達峰時間最短——抗凝起效最快版權(quán)屬于賽諾菲安萬特公司，僅供內(nèi)部培訓(xùn)依諾肝素達峰時間最短

依諾肝素抗Xa活性存留時間最長抗凝作用維持時間最長版權(quán)屬于賽諾菲安萬特公司，僅供內(nèi)部培訓(xùn)

依諾肝素抗Xa活性存留時間最長版權(quán)屬于賽諾菲安萬特公司，藥代動力學研究證明：依諾肝素是最好的低分子肝素依諾肝素抗Xa/抗IIa比值最高4:1——抗凝效果好，出血風險小藥代動力學特點達峰時間最短——依諾肝素抗凝起效快半衰期最長——依諾肝素抗凝作用持續(xù)時間長生物利用度最高——依諾肝素抗凝作用強平均分子量（D）半衰期（m）達最大抗Xa活性時間（h）*依諾肝素41702752.35那屈肝素44702013.622.822286100達肝素藥代動力學研究證明：依諾肝素是最好的低分子肝素依諾肝素抗XaCohenM,etal.Circulation.2000;102:Ⅱ-826.;CohenM,etal.JThrombThrombolysis.2000;10:241-246.;SimoonsML,etal.EurHeartJ.2001

;22

:13.;MontalescotG,etal.NEngJMed2006;355(10):1006-17.;TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.;ShermanDG,etal.Lancet2007;369:1347-55.;TheSYNERGYTrialInvestigators.JAMA2004;292:45-54依諾肝素最充分的循證證據(jù)

抗凝領(lǐng)域超過10年的循證醫(yī)學證據(jù)CohenM,etal.Circulation.2*只有克賽?在中國擁有內(nèi)科病人VTE預(yù)防和伴肺栓塞DVT治療的適應(yīng)癥*2007年5月美國FDA基于一項里程碑研究ExTRACT-TIMI25研究結(jié)果批準克賽?用于急性ST段抬高型心梗（STEMI）的適應(yīng)癥

依諾肝素是目前中國批準的適應(yīng)癥最多的LMWH

目前唯一擁有PE適應(yīng)癥的LMWH

*只有克賽?在中國擁有內(nèi)科病人VTE預(yù)防和伴肺栓塞DVT治療依諾肝素擁有以下特征

獨特的指紋結(jié)構(gòu)，無法仿制良好的藥理學特性最充分的循證醫(yī)學證據(jù)最廣泛的適應(yīng)癥依諾肝素擁有以下特征

獨特的指紋結(jié)構(gòu)，無Chest2008;133;381-453ACCP9:骨科手術(shù)VTE預(yù)防

骨科大手術(shù)患者出院后，推薦血栓預(yù)防時間可延長至35天。（2B）骨科大手術(shù)患者，住院期間推薦使用抗凝藥物與間斷充氣加壓裝置的聯(lián)合預(yù)防。（2C）如果骨科大手術(shù)患者的出血風險升高，推薦使用間斷充氣加壓裝置預(yù)防或不予預(yù)防。（2C）Chest2008;133;381-453ACCP9:骨科Chest2008;133;381-453ACCP9:骨科手術(shù)VTE預(yù)防

THA或TKA的患者，推薦給予以下預(yù)防措施至少10-14天：低分子肝素，磺達肝癸鈉，低劑量普通肝素利伐沙班，阿哌沙班，達比加群調(diào)整劑量的華法林阿司匹林（以上均為1B推薦）間斷充氣加壓裝置（1C）HFS的患者，推薦給予以下預(yù)防措施至少10-14天：低分子肝素，磺達肝癸鈉，低劑量普通肝素調(diào)整劑量的華法林阿司匹林（以上均為1B推薦）間斷充氣加壓裝置（1C）Chest2008;133;381-453ACCP9:骨科VTE風險出血風險

