擬膽堿藥與抗膽堿藥

第六章擬膽堿藥與抗膽堿藥藥效機(jī)理傳出神經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)系統(tǒng)）運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)乙酰膽堿的合成和代謝AChEReceptorE受體分布生理功能激動劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動過速治療心動徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌第一節(jié)擬膽堿藥（CholinergicAgents）膽堿受體激動劑膽堿酯酶抑制劑完全擬膽堿藥M膽堿受體激動劑N膽堿受體激動劑Arecoline乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙酰基末端氫原子之間，以不超過五個原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲?；?，氨基給電子，對羰基碳的親電性降低BethanecholChloride氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性質(zhì)：1.S（+）＞R（-）氯貝膽堿

（BethanecholChloride）2.合成3.對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對心血管系統(tǒng)的作用幾乎無影響硝酸毛果云香堿性質(zhì)：

1．兩個手性碳原子，3S－cis2．酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活3.N1：12.57；N3：7.15用途：為M膽堿受體激動劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）NaOHepimerizationM受體亞型的選擇性激動劑Arecoline乙酰膽堿酯酶抑制劑水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑劑酶的老化不可逆性抑制制劑++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰膽堿酯酶酶復(fù)活劑溴新斯的明溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲甲氨基)甲酰酰氧基]苯銨銨性質(zhì)：1.酯酯：堿水解，，腸道破壞，，口服劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于注射劑劑量用途：1.可可逆，口服，，用于重癥肌肌無力，手術(shù)術(shù)后腹氣脹及及尿潴留等2.副作用可可用阿托品對對抗NeostigmineBromide氫溴酸加蘭他他敏膽堿酯酶抑制制劑，脂溶性性強(qiáng)。治療范圍廣，，毒性較小，，病人較易耐耐受臨床上可用于于治療脊髓灰灰質(zhì)炎后遺癥癥，肌肉萎縮縮及重癥肌無無力等，也可可用于兒童腦腦型麻痹。石杉堿甲可逆性膽堿酯酯酶抑制劑重重癥肌無力，，改善腦功能能，對腦血管管硬化、血管管性或早老性性記憶障礙。。多萘培齊乙酰膽堿酯酶酶抑制劑，早早老性癡呆癥癥第二節(jié)抗抗膽堿藥1、M膽堿受受體阻斷劑：：莨菪生物堿：：阿托品，山莨宕堿，東東莨菪堿，丁溴東莨菪堿堿合成類：溴丙胺太林2、N1膽堿受體阻斷斷劑：美卡拉拉明，六甲溴溴銨3、N2膽堿受體阻斷斷劑中樞：氯唑沙沙宗外周：第二節(jié)抗抗膽堿藥去極化型：氯氯化琥珀膽堿堿非去極化型：：苯磺酸阿曲曲庫銨，泮庫庫溴銨硫酸阿托品莨菪醇（托品品）:有3個手性中中心，內(nèi)消旋旋不產(chǎn)生旋光光性莨菪酸(α－－羥甲基苯乙乙酸)：Vitali反反應(yīng)一個手性中心心，S(-)毒性和活性性都大，臨床床用(+)，旋光度不不得超過0.4叔胺，堿性較較強(qiáng)，pKa為9.8，，水溶液可使使酚酞呈紅色色酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿堿性下分解成成莨菪醇和消消旋莨菪酸注射液注意調(diào)調(diào)Ph.加1％氯化化鈉作為穩(wěn)定定劑采用用硬硬質(zhì)質(zhì)中中性性玻玻璃璃注注意意滅滅菌菌溫溫度度4.用用途：：對于M1和M2受受體均有作作用，用作作解痙，散散瞳和有機(jī)機(jī)磷中毒的的解救等等。毒毒性大。123456*氫溴酸東莨莨菪堿天然品654-1，，合成品654-2特點(diǎn)：興奮奮呼吸中樞樞，抑制大大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜靜藥，全麻麻前給藥，，暈動病，，震顫麻痹痹，狂躁型型精神病，，有機(jī)磷中中毒及感染染性休克。。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強(qiáng)強(qiáng)于阿托品品特點(diǎn)：山莨莨宕醇（不不對稱）藥用（-）），但（+）也可氫溴酸山莨莨菪堿6-羥基：：極性大，難難以透過血血腦屏障，，中樞作用用弱口服吸收差差，注射尿尿排迅速用途：感染染性中毒休休克，血管管性疾病，，各種神經(jīng)經(jīng)痛及平滑滑肌痙攣等等。丁溴東莨菪菪堿（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-環(huán)環(huán)氧-8-丁基-3（S）-環(huán)氧托烷烷基托哌溴溴化物1、在水中中和氯仿中中易溶，在在乙醇中略略溶2、顯莨菪菪酸的特征征反應(yīng)3、為東莨莨菪堿的季季銨化物，，中樞作用用較弱，為為外周抗膽膽堿藥，用用于 胃腸腸道痙攣等等。4、口服不不吸收，肌肌注或靜注注給藥。溴丙胺太林林PropanthelineBromide2.季胺：：不易吸收收，不易透透過血腦屏屏障，中樞樞副作用用小3.主要用用于胃及十十二指腸潰潰瘍的輔助助治療。1.酯鍵：：水解遇硫酸顯亮亮黃或橙黃黃色，并微微顯綠色熒熒光M受體拮抗抗劑的構(gòu)效效關(guān)系氨基乙醇酯酯被認(rèn)為是是“藥效基基本結(jié)構(gòu)””1．在M受受體上乙酰酰膽堿結(jié)合合位點(diǎn)周圍圍是一個疏疏水區(qū)，拮拮抗劑上相相應(yīng)與此的的R1和R2部分的的較大基團(tuán)團(tuán)，通過疏疏水性力或或范德華力力與M受體體結(jié)合，阻阻礙乙酰膽膽堿與受體體的接近和和結(jié)合。當(dāng)當(dāng)R1和R2為碳環(huán)環(huán)或雜環(huán)時時，可產(chǎn)生生強(qiáng)的拮抗抗活性，尤尤其兩個環(huán)環(huán)不一樣時時活性更好好。R1和R2也可以稠稠合成三元元氧蒽環(huán)均用于胃及及十二指腸腸潰瘍、慢慢性胃炎、、胃酸分泌泌過多及痙痙攣等如果環(huán)狀基基團(tuán)太大，，R1和R2為萘基基時無活性性，可能是是立體位阻阻妨礙了與與受體結(jié)合合。2．R3可以是H，，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或或CH2OH時，可可通過形成成氫鍵使之之與受體結(jié)結(jié)合增強(qiáng)，，比R3為H時抗膽膽堿作用強(qiáng)強(qiáng)，所以大大多數(shù)M受受體拮抗劑劑的R3為OH3.X是是酯鍵-COO-，，但是酯鍵鍵并不是抗抗膽堿活性性所必需的的。X也可可以是-O-或去掉掉。4．大多數(shù)數(shù)強(qiáng)效抗膽膽堿藥物中中，氨基部部分通常為為季銨鹽或或叔胺結(jié)構(gòu)構(gòu)。它們本本身為N正正離子或與與酸成鹽后后形成N正正離子，與與M受體的的負(fù)離子部部位結(jié)合，，對形成藥藥物-受體體復(fù)合物起起重要作用用。N上取取代烷基通通常以甲基基、乙基、、丙基或異異丙基為好好，5．環(huán)取代代基到氨基基氮原子之之間的距離離，以n=2為最好好，碳鏈長長度一般在在2~4個個碳原子之之間，再延延長碳鏈則則活性降低低或消失。。