抗凝選擇平衡點VTE風險出血風險抗凝選擇平衡點確保療效起效食物藥物的相互作用出血風險食物藥物相互作用藥物儲留造成的器官損害規(guī)范治療合理選擇抗凝藥物確保療效出血風險規(guī)范治療規(guī)范抗凝治療(一)

藥物預(yù)防絕對禁忌證近期有活動性出血及凝血障礙骨筋膜間室綜合征嚴重頭顱外傷或急性脊髓損傷血小板低于20X109/L肝素誘發(fā)血小板減少癥者，禁用肝素和低分子肝素孕婦禁用華法林中華骨科雜志2009年6月第29卷第6期規(guī)范抗凝治療(一)

藥物預(yù)防絕對禁忌證近期有活動性出血及凝規(guī)范抗凝治療（二）

藥物預(yù)防相對禁忌證既往顱內(nèi)出血既往胃腸道出血急性顱內(nèi)損害或腫物血小板減小至（20～100）X109/L類風濕視網(wǎng)膜病患者中華骨科雜志2009年6月第29卷第6期規(guī)范抗凝治療（二）

藥物預(yù)防相對禁忌證既往顱內(nèi)出血中華骨科手術(shù)前12小時給予一次或術(shù)后12－24小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后2－4小時）皮下給予常規(guī)劑量低分子肝素；或術(shù)后4－6小時給予常規(guī)劑量的一半，次日增加至常規(guī)劑量?；沁_肝癸鈉(安卓)：2.5mg，術(shù)后6－24小時開始應(yīng)用術(shù)前或術(shù)后當晚開始應(yīng)用維生素K拮抗劑，用藥劑量需要作監(jiān)測，國際標準化比值（INR）維持在2.0－2.5，勿超過3.0。人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)髖部骨折手術(shù)(12小時內(nèi)手術(shù))髖部骨折手術(shù)(手術(shù)延遲)建議自入院之日開始到手術(shù)12小時前應(yīng)用低分子肝素預(yù)防血栓。如術(shù)前已應(yīng)用藥物抗凝，應(yīng)盡量避免硬膜外麻醉。規(guī)范抗凝治療（三）

正確使用抗凝藥物中華骨科雜志2009年6月第29卷第6期手術(shù)前12小時給予一次或術(shù)后12－24小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除選擇最合適的抗凝藥物積極推廣骨科VTE預(yù)防指南小結(jié)中華骨科雜志2009年6月第29卷第6期了解指南，規(guī)范抗凝選擇最合適的抗凝藥物積極推廣骨科VTE預(yù)防指南小結(jié)中華骨科雜骨科大手術(shù)后VTE預(yù)防湘雅二醫(yī)院骨科倪江東骨科大手術(shù)后VTE預(yù)防湘雅二醫(yī)院骨科倪江東VTE是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三的最常見的心血管疾病據(jù)統(tǒng)計，全美因VTE造成的相關(guān)死亡每年超過29.6萬例DVT預(yù)后較差2年死亡率20%8年死亡率則高達31%10％的院內(nèi)死亡是由PE導(dǎo)致VTEVTE——嚴重威脅著人類健康GiuntiniC,DiRiccoG,MariniCetal.Pulmonaryembolism.epidemiology.Chest1995;107:3S-9SHeitJA,etal.Blood.2005;106(11):A910.VTE是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三的最常見的心血管疾病嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致高額的醫(yī)療費用！肺栓塞肺動脈高壓靜脈瓣的不可逆損傷靜脈反流血栓后綜合征（PTS）DVT并發(fā)癥嚴重危害患者生活嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致高額的醫(yī)療費用！肺栓塞DVT并DVT并發(fā)癥嚴重危害患者生活DVT并發(fā)癥嚴重危害患者生活髂股/腘/小腿深靜脈血栓形成在靜脈取栓過程中擠出靜脈血栓致命性肺栓塞>>靜脈血栓栓塞（VTE）包括：深靜脈血栓（DVT）肺栓塞（PE）髂股/腘/小腿在靜脈取栓過程中擠出靜脈血栓致命性肺栓根據(jù)臨床表現(xiàn)往往不能及時準確診斷將VTE當作一般的術(shù)后反應(yīng)，誤認為VTE發(fā)生率擔心抗血栓藥物引起出血等副作用增加患者的醫(yī)療費用對VTE所帶來的危害認識不充分VTE常被忽略???