總之之，簡單地地說，M膽膽堿受體拮拮抗劑的分分子結(jié)構(gòu)是是由一定長長度的結(jié)構(gòu)構(gòu)單元（例例如酯基等等）將一端端的正離子子基團(tuán)和另另一端的環(huán)環(huán)狀基團(tuán)連連接起來，，分子中存存在羥基利利于與受體體的結(jié)合。。發(fā)展方向M1受體拮拮抗劑中樞性肌肉肉松弛藥氯唑沙宗：：該類藥物物主要用于于治療骨骼骼肌疾病和和肌肉肌肉肉疼痛。阻滯中樞內(nèi)內(nèi)中間神經(jīng)經(jīng)元的沖動動傳遞，使使骨骼肌松松弛。氯化琥珀膽膽堿二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亞丁基)雙(氧)]雙[N,N,N-三甲基基乙銨]二二水合物，，又名司可可林1．雙酯鍵鍵：固體穩(wěn)穩(wěn)定，水中中水解，堿堿性下極易易水解。體體內(nèi)代謝水水解。-----注射劑應(yīng)應(yīng)注意冷藏藏或制成粉粉針-----注射液丙丙二醇作溶溶液，穩(wěn)定定性好。-----不能與堿堿性藥物合合用，如與與硫噴妥鈉鈉。2．雜質(zhì)限限量檢查：：膽堿，琥琥珀酸和琥琥珀酸單酯酯用途：本本品為去極化型外周骨骼肌松弛弛劑，持續(xù)續(xù)時間較短短。常用于氣管管內(nèi)插管手手術(shù)的全身身麻醉41232`2阿曲庫銨苯苯磺酸鹽對稱的1-芐基四氫氫異喹啉類類藥物，雙雙季胺結(jié)構(gòu)構(gòu)4手性碳，，異構(gòu)體混混合物在體內(nèi)經(jīng)Hofmann消除除和酯解代代謝，副作作用小阿曲庫銨苯苯磺酸鹽對對心血管系系統(tǒng)無影響響，可用于于腎衰病人人，副作用用小。具有雄甾烷烷母核，但但無雄激素素活性。環(huán)A和環(huán)D，各有一一個乙酰膽膽堿樣結(jié)構(gòu)構(gòu)片斷大手術(shù)的首首選藥物甾類非去極極化型神經(jīng)經(jīng)肌肉阻斷斷劑1，1