80％致命性肺栓塞有癥狀VTE無癥狀VTE根據(jù)臨床表現(xiàn)往往不能及時準確診斷VTE常被忽略???VTE的產(chǎn)生和形成與以下因素有關(guān)創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動脈粥樣硬化留置導(dǎo)管房顫左心室功能障礙活動受限或癱瘓靜脈機能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞高凝狀態(tài)：血管壁損傷：循環(huán)淤滯：維柯氏三角（Virchow’striad）VTE的產(chǎn)生和形成與以下因素有關(guān)創(chuàng)傷或手術(shù)房顫高凝狀態(tài)：血管六項單病種質(zhì)量控制指標髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（一）實施手術(shù)前功能評估（屬二次、或翻修、或高難復(fù)雜全髖）（二）預(yù)防抗菌藥應(yīng)用時機。（三）預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓形成。（四）手術(shù)輸血量大于400ml。（五）術(shù)后康復(fù)治療。（六）內(nèi)科原有疾病治療。衛(wèi)生部印發(fā)關(guān)于《2008年“以病人為中心，

以提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量為主題”的醫(yī)院管理年活動方案》的通知六項單病種質(zhì)量控制指標衛(wèi)生部印發(fā)關(guān)于《2008年“以病人為中創(chuàng)傷骨科的VTE發(fā)生率較高歷史數(shù)據(jù)現(xiàn)代數(shù)據(jù)創(chuàng)傷骨科的第一例PE和DVT來自尸檢研究120世紀90年代，各項先進的檢測手段進入臨床，證實創(chuàng)傷骨科VTE的高發(fā)生率

21.McCartneyJ.Pulmonaryembolismfollowingtrauma.SurgGynecolObstet.1935;61:369-379.2.SevittS,GallagherN.Venousthrombosisandpulmonaryembolism:aclinicopathologicstudyininjuredandburnedpatients.BrJSurg.1961;48:475-489.創(chuàng)傷骨科的VTE發(fā)生率較高歷史數(shù)據(jù)現(xiàn)代數(shù)據(jù)創(chuàng)傷骨科的第一例PACCP指南：髖部骨折、重度創(chuàng)傷可導(dǎo)致VTE發(fā)生率高達80%高危極高危低危中危年齡>60歲或有危險因素的非大手術(shù)；40～60歲之間，有危險因素(既往VTE病史、腫瘤、高凝狀態(tài))的大手術(shù)。年齡>40歲，既往有VTE的大手術(shù)；髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，髖部骨折手術(shù)，重度創(chuàng)傷，脊髓損傷。年齡<40歲，較小的外科手術(shù)(30min以內(nèi))，無其他危險因素，長期臥床。有危險因素的較小手術(shù)；40～60歲，無危險因素的非大手術(shù)；年齡<40歲，無危險因素的大手術(shù)。遠端DVT發(fā)生率20％-40％，近端DVT4％-8％，癥狀性PE2％-4％，致命性PE0.4％～1％。遠端DVT發(fā)生率40％-80％，近端DVT10％-20％，癥狀性PE

4％-10％，致命性PE1％-5％。遠端DVT發(fā)生率2％，近端DVT0.4％，癥狀性PE0.2％，致命性PE<0.01％。遠端DVT發(fā)生率10%-20％，近端DVT2％-4％，癥狀性PE1％-2％，致命性PE0.1％-0.4％。外科患者VTE危險分級Chest.2008;133:381S–453S.ACCP指南：髖部骨折、重度創(chuàng)傷可導(dǎo)致VTE高危極高危低危中多種骨折均可導(dǎo)致VTE發(fā)生率升高ErikssonBI，LassenMR(2003)Durationofprophylaxisagainstvenousthromboembolismwithfondaparinuxafterhipfracturesurgery:amulticenter，randomized，placebo-controlled，doubleblindstudy.ArchInternMed;163(11):1337-1342.病種DVT%PE%全部近端全部致命性髖部骨折40-6423-411-111-7.5多發(fā)傷

29-638-326-70.1-1脊柱脊髓損傷

47-9017-355-110-0.8骨盆或髖臼骨折

10-6110-292-80.5-2單側(cè)下肢骨折17-451-81-51多種骨折均可導(dǎo)致VTE發(fā)生率升高ErikssonBI，La單側(cè)下肢骨折-DVT發(fā)病率膝關(guān)節(jié)及該平面以上骨折病人發(fā)生DVT的危險性增加脛骨平臺骨折-43%脛骨干骨折-22%脛骨遠端和Pilon骨折-13%。LassenMR，BorrisLC，NakovRL(2002)Useofthelow-molecular-weightheparinreviparintopreventdeep-veinthrombosisafterleginjuryrequiringimmobilization.NEnglJMed;347(10):726-730.單側(cè)下肢骨折-DVT發(fā)病率膝關(guān)節(jié)及該平面以上骨折病人發(fā)生DV美國東部創(chuàng)傷外科學會EAST創(chuàng)傷患者VTE循證指南：循證醫(yī)學證明創(chuàng)傷是VTE的危險因素創(chuàng)傷后發(fā)生VTE的危險因素美國東部創(chuàng)傷外科學會EAST1級建議：脊髓傷或脊柱骨折是VTE的高危因素。2級建議：高齡增加VTE的危險；嚴重創(chuàng)傷和大量輸血增加VTE的危險；傳統(tǒng)的高危因素包括長骨和骨盆骨折、頭部傷等。I級建議：有確鑿的科學依據(jù)，通常以前瞻性、隨機性、雙盲試驗為依據(jù)II級建議：有合理的科學依據(jù)和強有力的專家支持意見，通常以前瞻性收集資料的臨床研究和大型的、資料可靠的回顧性分析FrederickBR，etal。JTrauma，2002,53:142-164.美國東部創(chuàng)傷外科學會EAST創(chuàng)傷患者VTE循證指南：創(chuàng)傷后發(fā)循證醫(yī)學：創(chuàng)傷患者VTE相關(guān)風險因素分析VTE相關(guān)風險因素（單變量分析）風險因素OR值（95%CI）年齡≥40歲2.29(2.07–2.55)骨盆骨折2.93(2.01–4.27)下肢骨折3.16(2.85–3.51)脊髓損傷和癱瘓3.39(2.41–4.77)腦外傷(AIS≥3)2.59(2.31–2.90)臥床時間＞3天10.62(9.32–12.11)靜脈損傷7.93(5.83–10.78)休克（BP＜90mmHg）1.95(1.62–2.34)外科大手術(shù)4.32(3.91–4.77)所有因素均P＜0.001美國一項研究調(diào)查36個州的268家創(chuàng)傷中心超過73萬例創(chuàng)傷患者資料，分析創(chuàng)傷患者的VTE的風險因素，90%創(chuàng)傷VTE患者均具備至少一項以上VTE風險因素FrederickA，etal.Am.J.Hematol.82:777–782,2007.循證醫(yī)學：VTE相關(guān)風險因素（單變量分析）風險因素OR值（9多國指南：創(chuàng)傷是VTE重要的風險因素1.ACCP.2008美國東部創(chuàng)傷外科學會EAST多國指南：創(chuàng)傷是VTE重要的風險因素1.ACCP.2008ACCP指南推薦創(chuàng)傷患者預(yù)防VTE：創(chuàng)傷患者血栓預(yù)防1A具有至少一個VTE危險因素的所有患者，建議在可能的情況下均進行血栓預(yù)防1A若無重大禁忌證，建議臨床醫(yī)生在確認足夠安全的情況下盡早開始藥物預(yù)防1B若當前由于活動性出血或出血風險較高而禁用或需延遲應(yīng)用藥物預(yù)防時，推薦采用物理預(yù)防1C建議血栓預(yù)防持續(xù)到出院，包括住院康復(fù)期……有風險因素=預(yù)防；無禁忌證=藥物預(yù)防Chest.2008;133:381S–453S.ACCP指南推薦創(chuàng)傷患者預(yù)防VTE：創(chuàng)傷患者血栓預(yù)防1A具有在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？Geerts選出幾條廣為流行的有關(guān)血栓預(yù)防的意見，他認為這些意見應(yīng)該被重新考慮。并以問與答的方式論述了為什么血栓預(yù)防應(yīng)該用于交叉學科。

在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？Geerts選出幾條廣為意見1：21世紀，創(chuàng)傷病人中DVT的發(fā)生率很低，不用考慮預(yù)防答復(fù)：這種看法的產(chǎn)生是與外科醫(yī)生自己的臨床經(jīng)歷相關(guān)在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？意見1：答復(fù)：在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？KockHJ，Schmit-NeuerburgKP，HankeJ，etal(1995)Thromboprophylaxiswithlow-molecular崎weightheparininoutpatientswithplaster-castimmobilisationoftheleg.Lancet;346(8973):459-461答復(fù)：雖然因為預(yù)防血栓，傷口部位的血腫更為常見。但是還沒有足夠的資料證實應(yīng)用LDUH或LMWH后一定發(fā)生大出血。意見2：應(yīng)用抗凝劑的并發(fā)癥-出血在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？KockHJ，Schmit-NeuerburgKP，SullivanSD，DavidsonBL，KahnSR，etal(2004)Acost-effectivenessanalysisoffondaparinuxsodiumcomparedwithenoxaparinsodiumasprophylaxisagainstvenousthromboembolism:useinpatientsundergoingmajororthopaedicsurgery.Pharmacoeconomics;22(9):605-620.答復(fù)：效價比研究證實：廣泛進行預(yù)防是劃算的意見3血栓預(yù)防的費用超過了預(yù)防的效益在臨床上血栓預(yù)防為什么不能廣泛用呢？SullivanSD，DavidsonBL，Kahn對于每一位VTE患者，預(yù)防＝降低費用VTE有效預(yù)防降低院內(nèi)外的DVT/PE發(fā)生降低潛在VTE治療費用VTE院內(nèi)：

61620.74元院外：

45481.24元復(fù)發(fā)VTE：

6528.37元遠期并發(fā)癥PTS：

12969.75元/年CTEPH：

74432.05元/年預(yù)防治療99.2-161.3元/日對于每一位VTE患者，預(yù)防＝降低費用VTE有效預(yù)防降低院內(nèi)外如何預(yù)防???基本預(yù)防措施物理預(yù)防藥物預(yù)防中華骨科雜志2009年6月第29卷第6期重在

預(yù)防如何預(yù)防???基本預(yù)防措施中華骨科雜志2009年6月第29卷藥物預(yù)防方法普通肝素需監(jiān)測APTT，血小板計數(shù)長期應(yīng)用肝素可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松低分子肝素無需常規(guī)監(jiān)測生物利用度接近90％嚴重出血并發(fā)癥較少，較安全維生素K拮抗劑（口服的常用長期抗凝用藥，如華法林）需常規(guī)監(jiān)測INR值易受許多藥物及富含維生素K食物的影響Xa因子抑制劑高度選擇性X因子間接抑制劑安全性優(yōu)良其他新型抗凝藥物中華骨科雜志2009年6月第29卷第6期藥物預(yù)防方法普通肝素Xa因子抑制劑中華骨科雜志2009年6Chest2008;133;381-453ACCP9:骨科手術(shù)VTE預(yù)防

延續(xù)了LMWH用于骨科VTE預(yù)防的一線地位全髖（THA）或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）的患者,無論其治療時間，也無論是否聯(lián)合應(yīng)用間斷充氣加壓裝置，推薦LMWH優(yōu)于磺達肝癸鈉、低劑量普通肝素、阿哌沙班、達比加群與利伐沙班（2B）,也優(yōu)于華法林和阿司匹林（2C）。髖部骨折手術(shù)（HFS）的患者,無論其治療時間，也無論是否聯(lián)合應(yīng)用間斷充氣加壓裝置，推薦LMWH優(yōu)于磺達肝癸鈉、低劑量普通肝素（2B）,也優(yōu)于華法林和阿司匹林（2C）。Chest2008;133;381-453ACCP9:骨科NEnglJMed2008;358:2765-75

隨機雙盲研究，納入4541例THR患者，對比了克賽?與口服Xa因子抑制劑利伐沙班證實與利伐沙班相比，克賽?有減少PE發(fā)生的趨勢NEnglJMed2008;358:2765-75依諾肝素有效防止TKR，THR后PE發(fā)生風險，不增加大出血風險在THR患者中對比克賽?和利伐沙班的隨機雙盲研究：證實：與利伐沙班相比，克賽?大出血風險有更低的趨勢（0.3%vs0.1%，P=0.18）NEnglJMed2008;358:2765-75研究對象：髖、膝關(guān)節(jié)置換的患者樣本量：利伐沙班組n=2762低分子肝素組n=10361治療。研究設(shè)計：患者術(shù)后采用利伐沙班代替低分子肝素進行下肢深靜脈血栓栓塞的預(yù)防。觀察終點：在利伐沙班替代應(yīng)用前、后，評估患者的30天切口并發(fā)癥及重大出血事件（腦血管事件或消化道出血）的發(fā)生率90天癥狀性下肢深靜脈血栓形成（遠端或近端）肺栓塞發(fā)生率以及各種原因?qū)е碌淖≡核劳雎?。利伐沙班增加切口并發(fā)癥發(fā)生率研究對象：髖、膝關(guān)節(jié)置換的患者利伐沙班增加切口并發(fā)癥發(fā)生率研究結(jié)果：在傷口并發(fā)癥發(fā)生率方面，低分子肝素組與利伐沙班組之間差異顯著，低分子肝素組的發(fā)生率更低（2.81%vs3.85%；OR=0.72；95%可信區(qū)間：0.58-0.90；p=0.005）。利伐沙班增加切口并發(fā)癥發(fā)生率JBoneJointSurgAm.

2012Sep5;94(17):1554-8.Woundcomplicationsfollowingrivaroxabanadministration:amulticentercomparisonwithlow-molecular-weightheparinsforthromboprophylaxisinlowerlimbarthroplasty.JamesonSS,

RymaszewskaM,

Hui研究結(jié)果：利伐沙班增加切口并發(fā)癥發(fā)生率JBoneJoin與普通肝素相比，依諾肝素組顯著降低THA患者的DVT發(fā)生率，且術(shù)后輸血量僅為普通肝素組的一半051015202530所有DVT近端DVTP=0.03P=0.0147.518.52512.5DVT發(fā)生率(%)Planesetal.ThrombHaemost1988;60(3):407-41000.511.522.53圍手術(shù)期術(shù)后每例患者紅細胞輸血的平均數(shù)量P=0.035依諾肝素普通肝素P=NS與普通肝素相比，依諾肝素組顯著降低THA患者的DVT發(fā)生率，MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時的靜脈血栓事件發(fā)生率達63％NEnglJMed1999;341:793-8000481216全部靜脈血栓事件近端深靜脈血栓肺栓塞或肺栓塞+深靜脈血栓或因肺栓塞死亡安慰劑(n=288)依諾肝素20mg(n=287)依諾肝素40mg(n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例(%)RRR63%RRR65%14.9％15％5.5％4.9％4.5％1％1.7％0.3％0該獲益在第110天時仍存在MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低TKA患者的DVT發(fā)生率達28％，且不增加出血發(fā)生率Colwelletal.ClinOrthRelRes1995;321:19-270510152025303540深靜脈血栓發(fā)生率(%)P=0.02所有接受治療的患者34.224.6普通肝素（225）依諾肝素（228）深靜脈血栓+肺栓塞發(fā)生率(%)行靜脈造影的患者P=0.0251.737.2普通肝素（143）依諾肝素（146）RRR=28%與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低TKA患者的DVT發(fā)生率達2各組之間的出血危險性無差異051015安慰劑依諾肝素20mg依諾肝素40mg注射部位血腫輕度出血嚴重出血NS患者比例(%)n=27

(7.5%)n=4

(1.1%)n=4

(1.1%)n=40(11.4%)n=39

(10.8%)n=5

(1.4%)n=6

(1.7%)n=1

(0.3%)治療期間依諾肝素與安慰劑相比，并未顯著增加出血和其他不良事件的發(fā)生率NEnglJMed1999;341:793-800各組之間的出血危險性無差異051015安慰劑依諾肝素20m權(quán)威共識

——低分子肝素是不同的美國藥品與食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關(guān)于LMWH應(yīng)用的要點，某一特定LMWH不能與其他LMWH互換”美國胸內(nèi)科醫(yī)師學會（ACCP）[2]“LMWH是通過不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他們的藥代動力學特性和抗凝活性存在差異，并且在臨床應(yīng)用時不可相互替代”國際血管醫(yī)學聯(lián)盟2006專家共識（ICS）[3]“目前歐洲和北美的管理機構(gòu)認為：不同的LMWH是不同的藥物制劑。LMWH各自特定的適應(yīng)證需要通過臨床的確認……對這些藥物進行治療互換是不合適的”世界衛(wèi)生組織（WHO）[4]“本機構(gòu)認為……所有的LMWHs在許多方面的確是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”1.TheUASFoodandDrugAdministration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.2.HirshJ,etal.Chest.2004,126:188-203.3.NicolaidesAN,etal.IntAngiol,2006,25:101-61.4.WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin,WHOHeadquarters,Geneva,Switzerland,7-8Sep,1999.權(quán)威共識

——低分子肝素是不同的美國藥品與食品管理局（FDA低分子肝素制備方法依諾肝素芐基化后進行堿解聚那曲肝素亞硝酸解聚法達肝素亞硝酸解聚法+Ultimol提純

依諾肝素生產(chǎn)工藝精良，減少雜質(zhì)含量亞硝酸解聚法:亞硝酸濃度過低時肝素的解聚不夠充分不能得到符合標準的LMWH且易殘留致癌亞硝酸化合物低分子肝素制備方法歐洲藥典：依諾肝素抗Xa/IIa比值最高4.1抗凝活性最高,出血風險小歐洲藥典：依諾肝素抗Xa/IIa比值最高4.1版權(quán)屬于賽諾菲安萬特公司，僅供內(nèi)部培訓(xùn)

依諾肝素達峰時間最短——抗凝起效最快版權(quán)屬于賽諾菲安萬特公司，僅供內(nèi)部培訓(xùn)依諾肝素達峰時間最短

依諾肝素抗Xa活性存留時間最長抗凝作用維持時間最長版權(quán)屬于賽諾菲安萬特公司，僅供內(nèi)部培訓(xùn)

依諾肝素抗Xa活性存留